基于 CiteSpace 可視化分析的干燥綜合征研究進(jìn)展及熱點(diǎn)預(yù)測

沈正東，張賽，徐江喜，張玉婷，朱躍蘭

作者單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100078

干燥綜合征（sjogren’s syndrome，SS）是以累及外分泌腺為主的慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病。不合并其他診斷明確的結(jié)締組織病稱為原發(fā)性干燥綜合征（primary sjogren’s syndrome，pSS），而合并其他診斷明確的結(jié)締組織病稱為繼發(fā)性干燥綜合征（secondary sjogren’s syndrome，sSS）。pSS 屬全球性疾病，在我國人群中的患病率為 0.33%～0.77%，是最常見的中老年人的自身免疫性結(jié)締組織病。近幾年關(guān)于 SS 的診療指南不斷涌現(xiàn)，文獻(xiàn)研究逐年上升，得到了更多學(xué)者的關(guān)注，但對 SS 的進(jìn)展及研究熱點(diǎn)尚未形成明確的總結(jié)?？茖W(xué)知識圖譜又稱為知識域可視化，是顯示某科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展進(jìn)程與結(jié)構(gòu)關(guān)系的可視化圖形。其所形成的圖譜可以較為直觀地發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)科學(xué)和技術(shù)的分布式架構(gòu)特征和模式，進(jìn)而用于領(lǐng)域分析、科研評價(jià)、前沿分析等。因此本研究應(yīng)用 CiteSpace 對 SS 知識領(lǐng)域進(jìn)行可視化分析，以期為該領(lǐng)域的研究提供更多信息和借鑒作用。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)

基于 web of science 數(shù)據(jù)庫平臺，以 sjogren’s syndrome 為主題詞 ，以出版時(shí)間為 2010—2019年對其子數(shù)據(jù)庫 —— 科學(xué)引文索引數(shù)據(jù)庫（Science Citation Index-Expanded，SCIE）進(jìn)行檢索 ，共檢索出 5 679 條記錄，類型包括論著、綜述、會議文獻(xiàn)等。以 WOS 格式導(dǎo)出包括題目、作者、機(jī)構(gòu)、出版年份、摘要以及參考文獻(xiàn)等全部信息。

1.2 方法

CiteSpace 即引文空間 ，是在科學(xué)計(jì)量學(xué)、數(shù)據(jù)可視化背景下逐漸發(fā)展起來的一款引文可視化分析軟件。應(yīng)用 CiteSpace 對 5 679 條記錄進(jìn)行分析并形成可視化圖譜，內(nèi)容包括文獻(xiàn)共被引，關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類以及研究熱點(diǎn)的分析。根據(jù)研究節(jié)點(diǎn)的不同，合理設(shè)置閾值和剪切方式，形成科學(xué)合理的知識圖譜。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)鍵詞

2.1.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析對所有記錄進(jìn)行分析后整理出 5609條有效記錄，共得到 172 個(gè)節(jié)點(diǎn)，868 條連線 。 高頻關(guān)鍵詞依次為干燥綜合征（sjogren’s syndrome）（1846）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）（238）、自身免疫性疾?。╝utoimmune disease）（200）、自身免疫（autoimmunity）（182）、唾液腺（salivary gland）（166）。 高中介中間性關(guān)鍵詞依次為自身免疫（autoimmunity）（0.33）、自身免疫性疾病（autoimmune disease）（0.23）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）（0.18）、唾液腺（salivary gland）（0.15）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis）（0.15）、自身抗體（autoantibody）（0.14）、B 細(xì)胞（B cell）（0.12）、利妥昔單抗（rituximab）（0.12）。

2.1.2 關(guān) 鍵詞聚類分析采用 LLR 算法對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類后共得到 12 個(gè)聚類，有效聚類為 6 個(gè)，此時(shí)模塊值（Q 值）=0.3234，平均輪廓值（S 值）=0.5422，說明聚類結(jié)構(gòu)顯著，結(jié)果合理。聚類的面積大小代表該聚類中關(guān)鍵詞的多少，各聚類字體的大小參照聚類面積按比例顯示。聚類面積由大到小依次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（#0）、炎癥（#1）、利妥昔單抗（#2）、口腔干燥（#3）、生活質(zhì)量（#4）、米庫利茲?。?5）。各聚類的 S 值及聚類下的關(guān)鍵詞見表1。

2.1.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 對所有關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)分析，共得到 22 個(gè)突現(xiàn)詞。突現(xiàn)強(qiáng)度最高的關(guān)鍵詞為眼干，開始于 2014年，結(jié)束于 2016年，其次為多發(fā)性硬化、腮腺、先天性傳導(dǎo)阻滯和生物標(biāo)志物。持續(xù)到 2019年的突現(xiàn)詞按突現(xiàn)強(qiáng)度排序依次為：腮腺、生物標(biāo)志物、抑郁、共病、分類標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 參考文獻(xiàn)

2.2.1 文獻(xiàn)共被引分析 共提取節(jié)點(diǎn)數(shù) 281 個(gè)，連線數(shù)共計(jì) 1 630 條。前五位高被引文獻(xiàn)的詳細(xì)內(nèi)容見表2。被引次數(shù)最多的一篇文獻(xiàn)為 2012年 ACR提出的 SS 分類標(biāo)準(zhǔn)；排在第二位的文獻(xiàn)是 EULAR推 出 的 ESSDIA；第三位文獻(xiàn)的內(nèi)容是 2016年ACR∕EULAR 關(guān)于 pSS 分類標(biāo)準(zhǔn)的共識；第四位的文獻(xiàn)內(nèi)容是在唇腺活檢中，生發(fā)中心的存在對 SS 病人并發(fā)惡性淋巴瘤有重要預(yù)測作用，也是 5 篇文獻(xiàn)中中介中心性最高的一篇；排在第五位的文獻(xiàn)是利妥昔單抗治療 SS 病人的隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)。

2.2.2 文獻(xiàn)突現(xiàn)分析 對 281 篇參考文獻(xiàn)進(jìn)行突現(xiàn)檢測，共得到 109 個(gè)突現(xiàn)點(diǎn)。其中突現(xiàn)強(qiáng)度最高的參考文獻(xiàn)是 2005年由 Fox發(fā)表于 Lancet 雜志的關(guān)于 SS 的系統(tǒng)性綜述。選取突現(xiàn)時(shí)間持續(xù)到 2019年并居前五位的高突現(xiàn)文獻(xiàn)，位居第一的是 Brito-Zeron 等發(fā)表的關(guān)于 SS 的系統(tǒng)性綜述；第二位為 Qin等關(guān)于 pSS 流行病學(xué)的系統(tǒng)回顧與 Meta 分析；第三位是 Patel R 等撰寫的原發(fā)性綜合征的流行病學(xué)研究；第四位是由 Ramos-Casals 等發(fā)表的 EULAR-SS 工作組就 pSS 病人腺外主要器官特異性表現(xiàn)的定義和特征達(dá)成歐洲共識的相關(guān)內(nèi)容；第五位是 Seror R 等發(fā)表的關(guān)于 ESSDAI 評分的指導(dǎo)手冊。

表1 關(guān)鍵詞聚類分析

表2 前五位高被引文獻(xiàn)

3 討論

1888年，Hadden 在一次會議上首次報(bào)道了一例同時(shí)合并口腔干燥和淚液分泌不足的病人，1933年眼科醫(yī)生 Sj?gren 提出了 SS 的臨床和病理特點(diǎn)，并首次證實(shí)此病是一種系統(tǒng)性疾病。SS 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，約有 1∕3 的 SS 病人以腺體外表現(xiàn)作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，使得早期診斷成為了巨大的挑戰(zhàn)，有證據(jù)表明 SS 的確診時(shí)間平均需要 2.8年。自 1965年 Bloch等提出了首個(gè) SS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)以來，到目前為止關(guān)于 SS 的診斷∕分類標(biāo)準(zhǔn)共有 12 個(gè)。在高被引文獻(xiàn)中有兩篇為 SS 分類標(biāo)準(zhǔn)共識，其中由 ACR∕EULAR 達(dá) 成的 2016年 SS 分 類標(biāo) 準(zhǔn)共 識中，診 斷前入選標(biāo)準(zhǔn)除了口干、干眼的癥狀外，還加入了 ESSDAI 評分中的條目，這使得以腺體外癥狀為首發(fā)的大部分 SS 病人可以得到更早的診斷和治療。

同樣，在持續(xù)到 2019年的五個(gè)高突現(xiàn)關(guān)鍵詞中就有三個(gè)與 SS 的診斷相關(guān)，分別為腮腺、生物標(biāo)志物和分類標(biāo)準(zhǔn)。腮腺的相關(guān)檢查在 SS 的診斷中有重要的意義，其中腮腺超聲具有便捷、無創(chuàng)、易操作等優(yōu)點(diǎn)，自 20 世紀(jì) 80年代用于 SS 的診斷和病情監(jiān)測以來，一直受到臨床醫(yī)生的推崇。通過加入唾液腺超聲可以將 2016年 ACR∕EULAR 分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性由 87.4% 上升到 91.1%，特異性由 93.8% 上升到95.4%。但唾液腺超聲也受到機(jī)器型號、操作人的習(xí)慣、評分標(biāo)準(zhǔn)等諸多因素的限制，造成其目前不能被納入到分類標(biāo)準(zhǔn)的條目當(dāng)中。另外，新抗體的發(fā)現(xiàn)也在提高診斷的特異性、敏感性和早期診斷方面也發(fā)揮著重要作用。目前 anti-SP-1、anti-CA 6和 anti-PSP 得到了較高的關(guān)注，這些自身抗體可存在于抗 SSA∕SSB 抗體陰性的 SS 病人血清中，并且可以在 SS 動物模型的疾病早期出現(xiàn)，但其敏感性及特異性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。以上均是由 CiteSpace得出的圍繞 SS 診斷的相關(guān)信息，由此不難看出 SS的早期診斷仍是近年來學(xué)者研究的熱點(diǎn)話題。

熱點(diǎn)文獻(xiàn)分析中有兩篇是關(guān)于 SS 流行病學(xué)的系統(tǒng)回顧研究，提示 SS 的流行病學(xué)特點(diǎn)受到了更多學(xué)者的重視。各研究中 SS 流行病學(xué)的結(jié)果差異性較大，直到目前仍未得到一個(gè)較為準(zhǔn)確的答案，這主要是因?yàn)椴煌难芯繎?yīng)用的診斷∕分類標(biāo)準(zhǔn)不同。選擇一個(gè)較為可信、統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)開展流行病學(xué)的相關(guān)工作將是未來的研究熱點(diǎn)。

SS 撲朔迷離的身份和學(xué)者的較少關(guān)注使人們對該疾病的認(rèn)識長時(shí)間處于混沌狀態(tài)，即便在現(xiàn)階段對有系統(tǒng)性表現(xiàn)的 SS 病人，在治療上仍然缺乏足夠的臨床證據(jù)。關(guān)鍵詞分析及聚類分析中均出現(xiàn)了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并且其產(chǎn)生的聚類面積最大，從側(cè)面反映出 SS 的研究在一定程度上依托于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)展。系統(tǒng)性紅斑狼瘡及 SS 在臨床及血清學(xué)上存在很多相似之處，包括自身抗體、Ⅰ型干擾素、BAFF 和 B 細(xì)胞的表達(dá)，兩者常常被關(guān)聯(lián)研究。因此在治療上尤其是 SS 病人具有系統(tǒng)受累時(shí)可以借鑒系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療策略。另一方面，雖然 SS 常常和其他自身免疫性疾病同時(shí)出現(xiàn)，但絕不是某個(gè)或某種疾病的附屬產(chǎn)物，而是具有自身病理特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制的獨(dú)立疾病，應(yīng)當(dāng)受到學(xué)者更多的關(guān)注與重視。

B細(xì)胞活化在SS中發(fā)揮重要作用，無論是多克隆高丙種球蛋白、多種自身抗體、疾病活動還是 B 細(xì)胞來源的淋巴瘤都與活化的 B細(xì)胞有密切關(guān)系。其中淋巴瘤是 SS 最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，而 B細(xì)胞來源的淋巴瘤是 T 細(xì)胞來源淋巴瘤的 15 倍。關(guān)鍵詞分析中 B淋巴細(xì)胞、利妥昔單抗有較高的中介中心性，并且利妥昔單抗作為其中一個(gè)聚類的標(biāo)簽出現(xiàn)在聚類分析中，其下所包含的關(guān)鍵詞含有 B 細(xì)胞。此外，高被引文獻(xiàn)中其中一篇的內(nèi)容是唇腺病理中生發(fā)中心的存在對 SS 病人并發(fā)惡性淋巴瘤有重要預(yù)測作用，這些都說明淋巴瘤是 SS 中重要的研究領(lǐng)域。當(dāng)前針對 B 細(xì)胞的靶向治療主要應(yīng)用于嚴(yán)重和難治性的系統(tǒng)性疾病，利妥昔單抗是其中證據(jù)最多的抗 CD20 單克隆抗體。多個(gè)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)和回顧性分析證實(shí)了利妥昔單抗在治療 SS 系統(tǒng)受累病人的有效性和安全性，并且被推薦用于惡性程度中等或高級別血液系統(tǒng)腫瘤達(dá)的基礎(chǔ)治療，以及小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤的一線治療。另外，抗可溶性 BAFF 的特異性人 IgG1 單克隆抗體——倍力優(yōu)單抗已被 FDA 批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，而在治療 SS 方面的研究仍缺乏證據(jù)，目前只作為補(bǔ)救方案。

文獻(xiàn)共被引和突現(xiàn)分析中均有關(guān)于 ESSDAI 的文獻(xiàn)研究，在高被引文獻(xiàn)中排名第二。有效的測評手段是進(jìn)行臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)，作為評價(jià)臨床療效和評估 SS 疾病活動的評分工具，ESSDAI 通常被認(rèn)定為金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于臨床研究，并在 2015年由 EULARSS 工作組對其進(jìn)行了詳細(xì)解讀。但臨床中 SS 病人常常合并有焦慮、抑郁、纖維性多肌等其他疾病，80% 以上的病人存在口干、眼干、疲勞的表現(xiàn)，近1∕3 的病人存在 ESSDAI 評分條目以外的癥狀，這些都極大的影響了病人的生活質(zhì)量，而不能被 ESSDAI 充分評估。高突現(xiàn)關(guān)鍵詞中的抑郁和共病正與此相吻合。因此，與健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQOL）有很好的相關(guān)性的 ESSPRI 常作為 ESSDAI 的補(bǔ)充共同用于疾病評估。綜合以上不難看出，對 SS 整體病情的評估可能會成為未來研究的熱點(diǎn)方向。

通過 CiteSpace 軟件的分析，可以得到目前 SS 研究的現(xiàn)況和未來的研究熱點(diǎn)，但本研究仍存在以下不足：（1）文獻(xiàn)來源未囊括其他數(shù)據(jù)庫的相關(guān)內(nèi)容，可能導(dǎo)致信息不全；（2）節(jié)點(diǎn)信息較單一，這些不足在以后的研究中有待于進(jìn)一步完善。