衰老進程中非酒精性脂肪肝病自發(fā)產(chǎn)生的分子機制的研究進展

劉金艷，張彬，許賽君，趙曉宏，許揚，謝勇

·綜述·

衰老進程中非酒精性脂肪肝病自發(fā)產(chǎn)生的分子機制的研究進展

劉金艷，張彬，許賽君，趙曉宏，許揚，謝勇

100193 北京，中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用教育部重點實驗室

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是肝細胞從單純性脂肪變性（SS）逐步發(fā)展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌進程中一系列疾病的統(tǒng)稱[1]。流行病學調(diào)查顯示在全球范圍內(nèi)，NAFLD 的發(fā)病率約為 25%，且呈現(xiàn)日益增長趨勢[2]，在男性中，NAFLD 的患病率傾向于從年輕到中年人群增加，并且與 NAFLD 的非老年患者相比，老年患者的 NASH 和晚期纖維化患病率更高[3]。美國器官共享網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合會統(tǒng)計顯示，2005 – 2017 年，NAFLD 發(fā)展為急慢性肝衰竭（ACLF）患者的候補注冊人數(shù)從 134 名增加到 574 名，增長了 331.6%，隨著NAFLD-ACLF 注冊人數(shù)的持續(xù)增長和年齡增長，患者死亡的風險激增[4]。一項對日本 1829 名女性的調(diào)查顯示，NAFLD 的患病率在該群體中隨年齡增長而增加，且與體重增加或代謝綜合征的影響無關(guān)，表明衰老是絕經(jīng)前婦女 NAFLD 的危險因素[5]。隨著年齡增加，NAFLD 發(fā)病率和惡化程度也隨之增加，已被世界衛(wèi)生組織（WHO）確認為危害身體健康的慢性病。迄今為止，NAFLD 的發(fā)病機制有“雙重打擊”和“多重打擊”學說。雙重打擊學說針對肝臟病變機制，認為肝細胞內(nèi)脂肪增加，突出表現(xiàn)為甘油三酯蓄積和胰島素抵抗引起的肝脂肪變性為第一重打擊；肝細胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等增強誘導 NAFLD 發(fā)展為 NASH、肝纖維化以及肝硬化為第二重打擊[6]。多重打擊學說針對肝臟以外的誘導肝臟病變機制，認為遺傳和環(huán)境因素的相互作用以及不同組織器官，諸如脂肪組織、胰腺、腸、肝臟等的代謝循環(huán)紊亂引發(fā)的廣泛代謝失調(diào)誘發(fā) NAFLD[7]。近年來的研究表明，伴隨衰老導致的肝細胞代謝失調(diào)和炎癥與 NAFLD 發(fā)生和惡化呈現(xiàn)正相關(guān)性。伴隨細胞逐漸衰老，“雙重打擊”和“多重打擊”隨之增強是導致 NAFLD 發(fā)生和惡化的重要因素。動物細胞衰老主要表現(xiàn)為從正常分化二倍體細胞進入細胞周期停滯狀態(tài)并喪失其增殖能力，導致細胞分裂能力下降[8]。在光學顯微鏡下可見衰老細胞的特征是細胞和細胞核明顯變大。細胞的代謝失調(diào)被衰老進程中染色質(zhì)病灶（SAHF）和分泌表型（SASP）增加等促進[9]。SASP 涉及促炎細胞因子、生長因子、蛋白酶、纖連蛋白、活性氧（ROS）和一氧化氮等的含量變化，細胞內(nèi)這些物質(zhì)含量顯著增加表明細胞已經(jīng)衰老。迄今為止，伴隨衰老NAFLD 自發(fā)產(chǎn)生的分子機制尚不清楚。全面深入研究衰老進程中 NAFLD 自發(fā)產(chǎn)生的分子機制不僅補充 NAFLD 的發(fā)病機制認識的空白點，而且能為研發(fā) NAFLD 新藥提供新思路。

1 衰老進程中的 SAHF 誘發(fā) NAFLD

1.1 端粒縮短誘發(fā)NAFLD

細胞衰老進程中 SAHF 增加的表型之一是端?？s短。端粒位于染色體末端，為重復(fù) DNA 序列和端粒結(jié)合蛋白組成的復(fù)合體，端粒長度變短證明細胞已經(jīng)衰老[10]。端粒酶是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）和端粒酶 RNA（hTERC）形成的復(fù)合體，具有核糖核酸蛋白酶功能，可催化真核生物端粒 DNA 的延伸[11]。正常肝臟中，伴隨肝細胞衰老端粒酶活性也隨之降低，導致端?？s短。在年齡相仿情況下，NAFLD 患者的肝細胞端粒短于作為對照組的正常肝[12]，表明端?？s短與脂肪變性存在緊密關(guān)聯(lián)，同時也顯示在同齡的人類中，細胞衰老進程加快的個體肝細胞內(nèi)脂肪變性程度顯著增加，可迅速發(fā)展為 NAFLD。動物實驗表明，端粒酶功能障礙導致小鼠肝臟再生受損，并響應(yīng)慢性肝損傷而加速了肝硬化的發(fā)展[13]，有學者認為端粒長度減少可作為判斷肝組織硬化發(fā)生的一種標志[14]。在 NASH 發(fā)展為肝硬化的年輕患者來源的肝細胞內(nèi)的端粒長度明顯短于作為對照的正常人[15]，且細胞衰老標記物諸如 β-半乳糖苷酶、p16、p21 和 p53 等在肝細胞中表達量也顯著高于正常人，SASP 為嚴重衰老型[16]。此外，端?？s短也增加 NAFLD 介導的癌癥易感性。從健康肝臟到 NAFLD-肝硬化-肝細胞癌（HCC）的發(fā)展進程中，外周血白細胞的端粒長度逐漸降低[17]。因此，衰老進程中端?？s短導致 SAHF 增加，是 NAFLD 加速惡化推動力之一。

1.2 DNA 損傷誘發(fā) NAFLD

細胞抵抗外部和內(nèi)部環(huán)境變化產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)導致 DNA 損傷稱為 DNA 損傷反應(yīng)（DDR）。已經(jīng)存在 DDR 的細胞通常激活 DNA 修復(fù)機制或通過抑制細胞周期來抵抗 DDR 對生命活動帶來的不良影響。在抑制細胞周期的情況下，DDR 觸發(fā)共濟失調(diào)-毛細血管擴張突變（ATM）和提高 Rad3 相關(guān)的蛋白激酶表達量，提高 p53 磷酸化水平并激活 p21，導致細胞周期停滯[18]。同時，p21 和 p16抑制視網(wǎng)膜母細胞瘤因子（Rb）的磷酸化，使其與 E2F 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并終止細胞周期的進程[19]，有利于肝細胞內(nèi)變性脂肪蓄積。對比易發(fā)生 NAFLD 大鼠與 NAFLD 抵抗大鼠肝臟蛋白表達也觀察到這樣的 p21 和 p16 變化差異，但這種差異是由組蛋白的修飾差異引起的。與 NAFLD 抵抗大鼠相比，易發(fā)生 NAFLD 大鼠 p16 啟動子和編碼區(qū)組蛋白 H4 的乙酰化水平顯著升高，p16 編碼區(qū)中組蛋白 H3 賴氨酸 27 甲基化水平較低。在 p21 啟動子上，組蛋白 H3 和 H4 的乙酰化水平均顯著增加，p21 啟動子組蛋白 H3 賴氨酸 27 三甲基化降低而二甲基化顯著升高[20]。由此可見，衰老細胞內(nèi) DDR 和特定的組蛋白修飾差異具有正相關(guān)性，p21、p16 等蛋白的表達增加可作為判斷 NAFLD 發(fā)生或惡化的標志[21]。

1.3 DNA 甲基化水平降低誘發(fā) NAFLD

DNA 甲基化水平降低是衰老細胞SAHF 的另一種表型。比較缺乏膽堿和葉酸飼料喂養(yǎng)引起的 NAFLD 小鼠的 DNA 甲基化水平發(fā)現(xiàn)，肝臟 DNA 甲基化水平較低的小鼠更容易發(fā)生肝損傷[22]。而在人類肝臟活檢中發(fā)現(xiàn)，相對于輕度 NAFLD，晚期 NAFLD 表現(xiàn)出明顯的 DNA 低甲基化現(xiàn)象。在重度 NAFLD 中，纖維細胞生長因子受體 2（FGR2）和胱天蛋白酶 1（CASP1）甲基化水平顯著降低，蛋氨酸腺苷甲基轉(zhuǎn)移酶 1A（MAT1A）基因的甲基化水平升高[23]。肝臟內(nèi)這些蛋白質(zhì)基因的甲基化水平增加和 DNA 甲基化水平降低也可以作為判斷 NAFLD 是否惡化的標志。

2 衰老進程中的 SASP 誘發(fā) NAFLD

2.1 衰老基因表達誘發(fā) NAFLD

衰老基因表達變化促進肝臟內(nèi)脂肪變性。Zhang 等[20]通過研究高脂飲食（HFD）誘導的易肥胖和抗肥胖大鼠的衰老基因表達差異發(fā)現(xiàn)在基因轉(zhuǎn)錄水平上，易肥胖大鼠的 p16 和 p21 的 mRNA 水平顯著升高；在蛋白水平上，NAFLD 大鼠肝臟中 p21 蛋白水平明顯升高，激活 p16 的轉(zhuǎn)錄因子的 Ets1 蛋白質(zhì)表達量也增加了 2.5 倍，但是 Rb 磷酸化水平卻顯著降低。衰老標記蛋白 30（SMP30）是一種抗凋亡蛋白，具有隨著年齡的增加而減少的特點。動物實驗顯示，與單純 db/db 小鼠相比，敲除 SMP30 的 db/db 小鼠的肝脂質(zhì)和脂質(zhì)過氧化水平升高，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加，顯示出伴有炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的脂肪肝[24]。由此可見，SMP30 表達量減少和 p16、p21 等蛋白表達量增加有關(guān)，可能是篩選治療 NAFLD 新藥潛在的靶標。

2.2 衰老引起的線粒體失調(diào)誘發(fā) NAFLD

線粒體生物合成減少是衰老的一項顯著特征。細胞衰老可以通過誘導線粒體功能障礙，導致脂肪代謝活性低下，從而導致細胞脂肪變性。體外實驗表明，與代謝年輕的肝細胞相比，代謝衰老肝細胞的線粒體分解棕櫚酸誘導蓄積在細胞內(nèi)脂質(zhì)的能力降低[25]。因此衰老細胞中變性脂肪容易積累。在動物實驗中，與幼年和青年鼠相比，中年小鼠更容易產(chǎn)生飲食誘導的胰島素抵抗，發(fā)展為 NAFLD 的敏感性更高，同時細胞內(nèi)線粒體質(zhì)量減少，肝臟中檸檬酸合酶活性降低，可能與核因子類紅細胞衍生因子 2 樣蛋白 2（NFE2L2）介導的肝線粒體的脂肪酸氧化能力降低有關(guān)[26]，意味著衰老動物體內(nèi)的三羧酸循環(huán)活性低下。人類肝臟活檢發(fā)現(xiàn)，與輕度脂肪變性相比，NASH 患者肝臟中線粒體編碼的 NADH 脫氫酶 6（MT-ND6）高度甲基化，DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶水平也升高，線粒體出現(xiàn)形態(tài)缺陷和過氧化物酶體增殖等[27]是促進變性脂肪蓄積的原因。

3 嘌呤核苷酸惡化衰老動物體內(nèi)NAFLD 癥狀

近期我們發(fā)現(xiàn)肌苷酸（IMP）、腺苷酸基琥珀酸（S-AMP）、腺苷酸（AMP）等嘌呤核苷酸都能和人體內(nèi)AMP 活化蛋白激酶（AMPK）的γ 亞基形成復(fù)合體，提高AMPK α 亞基上Thr172 的磷酸化水平而活化AMPK[28-29]。應(yīng)用油酸誘導的脂質(zhì)蓄積的 HepG2 細胞的降脂實驗顯示，AMPK 被 IMP 等嘌呤核苷酸活化后顯示出比洛伐他汀更強的降脂活性，細胞內(nèi)甘油三酯脂肪酶（ATGL）和乙酰輔酶 A 羧化酶 2（ACC2）的表達量和磷酸化顯著上升，表明細胞內(nèi)的脂肪分解為脂肪酸以及脂肪酸被氧化代謝的活性被顯著增加[28-29]。對飲食誘導產(chǎn)生 NAFLD 的 3 月齡小鼠以劑量 300 mg/kg 的 S-AMP 灌胃給藥 18 d 后能導致小鼠的血脂濃度和肝細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積降低[28]，而對 6 月齡 db/db 小鼠以劑量 50 mg/kg 的 IMP 灌胃給藥 8 周后發(fā)現(xiàn)小鼠肝細胞內(nèi)蓄積增加，血清中總膽固醇（TC）含量比未給藥 db/db 小鼠增加約 3 倍，磷酸化的乙酰輔酶 A 羧化酶 2（ACC2）的表達量顯著上升，肝臟內(nèi)乙酰輔酶 A 含量也顯著增加，不同于體外實驗結(jié)果，肝細胞內(nèi)ATGL 表達量未見顯著變化，NAFLD 癥狀反而惡化[29]，造成上述差別的原因是嘌呤核苷酸激活 AMPK 后促進肝細胞體內(nèi)脂肪酸加速氧化，乙酰輔酶 A 是脂肪酸 β 氧化的重要中間產(chǎn)物，是體內(nèi)合成 TC、TG 和經(jīng)由三羧酸循環(huán)（TCA）分解為 CO2和 H2O 的原料。伴隨身體衰老 TCA 循環(huán)活性隨之降低[30]，當 TCA 循環(huán)不能消耗因脂肪酸過度氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶 A 時，乙酰輔酶 A 蓄積在肝臟內(nèi)主要被用于合成 TC 和 TG。TC 進入到小腸內(nèi)促進脂肪消化為脂肪酸，脂肪酸被吸收后直接進入肝臟后加大肝細胞內(nèi)脂肪酸氧化水平，于是形成了嘌呤核苷酸驅(qū)動的膽固醇介導的肝臟內(nèi)利用外源脂肪酸合成新甘油三酯的通路。肝臟組織形態(tài)學分析表明，正常飼料飼養(yǎng)的 8 月齡小鼠已經(jīng)存在明顯的 NAFLD 癥狀，而 4 月齡小鼠尚未有明顯的肝臟細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積[28-29]。因此，這個通路的活性隨衰老導致的 TCA 循環(huán)活性降低而更加活躍，是肝臟受到第一重打擊的重要推動力。此外，由于脂肪酸加速氧化，肝臟內(nèi)需要產(chǎn)生更多的活性氧來完成相應(yīng)的脂肪酸氧化，因此形成了肝臟氧化應(yīng)激，使得SAHF 和 SASP顯著提高，這是肝臟受到第二重打擊的重要推動力。結(jié)合已有的自然衰老小鼠體內(nèi)發(fā)生 NAFLD 的作用機制，嘌呤核苷酸促進 NAFLD 發(fā)生和分子機制如圖 1 所示。

圖 1 衰老小鼠的肝細胞內(nèi) IMP 等嘌呤核苷酸啟動雙重打擊誘發(fā) NAFLD 的分子機制（衰老小鼠體內(nèi)活性低下的 TCA 通路用細線表示，此時，嘌呤核苷酸活化 AMPK 促進脂肪酸氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶 A 主要被用于合成 TC 和 TG，TC 促進腸道中脂肪的消化和生成的脂肪酸被吸收進入肝臟，加大了對肝臟的二重打擊）

4 總結(jié)與展望

高脂、高糖等特殊飼料誘導產(chǎn)生 NAFLD 的小鼠或大鼠以及敲除瘦素受體或瘦素基因的小鼠等是常用于研究 NAFLD 的發(fā)病機制和藥物研究的模型動物[31]，從中發(fā)現(xiàn)了用于篩選治療 NAFLD 藥物的靶蛋白。在新藥研發(fā)方面國內(nèi)外都取得了重大進展，一些候選藥物已進入到 III 期臨床試驗，但迄今為止依然沒有新藥獲批上市[32-33]。中華醫(yī)學會肝病分會藥物性肝病學組組長茅益民教授認為迄今為止還沒有任何動物模型能夠完全模擬 NASH 等的病理特征、發(fā)病機制等是造成這一困境的重要原因（上海國際肝病高峰論壇，上海，2020.12.11 – 13）。鑒于人、小鼠等動物在自然衰老進程中會自發(fā)產(chǎn)生 NAFLD，正常飼養(yǎng)小鼠產(chǎn)生 NAFLD 的年齡段是小鼠從發(fā)育成熟期到中年衰老期間[28-29]，這個正好和人體自發(fā)產(chǎn)生 NAFLD 的年齡段高度吻合，因此 4 ～8 月齡小鼠的 NAFLD 發(fā)病機制能更準確地模擬人體內(nèi)對應(yīng)病癥的病理特征、發(fā)病機制，應(yīng)該作為研究 NAFLD 發(fā)病機制的新模型，深入開展不同衰老時間點的代謝失調(diào)機制研究。

自然衰老小鼠體內(nèi)發(fā)生 NAFLD 以及外源性嘌呤核苷酸促進衰老 db/db 小鼠的 NAFLD 發(fā)展的分子機制提示我們，衰老進程中動物體內(nèi)嘌呤核苷酸代謝障礙可能隨之加重，一旦肝臟內(nèi)形成嘌呤核苷酸蓄積就促進 NAFLD 發(fā)生和惡化。今后的研究應(yīng)該聚焦于衰老導致嘌呤核苷酸代謝障礙的變化規(guī)律及其誘導NAFLD 產(chǎn)生的作用機制。如果證明衰老導致身體內(nèi)嘌呤核苷酸蓄積，降低嘌呤核苷酸蓄積應(yīng)該作為研發(fā) NAFLD 藥物的新思路。因為降低了衰老動物體內(nèi)的嘌呤核苷酸含量，脂肪酸過度氧化引起肝細胞內(nèi)乙酰輔酶 A 蓄積將被抑制，由此引起的TG 過度合成、膽固醇過度合成等都可能隨之降低，同時線粒體功能紊亂和 DDR 等都可能隨之降低，二重打擊造成肝損傷將缺乏推動力，最終改善 NAFLD 癥狀。

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謝勇，Email：yxie@implad.ac.cn

2021-01-17

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.008