宗氣理論指導下慢性阻塞性肺疾病合并認知功能障礙的辨證論治研究進展

李馨儀 何燕 麻文菁 陶孟瑤 桑小雅 張婷

中圖分類號 R256;R242 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）09-1142-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.09.19

摘 要 目的：探討宗氣理論指導下慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并認知功能障礙的中醫(yī)辯證論治方法，為其臨床防治提供參考。方法：分析COPD及認知功能障礙的相關研究，探究兩者與中醫(yī)宗氣理論的關系，總結COPD合并認知功能障礙的中醫(yī)治療研究進展。結果與結論：COPD患者認知功能障礙的發(fā)病率高、發(fā)生機制復雜，低氧血癥是連接二者的關鍵因素。中醫(yī)理論認為宗氣是人體一身之氣的動力所在，是維持全身臟腑之氣正常循行的根本，而“宗氣不足”是COPD與認知功能障礙共同的病因病機，并且涵蓋了關鍵因素——低氧血癥的發(fā)生機制。中醫(yī)治療宜采用“調暢氣機、補益宗氣”之法，臨方選用芳香化濕中藥（如石菖蒲）豁痰宣竅、辛溫行氣種藥（如川芎）活血祛瘀，以拔除“痰瘀”之類阻礙宗氣傳導的病理因素，同時選用溫補之品（如人參、黃芪）以補益三焦、滋養(yǎng)宗氣。目前，多種中藥方劑（如歸脾湯、參苓白術散、補中益氣湯等）均秉承宗氣理論，在COPD合并認知功能障礙的臨床治療中發(fā)揮積極作用。今后應進一步結合現(xiàn)代醫(yī)學明確COPD與認知功能障礙的具體相互作用機制，以更好地發(fā)揮中醫(yī)藥防治此病的優(yōu)勢。

關鍵詞 宗氣;慢性阻塞性肺病;認知功能障礙;中醫(yī)

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種慢性肺部疾病，其特征是由于氣道或肺泡異常導致持續(xù)的呼吸癥狀和慢性不可逆的氣流受限;神經元損傷是COPD不可逆的氣流受限造成腦部供氧降低后不可避免的結果，可進一步影響大腦功能和結構[1]。認知功能障礙是指患者的語言、信息處理、注意力、記憶力、計算及執(zhí)行能力等一項或多項功能受損，并影響其正常生活和社會功能[2]。趨同證據(jù)表明，COPD是患者認知功能障礙的獨立危險因素，在整體和單一認知領域都有顯著影響[3]。而輕度認知功能障礙（MCI）是各類型癡呆的前驅期表現(xiàn)，其不僅影響患者生活質量，還會進一步演變?yōu)榘V呆，給患者及其家屬帶來沉重的經濟負擔和護理壓力[2，4]。低氧血癥作為嚴重COPD的標志之一，同時也是認知功能障礙發(fā)生的關鍵因素[5]。COPD患者認知功能障礙的發(fā)病率高、發(fā)生機制復雜、影響惡劣，目前關于該病的中醫(yī)病因病機及其治療多從“痰、瘀、虛”等角度立論探討。證素分析發(fā)現(xiàn)，寒、熱、風、氣虛、痰飲是COPD患者合并認知功能障礙的先位致病要素，主要病位在肺、腎兩臟[6]，其中虛證病機與“宗氣不足”的概念存在一致性。故本文基于宗氣理論，探討COPD患者認知功能障礙的病因病機，并總結其中醫(yī)治療現(xiàn)狀，為該病的臨床防治提供參考。

1 COPD患者合并認知功能障礙的發(fā)病機制

目前，COPD患者合并認知功能障礙的發(fā)病機制尚未完全闡明。有證據(jù)顯示，低外周氧飽和度（≤88%）與COPD患者的認知功能障礙風險密切相關[7]。Ortapamuk等[8]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型低氧性COPD患者的大腦灌注和認知功能的損傷較穩(wěn)定型非低氧性COPD患者更嚴重，糾正COPD患者機體低氧狀態(tài)可能會減緩其認知功能障礙的進展。Karamanli等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與長期接受持續(xù)氧療（每天24 h）的COPD患者比較，未使用長期氧療的患者的蒙特利爾認知評估量表得分降低更為顯著。進一步研究發(fā)現(xiàn)，低氧血癥導致認知功能障礙的可能機制如下：（1）缺氧介導的神經損傷，低氧血癥改變了神經元周圍的微環(huán)境，引起自發(fā)性和功能刺激性的神經元活動受損[10];（2）缺氧時大腦中參與神經遞質組成的氧依賴性酶受到影響，使突觸間的信息傳遞減弱[2];（3）持續(xù)的缺血缺氧會損傷與認知功能相關的大腦區(qū)域，同時伴有的高碳酸血癥會降低腦葉功能的連通性[11];（4）低水平的一氧化氮（NO）損傷血管內皮細胞，進一步發(fā)展為動脈硬化及狹窄;（5）過多的氧自由基破壞神經元，損害神經結構及功能[12]。

2 宗氣理論與COPD及認知功能障礙的關系

2.1 宗氣的定義及生理功能

“宗氣”的概念于《黃帝內經》最早提出，于《大氣論》充實，又于張錫純的《醫(yī)學衷中參西錄》進一步得到完善[13]。張錫純結合歷代醫(yī)家觀點，將宗氣定義歸納如下：（1）宗氣來源于先天的元氣;（2）宗氣后天在胸中產生，由脾胃運化產生的水谷精微之氣和肺吸納來的清氣相合而來，是以源源不斷;（3）宗氣的實質是心肺陽氣，在胸中獨稱為大氣，是維持生命的本元，是機體活動之宗主?！饵S帝內經》將宗氣的生理功能闡述為“貫心脈”和“行呼吸”，后世醫(yī)家也普遍認可宗氣是“呼吸之樞機”，是激發(fā)與調節(jié)機體呼吸功能的根本，并且貫入心脈，推動渾身血氣的運轉和灌輸[13]。這兩大功能是宗氣維系機體功能的根本，也使得其成為心肺之間聯(lián)系的樞紐。張錫純將“胸中之氣”稱為“諸氣之綱領”，認為宗氣是一身之氣的動力所在，是維持全身臟腑之氣正常循行的根本。《醫(yī)門法律》言：“人身亦然，五臟六腑，大經小絡，晝夜循環(huán)不息，必賴胸中大氣斡旋其間;大氣一衰，則出入廢，升降息，神機化滅，氣立孤危矣”，說明宗氣還有提攜神明、維持腦力旺盛的作用[14-15]。形體依靠氣化得以充實成立，宗氣不足阻礙氣化導致神機受損，甚至危及形體。因此，宗氣的基本理論和生理功能包涵了主宰氣機升降與調控機體神明活動的機制。

2.2 宗氣不足與COPD

COPD在中醫(yī)學中被稱為“肺脹”，其發(fā)病根柢是本虛標實。本虛即肺、脾、腎諸臟虧虛，而宗氣統(tǒng)領諸氣，是一身臟腑之氣的根本，宗氣虧虛是肺脹發(fā)生的宿根[16]。肺氣虧虛，司呼吸的能力下降，表現(xiàn)為咳;脾胃運化無力，腎不斂氣，發(fā)生為喘;宗氣虛衰，全身諸氣無力運行，表現(xiàn)為氣急短促、不足以續(xù)，并且胸部脹滿、言少低微。標實即痰、飲、瘀，系慢性肺系病長期遷延生成的阻滯氣道的病理產物。《丹溪心法·咳嗽篇》言：“肺脹而咳……此痰挾瘀血礙氣而病”[17]。患者素體宗氣不敷致肺脾兩臟虧虛，體內氣機不暢，水道通調失常，水停為飲，飲聚為痰;又因宗氣充實不足，推動血液無力，血行欠暢、礙于脈絡，致瘀血內存。如《靈樞·刺節(jié)真邪》記載，“宗氣不下，脈中之血，凝而留止”，提示痰瘀伏肺為COPD反復發(fā)作的關鍵因素[18]。痰能挾瘀，痰瘀互結，相互連系，二者產生皆與宗氣虧虛有關?！端貑枴ぴu熱論》言，“邪之所湊，其氣必虛”，宗氣虛衰使COPD患者更易遭受外感內傷邪氣的侵襲，導致疾病的急性加重期反復出現(xiàn)[19]。而COPD患者的病程普遍較長，久咳、久喘等久不愈的癥狀嚴重影響生活質量，使機體氣虛更甚，造成“氣虛-加重-虛衰”的惡性演化[20]。

2.3 宗氣不足與認知功能障礙

認知功能障礙在中醫(yī)學中被稱為“呆證”，病位屬腦，基本病機是“腦髓消減、神機失用”[21]。腦與腎關系密切，如《醫(yī)學正傳》中提到，人的智慧和腦力皆由腎精化生成腦髓充養(yǎng)大腦而來[22]。人體的正?；顒右蕾囉谀X，腎氣為宗氣之根，宗氣不足則腎精虧虛導致髓海亦乏，損及正常腦功能?！夺t(yī)學衷中參西錄》里記載，“此氣且能撐持全身，振作精神，以及心思腦力、官骸動作，莫不賴乎此氣”[23]，也說明宗氣充盛對于精神清明的必要性。宗氣虧虛對于腦的影響可表現(xiàn)為善忘、遲鈍、疲乏等癥狀，或伴感覺和行為的異常[13]。諸氣虧虛，機體生化無力，津液不能正常輸布，聚而生痰;痰濕雍遏氣機，清陽不提，濁陰難降，上擾頭部使神竅蒙蔽、神機受損，導致認知功能障礙。

2.4 宗氣不足與低氧血癥

《素問·五臟生成篇》記載“諸氣者，皆屬于肺”[24]，肺為宗氣之主，宗氣生于肺而統(tǒng)領諸氣，肺氣為宗氣中具有呼濁吸清作用的重要部分，在肺中進行交換，保證血液中氧氣含量充足，隨血循行供給大腦及全身各器官[25]。宗氣不足、氣化失司，氣體交換功能出現(xiàn)障礙，清濁之氣交換不及時，清氣補充與濁氣排出平衡失調，導致血液中清氣消耗而濁氣滯留。這種“清濁失調”的狀況隨血脈灌注全身，影響全身各器官，尤其以腦部癥狀明顯[21]。肺中肺泡不能實現(xiàn)氣體交換，直接影響肺的氧合功能，造成血液中氧含量下降，進一步出現(xiàn)低氧血癥。

綜上，中醫(yī)宗氣理論可同時闡釋COPD與認知功能障礙的病因病機及臨床表現(xiàn)，并且涵蓋了COPD合并認知功能障礙的關鍵因素——低氧血癥的發(fā)生機制。宗氣不足是COPD與認知功能障礙共同的病因病機。

3 COPD患者合并認知功能障礙的中醫(yī)治療

COPD病程較長，治病必求于本，對其穩(wěn)定期的有效干預尤為必要。COPD患者合并認知功能障礙的病機特點以虛實夾雜為主，兼有單純虛證，單純實證較少見[6]。宗氣不足和體質原因等導致的素體虧虛是其發(fā)病基礎，外邪侵襲導致肺衛(wèi)功能失調、宣發(fā)肅降不利是其發(fā)病的必要條件，二者又相互為因，使病機更為復雜。結合癥狀表象及發(fā)病根源，筆者認為，COPD患者合并認知功能障礙是以宗氣虧虛為本、痰瘀阻塞為標的本虛標實之證，宗氣不足易使機體反復遭受外邪侵襲，而持續(xù)的痰瘀阻塞是導致神識損傷的病理因素?！白跉馓澨摗弊鳛槠浒l(fā)病根柢，兼有肺脾氣虛、肺腎虧虛、營血不足等虛證或痰瘀互結、痰阻腦絡等實證，共同導致機體“神機失用”。受相關醫(yī)家補益宗氣治法的啟發(fā)，中醫(yī)對于COPD合并認知功能障礙的辨證治療宜“調暢氣機、補益宗氣”[19]。按照以上思路，多種中醫(yī)方劑可在COPD合并認知功能障礙的臨床治療上發(fā)揮價值。

3.1 調暢氣機

“調補”法以調為先?！罢{”法既調暢氣機，需首先拔除“痰瘀”和其他阻礙宗氣傳導的病理因素。中藥石菖蒲氣味芳香、行散力強，能化濕邪、辟穢濁，既能豁痰宣竅、寧心安神，又有平喘之功。清代醫(yī)家王秉衡認為石菖蒲是“舒心氣、暢心神、怡心情、益心志”的妙藥[26]。石菖蒲臨床常用于神昏、譫語、健忘、癡呆等病。現(xiàn)代藥理研究證明，石菖蒲中的有效成分β-細辛醚可恢復膽堿能系統(tǒng)并促進神經細胞增殖，從而改善認知能力[27]。馬宇昕等[28]發(fā)現(xiàn)β-細辛醚能糾正神經元損傷早期異常的線粒體膜電位，保證線粒體效力，延緩神經元凋亡進程，并且促進大鼠海馬CA1區(qū)突觸可塑性相關蛋白的表達水平，改善阿爾茨海默病模型大鼠的認知功能障礙。β-細辛醚還可通過舒張離體氣管平滑肌延長哮喘發(fā)作間的穩(wěn)定期時長，達到平喘作用[29]。朱梅菊等[30]證明石菖蒲另一活性成分α-細辛醚可以穩(wěn)定疲勞運動大鼠海馬組織中自由基代謝的失衡，提高NO合酶活性，進而改善其學習記憶能力。川芎辛溫香燥，有活血化瘀的功能，被稱作“血中氣藥”，行氣力亦彰;其有效成分川芎嗪被證實具有擴張血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抗脂質氧化、保護神經元等功效[31]。葉小軍等[32]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能有效改進慢性低氧、高二氧化碳狀態(tài)下導致的大鼠多向認知功能障礙。鮑歡等[33]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧狀態(tài)下神經小膠質細胞的乳酸脫氫酶（LDH）會大量釋放，導致細胞有絲分裂能力下降;而川芎提取液能抵抗缺氧細胞釋放LDH，提高神經小膠質細胞的增殖分裂，進而起到保護神經缺氧損傷的作用。李喆等[34]通過建立人體內皮細胞體外缺氧模型證明，高濃度的川芎水提取物能阻滯內皮細胞膜氧化損傷，減緩LDH外漏，提高氧自由基清除率和NO含量，顯著提高細胞活力。

3.2 補益宗氣

“補”法即補益宗氣。中藥黃芪為補氣圣藥，溫煦分肉、肥實腠理，能充足元氣而補益三焦，其有效成分包括多糖類、黃酮類及氨基酸類等[35]。現(xiàn)代藥理研究證明，黃芪多糖能顯著減少缺血性腦損傷再灌注模型大鼠的神經功能缺損評分，降低大鼠海馬神經細胞凋亡數(shù)量，改善其神經功能[36]。同時，黃芪多糖還能通過改善COPD模型大鼠肺小葉、肺間質、肺表面細胞的病理性改變和炎性細胞浸潤狀況，降低肺組織中白細胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，提高IL-10、干擾素淋巴細胞型水平等途徑，改善大鼠的精神狀態(tài)、飲食、體質量及呼吸功能[37];還能有效抑制哮喘模型大鼠的呼吸系統(tǒng)炎癥，緩解其呼吸肌疲勞癥狀，提高其肺功能[38]。黃芪總酮能通過抑制促凋亡蛋白Bax和提升抑凋亡蛋白Bcl-2的表達水平，減緩神經細胞凋亡，以延緩腦衰老進程[39]。肖晨汐等[40]采用足三里穴位注射黃芪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)方案治療COPD急性加重期患者的臨床對照試驗，結果發(fā)現(xiàn)，治療后試驗組患者的免疫細胞比例上升更顯著、住院時間減少，表明黃芪注射液能夠增強COPD患者的免疫調節(jié)能力，并改善其呼吸功能。人參為大補元氣藥材的首選，能補益諸臟虧虛，尤善補脾胃陽氣、兼固衛(wèi)氣，可治療肺氣促、氣短、少氣等癥，并且緩中補中、通調全身;其主要成分人參皂苷被證實有神經營養(yǎng)和神經保護作用，如人參皂苷Rg1能增強腦缺血后海馬區(qū)干細胞的增殖和分化，促進腦損傷的修護[41]。行為學和電生理試驗表明，人參皂苷Rg1還能改善學習記憶的全過程，即記憶的獲取、鞏固和再現(xiàn)，以延緩認知功能障礙的發(fā)展[42]。葉勁濤等[43]通過構建大鼠脊髓缺血再灌注損傷模型證明，人參皂苷Rg1能保護線粒體外膜完整性，對抗線粒體損傷，抑制IL-6及核因子κB引起的炎性反應，通過抗炎、抗氧化等機制起到保護神經元的作用。

3.3 基于宗氣理論的經驗組方和治法

秉承中醫(yī)宗氣理論，不同醫(yī)家對于肺脹及呆證的治療有各自的經驗組方和治法，但總以“調補宗氣”為主，且諸多藥方的臨床療效已得到驗證。例如鄭衛(wèi)莉等[44]選用補氣脈通片治療氣虛血瘀型MCI患者，以黃芪為君，佐用調氣活血藥，共奏補氣調暢、化痰通絡之功。結果證明，該法能顯著提高患者的簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分和日常生活水平。王卓爾[45]選用歸脾湯加減治療MCI患者，方中加重黃芪與人參用量，強調其補氣之功和心脾肺同治之法，結果顯示，患者的臨床癥狀得到顯著改善，療效明確。張玉奇等[46]研究證明，補陽還五湯對于MCI具有較好的療效，選方中補氣藥與活血藥相輔相成，活血而不傷血，能有效提高患者認知水平、改善其生活質量。高利民等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在基本知識及預防方法干預的基礎上，使用益氣溫陽活血湯能提高MCI患者的定向力水平及MMSE評分，尤其體現(xiàn)在改善患者記憶力、注意力和空間構圖能力上，并可顯著降低患者后期的癡呆風險。國醫(yī)大師洪廣祥教授認為，補益宗氣法應貫穿肺脹病的治療始末，臨證選用補中益氣湯加山萸肉、鎖陽等溫陽納氣藥擬為補元湯，對于COPD宗氣虧虛患者具有整體療效及“治未病”意義[48]。COPD患者的認知功能障礙水平與其營養(yǎng)狀態(tài)密切相關，劉青等[49]選用洪廣祥教授的經驗方補元湯加味，以益氣溫陽法治療COPD穩(wěn)定期患者，證明該法能顯著改善患者的肺功能、呼吸困難癥狀、運動耐力及營養(yǎng)狀況。在應用相同方藥的動物實驗中，蘭智慧等[50]發(fā)現(xiàn)其能有效提高COPD模型大鼠的營養(yǎng)狀況，作用機制可能與提升大鼠血清前白蛋白和降低血清中TNF-α及肌生成抑制素水平相關。黃喚芝等[51]選用加味參芪地黃丸聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD穩(wěn)定期患者，結果顯示，患者的臨床癥狀、肺功能和COPD各項評分均有顯著改善，且1年內急性加重次數(shù)減少，說明該法有利于疾病的轉歸。此外，參苓白術散[52]、升陷湯[53]均被證實對于COPD穩(wěn)定期患者有控制急性發(fā)作、改善臨床癥狀和提高生活質量的療效。臨床治療COPD患者合并認知功能障礙的中藥方劑詳見表1。

4 結語

COPD患者合并認知功能障礙的發(fā)病率高、發(fā)病機制復雜，低氧血癥是連接二者的關鍵因素，與神經血管損傷和炎性反應等機制相關。中醫(yī)理論中，宗氣的生理功能包涵了主宰氣機升降與調控神明活動，與COPD及認知功能障礙的發(fā)病基礎存在相關性。結合宗氣理論和現(xiàn)代醫(yī)學的研究，筆者認為COPD患者合并認知功能障礙的病機關鍵為“宗氣虧虛”，治宜“調暢氣機、補益宗氣”;調法宜選用芳香化濕之品（如石菖蒲）豁痰宣竅、辛溫行氣之藥（如川芎）活血祛瘀，補法宜選用溫補之品（如人參、黃芪）補益三焦以滋宗氣。中醫(yī)各家在臨床上治療COPD患者合并認知功能障礙的諸多藥方（如歸脾湯、參苓白術散、補中益氣湯等）的療效均已得到驗證，包括控制COPD急性發(fā)作、改善肺功能、提高認知能力等。綜上，基于宗氣理論的中醫(yī)辯證治療能有效緩解COPD患者的認知功能障礙。在今后的研究中，應進一步明確COPD與認知功能障礙之間的具體相互作用機制，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治該病的優(yōu)勢。

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（收稿日期：2020-12-09 修回日期：2021-03-14）

（編輯：羅 瑞）