視神經脊髓炎譜系病患者中性粒細胞/淋巴細胞比值血小板/淋巴細胞比值與疾病活動的關系

孫慶利，孫阿萍，傅 瑜，樊東升

視神經脊髓炎譜系病(Neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)和多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)均是免疫介導的中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，主要侵犯視神經和脊髓，但亦可累及大腦、小腦和腦干等[1]。已有研究顯示，中性粒細胞增高與MS復發(fā)觸發(fā)的炎癥反應有關[2]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是許多疾病的生物標記物及評估預后的指標，如心肌梗死[3]、慢性阻塞性肺病等[4]。已有研究顯示NLR在MS患者中顯著增高[5]，與復發(fā)緩解型MS的疾病活動有關[6，7]。有研究顯示，血小板/淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)亦與一些自身免疫性疾病有關[8，9]。NLR及PLR兩者結合，可以更好地反映機體的炎癥變化。NMOSD屬于自身免疫性疾病，目前關于NMOSD與NLR、PLR關系的研究較少，本文主要研究NLR、PLR與NMOSD急性發(fā)作期和緩解期的關系。

1 研究對象

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月至2019年6月北京大學第三醫(yī)院收治的48例視神經脊髓炎譜系病患者。入選標準：(1)NMOSD患者符合2015年國際NMO診斷小組制定的NMOSD診斷標準[1]；(2)患者疾病發(fā)作或復發(fā)前1 m未使用激素；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)合并嚴重的肝腎功能障礙者；(2)合并惡性腫瘤、風濕系統(tǒng)疾病的患者；(3)近期合并發(fā)熱及感染的患者；(4)懷孕患者。

1.2 方法

收集48例患者的臨床資料、實驗室檢查結果和影像學資料。臨床資料包括性別、年齡、病程時間，復發(fā)次數(shù)，EDSS評分等。實驗室檢查包括血尿便常規(guī)、肝腎功、血沉、C反應蛋白，甲狀腺功能及抗體、水通道蛋白4抗體(AQP4 Ab)、腫瘤標記物以及ANA、ENA等風濕相關檢查。計算NLR及PLR。其中42例NMOSD患者進行了隨訪。同時收集100例健康者的血常規(guī)結果及性別、年齡等信息。

患者在出現(xiàn)新發(fā)臨床癥狀或者影像學病灶1 w內進行血常規(guī)采集，作為發(fā)作期的血常規(guī)。緩解期血常規(guī)采集時間距患者停用激素治療6 m以上。

2 結 果

2.1 NMOSD組患者一般情況 NMOSD組共48例，男性15例，女性33例，年齡平均(47.27±16.96)歲(15～81歲)，AQP4 Ab(+)患者33例，陽性率為68.75%。健康對照組男性36例，女性64例年齡平均(46.45±15.71)歲(25～80歲)。兩組間性別及年齡無統(tǒng)計學差異。NMOSD組患者發(fā)作次數(shù)中位數(shù)為2(1.25，3)次。病程中位數(shù)為2(1，5)年，發(fā)作期EDSS評分為(3.70±1.60)分，緩解期EDSS評分為(2.32±1.36)分，差異有統(tǒng)計學意義。

2.2 NMOSD組患者發(fā)作期、緩解期與對照組炎癥指標比較 NMOSD患者發(fā)作期白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值及NLR顯著高于緩解期及對照組，而淋巴細胞絕對值顯著低于緩解期及對照組，差異有統(tǒng)計學意義。NMOSD患者緩解期與對照組的白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值及NLR無統(tǒng)計學差異。NMOSD患者發(fā)作期、緩解期與對照組的血小板計數(shù)及PLR無統(tǒng)計學差異。NMOSD患者緩解期白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值，淋巴細胞絕對值、血小板計數(shù)及NLR、PLR與對照組無明顯統(tǒng)計學差異(見表1)。

表1 NMOSD患者和對照組血液指標比較

2.3 NMOSD組AQP4 Ab(+)與AQP4 Ab(-)患者指標比較 NMOSD組發(fā)作期AQP4 Ab(+)患者與AQP4 Ab(-)患者相比，兩者在白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、血小板計數(shù)、NLR及PLR等無統(tǒng)計學差異(見表2)。

表2 NMOSD患者AQP4 Ab(+)與AQP4 Ab(-)患者指標比較

2.4 NLR診斷NMOSD炎性變化的ROC分析 以NLR作為因變量繪制ROC曲線，計算AUC為0.806(P=0.000，95%CI0.734～0.878)(見圖1)。

圖1 NLR診斷NMOSD患者炎性變化的受試者工作特征曲線

3 討 論

NMOSD是一種與AQP4 Ab相關的以體液免疫為主的自身免疫性疾病，大多數(shù)患者具有反復發(fā)作的特點。NMOSD易合并其它自身免疫性疾病，異常免疫反應在NMOSD發(fā)病中起到重要作用。

中性粒細胞是先天免疫系統(tǒng)中最豐富的細胞類型，與NMOSD的發(fā)病機制有關[10，11]。對實驗性自身免疫性腦脊髓炎的動物模型研究表明，中性粒細胞的減少可以延緩疾病發(fā)展。中性粒細胞可能通過產生細胞因子、損傷血腦屏障和促進腦實質炎癥，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[12]。現(xiàn)已證實中性粒細胞是參與NMOSD模型發(fā)病早期的主要炎癥細胞[13]。浸潤NMOSD病變的炎性細胞主要包括中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞，T淋巴細胞相對較少[10]。在NMOSD的發(fā)病過程中，中性粒細胞是第一種進入病損的炎性細胞，可以在炎癥出現(xiàn)幾個小時內進入病灶。在起病12 h內，血管周圍補體激活，AQP4 Ab丟失伴早期髓鞘脫失。到24 h，中性粒細胞進入病灶并在小血管周圍聚集，AQP4 Ab高度表達。在慢性期(7 d)，病變中幾乎沒有中性粒細胞，巨噬細胞主導并廣泛浸潤到白質[10，14]。本研究中，NMOSD發(fā)作期白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值顯著高于緩解期及對照組，提示中性粒細胞在NMOSD發(fā)作期起到一定作用，與NMOSD發(fā)病的病理生理過程是一致的。因此，針對NMOSD的治療，應阻斷中性粒細胞凋亡產生的持續(xù)性炎癥，促進中性粒細胞凋亡，增強炎癥的消退，抑制過度組織損傷，避免持續(xù)性慢性炎癥[15]。

血常規(guī)檢查是臨床上最常用的一種血液檢查，包括白細胞、中性粒細胞、血小板等指標，可以反映患者體內炎癥變化的基本情況。NLR是基于血常規(guī)分析的全身炎癥標志物，檢測成本低，易于獲得。炎癥反應時，中性粒細胞上升，淋巴細胞減少，NLR可以同時反映兩者的變化。NLR不僅與一些的自身免疫疾病相關[16，17]，還與神經系統(tǒng)疾病，如帕金森病[18]和阿爾茨海默病[19]等相關。先前的研究已證實NLR與類風濕性關節(jié)炎[16]、癌癥[20，21]和卒中[22]等疾病的預后相關。

之前的研究顯示，MS和視神經炎患者NLR高于健康人群[7]。MS患者復發(fā)期的NLR高于緩解期，預測疾病活動的敏感性為67%，特異性為97%[5]。Naegele等證實，復發(fā)緩解型MS患者中性粒細胞增高可能是由于細胞凋亡的減少，中性粒細胞表面某些特定蛋白質的表達發(fā)生改變，這可能會增加新的炎癥部位[23]。中性粒細胞具有增強效應機制，可以導致組織損傷和脫髓鞘，增強T淋巴細胞活化和損傷血腦屏障的作用，從而促成MS發(fā)病[23]。NLR與MS患者病情輕重是否有關尚存爭議[5，7]。

有關NLR與NMOSD的研究目前罕有報道。中性粒細胞參與了NMOSD的發(fā)病過程[10，12，13]，NLR可以反映體內中性粒細胞的變化。本研究顯示，NMOSD發(fā)作期NLR顯著高于緩解期及對照組，而與緩解期及對照組的NLR無明顯差異。NLR的變化是由于中性粒細胞絕對值增高及淋巴細胞絕對值降低所致。說明NLR可以作為NMOSD患者疾病活動的生物標記之一。進一步研究顯示，NLR診斷NMOSD炎性變化的ROC分析AUC為0.806，提示指標預測性為中等程度，說明NLR是NMOSD患者疾病活動的生物標記的有益補充。

PLR作為炎癥指標越來越受到重視。PLR與NLR結合在一起，可以更好地反映體內炎癥的變化，避免其他因素對白細胞亞型絕對值的影響。本研究顯示血小板絕對值、PLR在NMOSD患者發(fā)作期及緩解期與對照組無顯著差異，但淋巴細胞絕對值在發(fā)作期顯著低于緩解期及對照組。PLR發(fā)作期與對照組比較，P值為0.059，有顯著性差異的趨勢。NMOSD患者發(fā)作期淋巴細胞顯著下降，但并沒有與PLR發(fā)生一致性的變化，可能與NMOSD患者例數(shù)偏少有關，需進一步擴大研究病例數(shù)。

總之，NMOSD患者發(fā)作期NLR明顯升高，NLR升高與NMOSD炎性活動有關。NLR可以作為NMOSD患者發(fā)作期疾病活動的生物標記之一，有一定的臨床應用價值。但本研究為單中心研究，且入組例數(shù)相對較少，有一定的局限性，需進一步擴大增加病例數(shù)。