以癲癇為首發(fā)癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃?例報(bào)告

謝銀銀，姜 婷，于淼淼，李朝冉，孟紅梅

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病，是一種先天性銅代謝異常的常染色體隱性遺傳病，其臨床表現(xiàn)多樣，多以肝病為首發(fā)，亦可出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、K-F環(huán)、腎臟病、骨關(guān)節(jié)疾病或內(nèi)分泌障礙。其中以癲癇為首發(fā)的患者臨床上極為少見(jiàn)，現(xiàn)報(bào)道1例如下，旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女，17歲，主因“發(fā)作性抽搐1 y”就診于我院門診。就診前1 y間患者無(wú)任何誘因及明顯先兆抽搐，具體為意識(shí)不清，呼之不應(yīng)，伴有雙上肢屈曲及雙下肢伸直，雙眼發(fā)呆，牙關(guān)緊閉，口吐白沫，無(wú)尿便失禁，癥狀持續(xù)2 min后逐漸好轉(zhuǎn)，遺留有嗜睡，持續(xù) 約5～6 h后癥狀完全緩解，之后患者癥狀間斷發(fā)生共2次，每次表現(xiàn)均同上，未系統(tǒng)治療。自發(fā)病以來(lái)睡眠、飲食尚可，二便如常，體重未見(jiàn)明顯變化。既往體健。查體：神清語(yǔ)明，雙側(cè)瞳孔等大同圓，約3.0 mm，角膜K-F環(huán)(-)，腦神經(jīng)查體均為陰性，四肢肌力、肌張力、腱反射、深、淺感覺(jué)正常，無(wú)病理征及腦膜刺激征，指鼻及跟膝脛試驗(yàn)尚穩(wěn)準(zhǔn)，快速輪替動(dòng)作笨拙，雙上肢細(xì)小姿勢(shì)性震顫。輔助檢查：影像學(xué)檢查：頭部核磁平掃提示雙側(cè)尾狀核頭異常信號(hào)(見(jiàn)圖1)；胸部正位片、肝膽胰脾及泌尿系彩超：未見(jiàn)明顯異常；視頻腦電圖：全導(dǎo)陣發(fā)性高波幅及極高波幅不規(guī)則尖波及尖慢波發(fā)放，以前頭部為著?；?yàn)檢查：肝功：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶89.1 U/L(正常范圍：13～35 U/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶146.9 U/L(正常范圍：7～40U/L)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶63.8 U/L(正常范圍：7～45 U/L)，堿性磷酸酶123.5 U/L(正常范圍：35～100 U/L)；銅藍(lán)蛋白：0.02 g/L(正常范圍：0.2～0.6 g/L)；血清銅：2.44 μmol/L(正常范圍：12.6～24.4 μmol/L)；24 h尿銅測(cè)定：7.24 μg/24 h(正常范圍：0.24～0.48 μg/24 h)；血常規(guī)、凝血常規(guī)、腎功未見(jiàn)異常；全外顯子檢測(cè)提示：ATP7B基因C. 2333G>T(p. R778L)純合變異；診斷為：肝豆?fàn)詈俗冃浴Y狀性癲癇。給予保肝、驅(qū)銅、左乙拉西坦抗癲癇等對(duì)癥治療1 m后肝功恢復(fù)正常，后隨訪2 y間患者長(zhǎng)期口服驅(qū)銅及抗癲癇藥物，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

T2加權(quán)序列(A)及FLAIR序列(B)可見(jiàn)雙側(cè)尾狀核頭對(duì)稱性高信號(hào)

2 討 論

肝豆?fàn)詈俗冃宰鳛橐环N單基因遺傳病，主要是由銅代謝紊亂引起的[1]。定位于13號(hào)染色體(13q14.3)的ATP7B基因編碼一種運(yùn)輸銅的P型ATP酶，該基因突變可導(dǎo)致酶缺乏從而影響銅被泵出細(xì)胞，引起過(guò)量的銅沉積在一些特定的器官中，如肝臟、大腦、角膜和骨骼[2]。據(jù)報(bào)道，肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)存在很大差異[3]，兒童時(shí)期發(fā)病多以肝臟癥狀為首要表現(xiàn)，平均起病年齡約11歲。在一項(xiàng)系列報(bào)道中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)癥狀多出現(xiàn)于肝病之后，此類患者平均年齡約15～21歲[4]，少數(shù)患者在10歲以前可以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)[5]。最新一篇綜述中提出亦存在晚發(fā)型肝豆?fàn)詈俗冃裕淦鸩∧挲g多超過(guò)40歲，臨床表現(xiàn)局限于肝病或孤立的K-F環(huán)或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀伴或不伴有肝臟受累[3]。因此，任何年齡段的患者出現(xiàn)肝病或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)都應(yīng)將該病考慮在內(nèi)。肝豆?fàn)詈俗冃猿３霈F(xiàn)經(jīng)典的生物學(xué)三聯(lián)征，即低銅藍(lán)蛋白(Cp)，低血清銅和24 h尿銅排泄量增高[3]。事實(shí)上并不是每位患者都存在經(jīng)典三聯(lián)征，這也為臨床醫(yī)生診斷帶來(lái)困難，這就要求醫(yī)生對(duì)該疾病有充分的認(rèn)識(shí)和理解。

神經(jīng)系統(tǒng)受累的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊卟∽兺ǔＪ菍?duì)稱的，常位于基底神經(jīng)節(jié)(豆?fàn)詈恕⑽矤詈?、丘腦)和腦干(中腦、腦橋)，亦可發(fā)生于胼胝體后部、延髓、皮質(zhì)、或出現(xiàn)大腦半球不對(duì)稱白質(zhì)改變[3，6]。相應(yīng)的功能區(qū)受損會(huì)出現(xiàn)相關(guān)的神經(jīng)表型，按發(fā)病率由高到低依次為構(gòu)音障礙、肌張力障礙、震顫、步態(tài)異常、帕金森綜合征和舞蹈癥[3]，癲癇作為一種較為罕見(jiàn)的表現(xiàn)也可能是肝豆?fàn)詈俗冃缘奈ㄒ槐憩F(xiàn)癥狀[7]。癲癇的起源較難確定，廣泛腦損傷的機(jī)制也不清楚。有報(bào)道稱皮質(zhì)中的異常神經(jīng)元放電可能是由銅含量變化(如銅濃度過(guò)高或排泄過(guò)快)或銅介導(dǎo)的損傷引起的，如過(guò)度氧化應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子和谷氨酸活化[1，8]。一項(xiàng)最新研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)受累的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊甙d癇組和非癲癇組相比，皮質(zhì)下(81.3%)和小腦(25%)受累更常見(jiàn)，并提出來(lái)自腦干和小腦的皮質(zhì)下上行抑制投射的破壞可增強(qiáng)皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性從而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生[8]?；颊咴谶M(jìn)行治療時(shí)，銅螯合劑可能是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊甙d癇發(fā)作的另一個(gè)主要原因。據(jù)報(bào)道，青霉胺可能導(dǎo)致身體某些部位的游離銅濃度升高和氧化應(yīng)激增強(qiáng)，引起不可逆的神經(jīng)損傷[9]。

該病例中，患者以癲癇起病，頭部MRI提示雙側(cè)尾狀核頭異常信號(hào)，應(yīng)注意中毒及代謝性病因，中毒性腦病常見(jiàn)的原因有一氧化碳、有機(jī)磷、酒精、特殊藥物等，可引起癲癇及基底節(jié)對(duì)稱性改變，詳細(xì)追問(wèn)病史，該患者否認(rèn)相關(guān)接觸史及特殊用藥史，暫不考慮該種病因。代謝性腦病包括遺傳性和獲得性，獲得性可能是由于飲食不足，參與某些底物代謝的器官功能障礙、非遺傳缺陷引起的吸收不良等原因造成的，如腎性腦病、肝性腦病等。遺傳性因素是由于參與機(jī)體代謝過(guò)程的某種酶、運(yùn)載蛋白、膜受體及輔助因子等的編碼基因發(fā)生突變引起的，如肝豆?fàn)詈俗冃?、Menkes病、Leigh綜合征等，患者青少年時(shí)期起病，既往體健，考慮遺傳性因素可能性大，輔助檢查提示銅藍(lán)蛋白及血銅降低，尿銅升高，具有經(jīng)典的Wilson病三聯(lián)征，并且合并肝功受損，腦電圖顯示全導(dǎo)陣發(fā)性高波幅及極高波幅不規(guī)則尖波及尖慢波發(fā)放，此外進(jìn)一步檢查還發(fā)現(xiàn)ATP7B基因C. 2333G>T(p. R778L)純合變異，所有結(jié)果均支持肝豆?fàn)詈俗冃浴Y狀性癲癇的診斷，患者給予對(duì)癥治療后恢復(fù)較好，更加支持其是一種可治療的疾病，預(yù)后良好，但如果不及時(shí)診斷和治療，患者可能會(huì)發(fā)展為難治性癲癇[1]。據(jù)報(bào)道患者首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到確診時(shí)間從2.5 y到6 y不等[3]，明顯長(zhǎng)于以肝臟表現(xiàn)為首發(fā)的確診時(shí)間，這主要由于醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不夠，導(dǎo)致誤診和延誤診斷。本研究報(bào)道的病例旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，尤其是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叱霈F(xiàn)非典型或罕見(jiàn)癥狀時(shí)，應(yīng)擴(kuò)大家庭遺傳病篩查，注意相關(guān)鑒別診斷，縮短從患者早期出現(xiàn)癥狀到最終明確診斷及治療的時(shí)間，減少疾病并發(fā)癥以獲得更好的預(yù)后。