利用核磁共振局部一致性研究iRBD基底節(jié)區(qū)的早期損害

王 曼，王升輝，李中林，白瑩瑩，周 瑤，張紅菊

快眼動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavoir disorder，RBD)是指患者在快速眼動睡眠期(rapid eye movement sleep，REM)出現(xiàn)夢境相關(guān)的失張力障礙，常表現(xiàn)為夢境演藝的暴力行為[1]；分為自發(fā)性RBD(idopathtic RBD，iRBD)和繼發(fā)性RBD。發(fā)病后10年約有94%的iRBD患者轉(zhuǎn)化為α-突觸核蛋白病(包括帕金森病、路易體癡呆和多系統(tǒng)萎縮等)[2]，其中約有50%的帕金森病患者伴發(fā)RBD[3]，因此iRBD被認為是PD的臨床前期，而且伴有RBD的PD運動和認知損害更重[4]，所以尋找與PD相似的運動和認知損害的病理證據(jù)非常重要，尸檢研究發(fā)現(xiàn)二者具有相似的病理改變[5，6]，PET-CT對多巴轉(zhuǎn)運體示蹤的在體研究也顯示了二者的相似性[7]。靜息態(tài)核磁共振可以發(fā)現(xiàn)早期腦組織功能的改變，因此我們擬對iRBD患者進行認知和運動功能評估，了解患者是否存在認知和運動功能損害；同時對患者進行靜息態(tài)功能核磁共振掃描，分析腦內(nèi)自發(fā)腦活性是否存在異常，以判斷iRBD是否存在早期腦功能損害，并分析臨床評估與腦功能改變的關(guān)系。以提高對iRBD認識，也將為PD的早期干預及監(jiān)測提供窗口。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 入選標準：自2015年12月-2018年12月，招募門診iRBD患者21例(男14例，女7例)，平均年齡64.00[57.50，67.00]；同期招募健康體檢者22例(男9，女13)，平均年齡60.000[57.25，65.25]，兩組性別、年齡匹配；所有受試者均需進行夜間多導睡眠監(jiān)測(澳大利亞康迪E型多導睡眠監(jiān)測系統(tǒng))，iRBD患者需符合睡眠障礙國際分類第3版診斷標準[1]，健康體檢者經(jīng)夜間多導睡眠監(jiān)測排除合并RBD，并作為健康對照(health control，HC)組。

排除標準：排除結(jié)構(gòu)核磁共振異?；颊?；排除簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)<26分的受試者；排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；排除嚴重心、肺、肝、腎及內(nèi)分泌性全身疾病，以及惡性腫瘤患者；排除焦慮、抑郁等精神疾病患者；排除繼發(fā)性RBD患者；排除合并其他睡眠障礙患者；排除藥物、酒精依賴者；排除文盲、失聰?shù)炔慌浜险?；排除體內(nèi)金屬置入患者。

本研究獲得河南省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[批號：(2017)倫審第(05)號]，所有受試者均需簽署知情同意書。

1.2 臨床評估 所有受試者均需進行認知和運動量表評估。認知評估包括以下4個認知域[8，9]：(1)Rey-Osterrieth復雜圖形測驗(ROCFT)評估視空間功能；(2)聽詞語學習測驗(AVLT)N1～3瞬時回憶、N4短時回憶、N5-6延遲回憶和再認來評估詞語記憶力；(3)符號數(shù)字模式測驗(SDMT)及連線測驗B(TMT-B)評估執(zhí)行功能；(4)數(shù)字排序測驗-注意力部分(DOT-A)及連線測驗A(TMT-A)評估注意力。UPDRSⅢ評估運動功能。

1.3 功能核磁共振數(shù)據(jù)采集及處理 數(shù)據(jù)采集：所有受試者均在河南省人民醫(yī)院醫(yī)學影像中心進行頭部核磁共振掃描(美國GE Discovery MR 750 3.0 T)。掃描時海綿墊固定頭部，配帶耳塞，并囑受試者安靜、閉眼、不思考。磁場強度為3.0T，8通道頭部線圈，結(jié)構(gòu)掃描序列為T1-三維快速擾相梯度回波序列(3D-FSPGR)，掃描參數(shù)為：重復時間(TR) 8.2 ms，回波時間(TE)3.22 ms，反轉(zhuǎn)時間(T1)450 ms，矩陣 256×256，層厚1.0 mm，掃描視野(FOV)240 mm，轉(zhuǎn)角(FA) 12°，共掃描156層。靜息態(tài)功能核磁共振掃描序列為GRE-EPI，掃描參數(shù)為：重復時間(TR)2000 ms，回波時間(TE)30 ms，反轉(zhuǎn)時間(TR)450 ms，掃描視野(FOV)240 mm，矩陣64 × 64，層厚4.0 mm，轉(zhuǎn)角(FA)90°，共掃描39層。

數(shù)據(jù)處理：采用DPARSF軟件(http：www. restfmri. net/)進行數(shù)據(jù)預處理。為消除掃描初期磁飽和影響，剔除前10幀圖像。經(jīng)時間校正和頭動校正，本組受試者頭動位移<3 mm，角度運動<3°，無剔除受試者，并以3 mm×3 mm 體素大小將圖像歸至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學研究所(MNI)標準空間，為消除高頻生理噪音進行濾波(0.008-0.01 Hz)，去漂移，最后去協(xié)變量(包括頭動參數(shù)、全腦信號、白質(zhì)信號和腦脊液信號)，完成rs-fMRI圖像數(shù)據(jù)預處理。通過計算體素時間序列與鄰近27個相鄰體素時間序列的肯德爾相關(guān)系數(shù)(Kendall coefficient of concordance，KCC)得到個體受試者的ReHo圖，再通過每一體素的KCC值除以全腦平均KCC值生成標準化的ReHo圖，將個體ReHo圖進行標準化，為減少陀螺解剖結(jié)構(gòu)中的噪聲和殘差，對所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)利用4mm 半高全寬(FWHM)高斯平滑核對圖像進行平滑處理。

2 結(jié) 果

2.1 人口信息學及臨床評估結(jié)果 一般情況：iRBD組與HC組在性別、年齡及受教育程度上無統(tǒng)計學差異(χ2=2.865，U=201.0，t=-0.005，P>0.05)；認知評估：兩組在MMSE測評無統(tǒng)計學差異(t=0.038，P>0.05)，iRBD組ROCFT _copy、AVLT-N1、AVLT-N2、AVLT-N3、SDMT、DOT-A明顯降低、TMT-B test明顯增高，與HC相比有統(tǒng)計學差異(U=133.5、t=-2.416、t=-2.873、U=134.5、U=81.0、U=144.5、U=138.0，P<0.05)；運動評估：iRBD的MDS-UPDRSⅢ評分明顯高于HC組，有統(tǒng)計學差異(U=121.0，P<0.05)(見表1)。

表1 iRBD組與正常對照組人口信息學及運動量表評分比較

2.2 核磁共振ReHo結(jié)果 與HC組比較，iRBD組右尾狀核、左殼核、右殼核及右蒼白球ReHo明顯下降(t=-4.611、t=-4.360、t=-4.298、t=-3.422，P<0.05)，統(tǒng)計結(jié)果經(jīng)GRF校正(Pcluster<0.05，Pvoxel<0.01，簇體積>10個體素)具有統(tǒng)計學差異(見表2、圖1)。

圖1 與對照組比較，iRBD組基底節(jié)區(qū)右側(cè)尾狀核、左側(cè)蒼白球及雙側(cè)殼核ReHo值下降，結(jié)果經(jīng)GRF校正(P cluster<0.05，P voxel<0.01)，簇體積>10 體素

表2 與HC比較iRBD組ReHo異常腦區(qū)

2.3 認知、運動評分與ReHo異常腦區(qū)的相關(guān)分析 將異常的ROCFT_copy、AVLT-N1-3、SDMT、TMT-B、DOT-A認知評分，以及UPDRSⅢ運動評分分別與ReHo異常區(qū)腦時間序列進行偏相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)iRBD組AVLT-N1與左側(cè)蒼白球及殼核存在負相關(guān)，但與HC組相比無統(tǒng)計學差異(r=-0.333、-0.333，P>0.05)(見表3)。

表3 基底節(jié)區(qū)異常ReHo神經(jīng)核團的時間序列與異常的運動認知評分的相關(guān)分析

3 討 論

iRBD是PD的非運動癥狀，也稱為PD的臨床前期，探討iRBD與PD相似的病理改變，可對PD進行早期診斷及干預。我的結(jié)果顯示：iRBD組UPDRSⅢ、TMT-B test分值明顯增高，ROCFT _copy、AVLT-N1、AVLT-N2、AVLT-N3、SDMT、DOT-A分值明顯降低，說明iRBD存在運動和多個認知域損害，認知范圍包括：執(zhí)行、視空間、記憶和注意功能，與PD的運動和非運動癥狀相似，與既往的研究報告一致[10]。

探討iRBD臨床癥狀的病理基礎，對iRBD的早期診斷及干預，可提供病理學基礎。我們利用局部一致性功能核磁共振研究發(fā)現(xiàn)iRBD組右尾狀核、左殼核、右殼核及右蒼白球ReHo明顯下降，說明基底節(jié)區(qū)神經(jīng)核團內(nèi)神經(jīng)元自發(fā)活動一致性下降，提示了這些核團功能受到了影響。既往研究顯示iRBD與PD患者均出現(xiàn)了殼核、尾狀核DAT攝取能力下降[11]，fMRI研究也發(fā)現(xiàn)：iRBD與PD基底基區(qū)均存在多個神經(jīng)核團功能連接下降[12]，也間接提示核團功能異常，報告中的受累核團與本研究受累核團一致；另有研究報告iRBD患者殼核ReHo下降，且與DAT正相關(guān)[13]，進一步說明了ReHo可做為檢測iRBD基底節(jié)區(qū)早期功能改變的手段。

我們將異常的ROCFT_copy、AVLT-N1-3、SDMT、TMT-B、DOT-A認知評分和UPDRSⅢ運動評分分別與ReHo異常腦區(qū)時間序列進行偏相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)iRBD組AVLT-N1與左側(cè)蒼白球及殼核異常的ReHo負相關(guān)，但無統(tǒng)計學差異?；坠?jié)是聯(lián)絡大腦皮層(包括運動、感覺、認知、情緒)與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的中繼站[14]，包含多種神經(jīng)遞質(zhì)錯綜復雜的投射，其中殼核、尾狀核富含DA能神經(jīng)元，參與運動的調(diào)節(jié)[15]；而蒼白球、尾狀核存在與邊緣葉、前額葉、頂枕顳葉大量的纖維投射，參與情緒、認知的調(diào)節(jié)[14，16]。我們的結(jié)果并未看到iRBD患者視空間、執(zhí)行和注意功能與基底節(jié)區(qū)異常ReHo神經(jīng)核團時間序列的相關(guān)改變，僅發(fā)現(xiàn)瞬時記憶與左蒼白球及殼核的時間序列負相關(guān)，但無統(tǒng)計學差異，可能與病程及樣本量有關(guān)。

本研究不足之處：樣本量偏小，會影響統(tǒng)計結(jié)果的力度，也可能會遺漏一些有意義的陽性結(jié)果；除此，針對iRBD患者采用核磁共振局部一致性研究仍不多，若能同時加做DAT的PET-CT檢查，進一步驗證將更有說服力；另外，本研究是橫斷研究，若有縱向動態(tài)觀察數(shù)據(jù)，也將增加了本研究結(jié)果的價值。未來將進一步擴大樣本量，對患者進行動態(tài)觀察，提高研究結(jié)果的信服力。

總之，iRBD是PD的臨床前期，且轉(zhuǎn)化為PD后臨床癥狀更復雜，本研究結(jié)果提示iRBD患者基底節(jié)區(qū)多個神經(jīng)核團功能的異常是其臨床癥狀的病理基礎，核磁共振局部一致的檢測手段可做為早期探查iRBD患者腦部異常的方法。