接骨木屬植物化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展

李巧月 李蓮慧 李大山 邵立東 王葳 王文靜

中圖分類號(hào) R284;R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）09-1118-13

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.09.16

摘 要 目的：綜述接骨木屬植物化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展，為其進(jìn)一步研究及合理利用提供參考。方法：在查閱歷代古籍的基礎(chǔ)上，結(jié)合檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、SciFinder等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)接骨木屬植物的化學(xué)成分和藥理作用的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：接骨木屬植物主要有血滿草Sambucus adnata、接骨草S. chinensis、接骨木S. williamsii、西伯利亞接骨木S. sibiruca、西洋接骨木S. nigra以及S. ebulus、S. javanica等，其所含的化學(xué)成分主要有黃酮類、萜類、苯丙素類、酚及酚苷類、甾體類、生物堿類、糖及糖苷類、氰苷類化合物等。接骨木屬植物中的異槲皮苷、（7R，8S）-ficusal、（7R，8S）-肥牛木素、（7R，8S）-脫氫二松柏醇、Samwinol、綠原酸等成分具有促進(jìn)成骨及骨折愈合的作用;莫諾苷、熊果酸、矢車菊素-3-O-葡萄糖苷、Sambulin A、Sambulin B等成分具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用;矢車菊素-3-O-葡萄糖苷等成分具有抗氧化作用;落葉松樹脂醇、Berchemol、（7αH，8′αH）-4，4′，8α，9-四羥基-3，3′-二甲氧基-7，9′-環(huán)氧木脂素等成分具有抗真菌作用;綠原酸、反式咖啡酸等成分具有抗病毒作用;槲皮素、山柰酚、熊果酸等成分具有降血壓、降血脂、降血糖作用。

關(guān)鍵詞 接骨木屬;化學(xué)成分;藥理作用

忍冬科接骨木屬（Sambucus L.）植物在全世界有20余種，主要分布于北半球溫帶和亞熱帶地區(qū);中國(guó)本土的接骨木屬植物有4～5種，另從國(guó)外引種栽培了1～2種[1]。常見(jiàn)的接骨木屬植物有血滿草S. adnata、接骨草S. chinensis、接骨木S. williamsii、西伯利亞接骨木S. sibiruca、西洋接骨木S. nigra以及S. ebulus、S. javanica等[1-3]。

接骨木屬植物是我國(guó)民間常用草藥，尤其是彝族、苗族、傣族和蒙古族等少數(shù)民族的習(xí)用藥物。其廣泛用于治療風(fēng)濕痹痛、跌打損傷、骨折、黃疸、蕁麻疹和水腫[2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，接骨木屬植物具有抗骨質(zhì)疏松、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗氧化和抗艾滋病等活性[4]。該屬植物化學(xué)成分豐富，主要含有黃酮類、三萜類、環(huán)烯醚萜類、酚酸類、木脂素類、氰苷類及揮發(fā)油類等。

本文在查閱歷代古籍的基礎(chǔ)上，結(jié)合檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、SciFinder等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了近10年來(lái)接骨木屬植物的化學(xué)成分以及其在促進(jìn)成骨及骨折愈合、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等方面的藥理作用研究進(jìn)展，重點(diǎn)對(duì)相關(guān)報(bào)道較多的化合物的藥理活性及其作用機(jī)制進(jìn)行了歸納和分析，以期為該屬植物的進(jìn)一步研究及合理利用提供參考。

1 接骨木屬植物的化學(xué)成分

1.1 黃酮類化合物

黃酮類化合物是一類廣泛分布于自然界且具有多樣生物活性的天然化合物。據(jù)研究報(bào)道，黃酮類化合物大多具有促進(jìn)成骨、抗氧化、降血脂和抗炎等多種藥理活性[5-7]。目前，從接骨木屬植物中分離得到了35個(gè)黃酮類化合物，包括黃酮、黃酮醇、二氫黃酮等類型（表1、圖1）。

1.2 萜類化合物

萜類化合物在自然界分布廣泛，常常根據(jù)分子結(jié)構(gòu)中異戊二烯的數(shù)目進(jìn)行分類[17]。據(jù)研究報(bào)道，三萜類化合物具有抗炎鎮(zhèn)痛、降血脂和降血糖的藥理活性[7，18-19];環(huán)烯醚萜類化合物具有抗炎活性[20];倍半萜類化合物具有神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集和促進(jìn)骨折愈合等藥理活性[21]。迄今為止，從接骨木屬植物中分離得到了51個(gè)萜類化合物，分別屬于三萜類、環(huán)烯醚萜類和倍半萜類（表2、圖2）。

1.3 苯丙素類化合物

苯丙素類化合物是指基本母核具有1個(gè)或多個(gè)C6- C3單元的天然有機(jī)化合物。據(jù)研究報(bào)道，苯丙素類化合物具有促進(jìn)成骨、抗真菌的藥理活性[30，34-35]。目前，從接骨木屬植物中提取分離得到了56個(gè)苯丙素類化合物，分別屬于簡(jiǎn)單苯丙素類、香豆素類和木脂素類（表3、圖3）。

1.4 酚及酚苷類化合物

酚類化合物系指芳烴的含羥基衍生物，是植物體內(nèi)重要的次生代謝產(chǎn)物，廣泛存在于自然界中，具有特殊的芳香氣味;酚苷類化合物系指苷元分子中的酚羥基與糖的端基碳原子縮合而成的苷。據(jù)研究報(bào)道，酚類化合物具有降血壓和降血脂的藥理活性[7];酚苷類化合物具有抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抑制興奮性損傷、減緩自噬、改善血管內(nèi)皮功能等藥理活性[40]。目前，從接骨木屬植物中分離得到了11個(gè)酚及酚苷類化合物（表4、圖4）。

1.5 甾體類化合物

甾體類化合物是廣泛存在于自然界的一類具有環(huán)戊烷駢多氫菲甾體母核的天然化學(xué)成分。目前，僅從該屬植物中發(fā)現(xiàn)了5個(gè)甾體類成分（表5、圖5）。

1.6 生物堿類化合物

生物堿類化合物是存在于自然界中的一類含氮的堿性有機(jī)化合物。目前，從接骨木屬植物中分離鑒定出了13個(gè)生物堿類化合物（表6、圖6）。

1.7 糖及糖苷類化合物

糖類化合物是多羥基醛或多羥基酮及其衍生物、聚合物的總稱;糖苷類化合物指單糖半縮醛羥基與另一個(gè)分子（例如醇、糖、嘌呤或嘧啶）的羥基、胺基或巰基縮合形成的含糖衍生物。目前，從接骨木屬植物中分離得到了10個(gè)糖及糖苷類化合物（表7、圖7）。

1.8 氰苷類化合物

氰苷類化合物是指由氰醇衍生物的羥基和糖縮合形成的糖苷，屬于植物的次生代謝產(chǎn)物。目前，從接骨木屬植物中分離得到了9個(gè)氰苷類化合物（表8、圖8）。

1.9 其他類型化合物

接骨木屬植物中揮發(fā)油的組成因種類和地域不同而有差異，主要含有芳香族化合物和飽和脂肪酸類[46-48]。

2 接骨木屬植物的藥理作用

2.1 促進(jìn)成骨及骨折愈合作用

骨是一種特殊的動(dòng)態(tài)組織，在應(yīng)答外界刺激的過(guò)程中，成年人的骨骼通過(guò)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞進(jìn)行的骨吸收來(lái)完成骨重建，從而實(shí)現(xiàn)自我更新[49]。接骨木乙醇提取物及其木脂素組分能有效抑制卵巢切除小鼠及大鼠的骨轉(zhuǎn)換，改善骨微結(jié)構(gòu)，提高骨強(qiáng)度[34，50]。其作用機(jī)制研究表明，接骨木中的木脂素類成分可通過(guò)促進(jìn)膠原合成和無(wú)機(jī)鹽的沉積，提高骨痂質(zhì)量，起到促進(jìn)橈骨骨折模型家兔骨折愈合的作用[34，51-52]。接骨木根皮50%乙醇提取物能促進(jìn)骨折愈合，其機(jī)制可能與骨折部位募集成骨細(xì)胞上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2信號(hào)通路有關(guān)[53-54]。

接骨木促進(jìn)骨折愈合活性成分的研究表明，化合物5（異槲皮苷）在1×10-7～1×10-5 mol/L濃度范圍內(nèi)能提升小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞（MC3T3-E1）的增殖、分化和礦化能力，并濃度依賴性上調(diào)Runx-2和Osterix 兩個(gè)基因的mRNA表達(dá)，說(shuō)明異槲皮苷有一定的成骨活性，能促進(jìn)骨形成，這很可能是接骨木治療骨折的主要藥效成分[7，55]?；衔?04～111、116對(duì)大鼠骨肉瘤UMR106細(xì)胞的增殖均有顯著促進(jìn)作用，特別是化合物104[（7R，8S）-ficusal]、105[（7R，8S）-肥牛木素]、106[（7R，8S）-脫氫二松柏醇]、107[（7R，8S）-脫氫二松柏醇-γ′-甲基醚]和109（Samwinol）在濃度分別為1×10-10、1×10-12、1×10-7、1×10-10、1×10-10 μmol/L時(shí)，可分別顯著增加成骨細(xì)胞數(shù)量31.3%、28.3%、25.6%、25.1%、26.0%[31，34]。化合物140（綠原酸）在濃度為11.02～88.19 μmol/L時(shí)，可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，提高成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性，促進(jìn)Ⅰ型膠原的表達(dá)，從而加速骨成熟、分化[9，12，56]。

2.2 抗炎、鎮(zhèn)痛作用

炎癥是免疫系統(tǒng)重要的生物學(xué)過(guò)程，是機(jī)體對(duì)損傷或感染的防御和保護(hù)性反應(yīng);全身性炎癥會(huì)引發(fā)多種相關(guān)疾病，而阻斷腫瘤壞死因子α和及其相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的表達(dá)是治療該類疾病的最佳方法之一[57-58]。接骨木果實(shí)提取物能夠通過(guò)下調(diào)促炎基因的表達(dá)和減少炎癥介質(zhì)的生成來(lái)抑制脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞的促炎通路，減弱活性氧的生成能力[59]。體外活性研究顯示，化合物68（莫諾苷）在濃度為50 μmol/L時(shí)，可對(duì)腫瘤壞死因子α（50 μg/mL）刺激引起的骨炎癥模型MC3T3-E1細(xì)胞產(chǎn)生較好的抗細(xì)胞凋亡作用（抑制率達(dá)到80%），并能夠促進(jìn)B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）的蛋白表達(dá)，降低半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）、Caspase-9、Bax、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（p-ERK）、磷酸化氨基末端蛋白激酶（p-JNK）和磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶（p-p38）的蛋白表達(dá)[60]?；衔?8（齊墩果酸）是一種五環(huán)三萜苷元，屬于齊墩果烷系列，傳統(tǒng)用于抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝和強(qiáng)心[61]。富含齊墩果酸的植物提取物已顯示出在熱板、甩尾和扭傷傷害感受模型中的鎮(zhèn)痛作用和對(duì)疼痛性節(jié)肢動(dòng)物的有益作用[18，62]。Maia等[63]采用小鼠腹腔注射辣椒素實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u(píng)價(jià)受試物的抗傷害作用，發(fā)現(xiàn)齊墩果酸能抑制辣椒素誘發(fā)的急性痛覺(jué)，其機(jī)制可能與內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、一氧化氮和ATP敏感性鉀（KATp）通道開放有關(guān)。在環(huán)氧合酶（COX）活性實(shí)驗(yàn)中，接骨木提取物對(duì)COX-2的抑制作用[半數(shù)抑制濃度（IC50）=（46.58±5.22） μg/mL]比對(duì)COX-1的抑制作用[IC50=（65.26±4.53） μg/mL]更強(qiáng);而化合物15（矢車菊素-3-O-葡萄糖苷）的IC50是接骨木提取物的1/6～1/5，表明化合物15可能抑制依賴于COX活性的促炎過(guò)程[6]?；衔?4（Sambulin A）、85（Sambulin B）分別在50、25 μg/mL質(zhì)量濃度下抑制了52.82%和72.88%的一氧化氮生成，顯著降低了誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和腫瘤壞死因子α水平;同時(shí)，化合物85能抑制白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生，可通過(guò)抑制ERK和JNK的磷酸化來(lái)發(fā)揮作用[20]。

2.3 抗氧化作用

近年來(lái)，接骨木籽油的功效已經(jīng)引起越來(lái)越多學(xué)者的重視。研究表明，接骨木籽油具有抗氧化、還原能力[46，64]。接骨木莖總黃酮對(duì)1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基有較強(qiáng)的清除作用，且隨著總黃酮濃度的增加，對(duì)DPPH自由基的清除率增高，其IC50為23.81? ? μg/mL[50]。

接骨木中的原花青素類物質(zhì)能進(jìn)入血液并具有抗氧化活性，可減少低密度脂蛋白膽固醇的氧化，用于治療心血管疾病;同時(shí)，其還能阻止血管上皮細(xì)胞的氧化，從而預(yù)防由此引起的血管疾病[26]。接骨木提取物及化合物15（矢車菊素-3-O-葡萄糖苷）一方面可通過(guò)嵌入脂質(zhì)膜并與其相互作用而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生有益的作用;另一方面，膜表面的結(jié)合與剛性化作用有助于保護(hù)花青素修飾的膜免受2，2′-偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽（AAPH）自由基引起的氧化應(yīng)激損傷[6]。

2.4 抗菌、抗病毒作用

接骨木的干樹皮提取物和化合物94（落葉松樹脂醇）、95[（7αH，8′αH）-4，4′，8α，9-四羥基-3，3′-二甲氧基-7，9′-環(huán)氧木脂素]、96（Berchemol）、97（7-羥基落葉松樹脂醇）、98[（-）-梣皮樹脂醇]、99[（-）-松脂素]、139[（-）-橄欖脂素-9-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]可通過(guò)破壞真菌的細(xì)胞膜而表現(xiàn)出抗真菌活性[9，40，50]。

人類冠狀病毒NL63（HCoV-NL63）是世界范圍內(nèi)流行的主要冠狀病毒之一?；衔?40（綠原酸）為苯丙素類化合物，在體外表現(xiàn)出抑制HCoV-NL63子代顆粒生成的抗病毒能力;化合物102（反式咖啡酸）是具有抗病毒活性的重要成分，可能影響HCoV-NL63與共受體（如硫酸乙酰蛋白多糖）和受體[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE-2）]的結(jié)合[65]。

2.5 降血壓、降血脂作用

血滿草全草的95%乙醇提取物具有較好的體外ACE抑制活性，當(dāng)其質(zhì)量濃度為1 mg/mL時(shí)，體外對(duì)ACE的抑制率為54.62%;進(jìn)一步研究表明，化合物1（槲皮素）、2（芹菜素）、3（木犀草素）、143（咖啡酸乙酯）可能是其發(fā)揮ACE抑制活性的主要成分[7]。

接骨木籽油具有降血脂作用，可明顯降低高脂血癥模型小鼠血清中總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平[47，64]?；衔?9（熊果酸）可使高脂飲食小鼠的血漿瘦素水平提高、生長(zhǎng)素釋放肽減少、淀粉酶和脂肪酶活性下降，從而降低血糖和血脂[7，18-19]。有研究者對(duì)西洋接骨木各萃取物刺激豬原代細(xì)胞減少秀麗隱桿線蟲的脂肪積累進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在質(zhì)量濃度為200 μg/mL時(shí)，西洋接骨木二氯甲烷萃取物和甲醇萃取物組的尼羅紅熒光強(qiáng)度分別下降了50%和25%，其中化合物4（山柰酚）、20（槲皮素3-O-葡萄糖苷）、21（山柰酚3-O-蕓香糖苷）、22（柚皮素）增加了豬原代細(xì)胞培養(yǎng)物中的葡萄糖吸收并減少了秀麗隱桿線蟲的脂肪積累[5，9]。

2.6 降血糖作用

α-葡萄糖苷酶抑制劑能競(jìng)爭(zhēng)性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收、降低血糖，同時(shí)增加胰島素的敏感性[66]。實(shí)驗(yàn)證明，1.56～25.00 mg/mL質(zhì)量濃度的接骨木籽油具有顯著的降血糖作用，可以有效抑制α-葡萄糖苷酶[47，67]。四氧嘧啶對(duì)胰島β細(xì)胞具有特殊的破壞作用，可以中止胰島素分泌;而從接骨木莖提取物中得到的多糖可以促進(jìn)大鼠胰島β細(xì)胞株INS-1E胰島細(xì)胞增殖，并且該促進(jìn)作用與其質(zhì)量濃度相關(guān)，其在100 mg/L質(zhì)量濃度時(shí)對(duì)大鼠胰島細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用最強(qiáng)，表明接骨木多糖對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的大鼠胰島細(xì)胞損傷具有修護(hù)作用[50]。有研究者發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖吸收試驗(yàn)中，西洋接骨木的二氯甲烷萃取物與甲醇萃取物在胰島素依賴型與非依賴型的豬原代細(xì)胞中均提升了葡萄糖的攝入，其葡萄糖攝入相關(guān)信號(hào)分子在一定程度上與胰島素信號(hào)通路有關(guān)[5，9]。

Raafat等[67]通過(guò)每48 h注射1次新鮮的四氧嘧啶（180 mg/kg）、共注射3次的實(shí)驗(yàn)方式誘導(dǎo)建立小鼠糖尿病模型，利用尾部輕拂、熱板延遲和接觸觸覺(jué)異常性疼痛法對(duì)模型小鼠進(jìn)行8周的評(píng)估。結(jié)果表明，與作為陽(yáng)性對(duì)照的格列本脲和曲馬多相比，化合物4（山柰酚）具有顯著的降血糖活性并改善了小鼠的周圍神經(jīng)功能。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTPIB）可通過(guò)胰島素受體或其底物上的酪氨酸殘基去磷酸化作用，對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)減弱[68]。Sasaki等[69]利用PTP1B抑制劑高通量模型進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，血滿草全草的甲醇提取物具有顯著的PTP1B抑制活性，IC50為（0.96±0.09） ?g/mL;同法還得到其乙酸乙酯萃取部位的IC50為（0.89±0.09） ?g/mL;然后利用活性追蹤的方法對(duì)乙酸乙酯萃取部位的成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)化合物48（齊墩果酸）、49（熊果酸）、88[（±）-赤麻木脂素]有較強(qiáng)的PTP1B抑制活性，其IC50分別為4.1、14.4 ?mol/L。

3 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)接骨木屬植物種類繁多、資源豐富，所含的化學(xué)成分復(fù)雜、結(jié)構(gòu)多樣，且具有多種顯著的藥理活性。除了以上列舉的促進(jìn)成骨及骨折愈合、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化抗菌、抗病毒、降血壓、降血脂、降血糖作用以外，接骨木屬植物還有抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、抗驚厥、保肝、抗凝血、抗抑郁等作用[7，12-13，52，70-73]。近10年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者分別從不同角度對(duì)接骨木屬植物的化學(xué)成分及藥理活性等方面開展了較為廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)接骨木屬植物資源開發(fā)潛力巨大。但目前的報(bào)道以基礎(chǔ)研究為主，尚缺乏深入和系統(tǒng)的研究，如化學(xué)成分和藥效基礎(chǔ)的研究尚不完整，無(wú)法闡明化學(xué)成分和臨床應(yīng)用之間的聯(lián)系，等等。因此，進(jìn)一步深入開展接骨木屬植物化學(xué)成分與藥理活性相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)活性強(qiáng)、毒性低、成藥性高的化合物，對(duì)于指導(dǎo)新藥研發(fā)具有重要的科學(xué)價(jià)值。

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（收稿日期：2020-12-08 修回日期：2021-03-15）

（編輯：胡曉霖）