抗腫瘤新藥I期臨床試驗(yàn)中藥物的配制及給藥途徑分析

趙亞瓊，盧 靜，劉曉紅

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院Ⅰ期臨床病區(qū) 北京 100142）

近年來隨著藥物臨床試驗(yàn)各項(xiàng)新政的公布及落實(shí)，中國抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)已進(jìn)入蓬勃發(fā)展時(shí)期，2019年中國共登記了474項(xiàng)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)所占比例為47.3%，占比最高[1]。I期臨床試驗(yàn)是新藥邁向臨床過程中的第一步。這一步不僅是為了觀察藥物對受試者的安全及毒性反應(yīng)，同時(shí)收集藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)，確定最大耐受劑量，也為該藥上市后指導(dǎo)臨床運(yùn)用提供依據(jù)[2-4]。I期臨床試驗(yàn)藥物的精確配制和準(zhǔn)確使用是保證其質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，本文總結(jié)了我科I期臨床試驗(yàn)藥物配制方法及不同藥物的準(zhǔn)確給藥，為規(guī)范臨床試驗(yàn)給藥流程和保證受試者用藥安全提供參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月—2020年6月入院Ⅰ期臨床病區(qū)住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，男女均可；經(jīng)病理確診為惡性腫瘤；通過負(fù)責(zé)試驗(yàn)項(xiàng)目的醫(yī)生及研究護(hù)士篩查，均符合試驗(yàn)入組要求；意識清楚，能夠正確回答問題；均自愿參加臨床試驗(yàn)。

1.2 研究方法

總結(jié)2019年9月—2020年6月I期臨床病區(qū)住院患者接受的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)藥物治療進(jìn)行分析探討。

2.結(jié)果

2019年9月—2020年6月我院共有903例次抗腫瘤試驗(yàn)藥物治療，分別為54項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中免疫治療方案20項(xiàng)、靶向治療方案12項(xiàng)、靶向+免疫治療方案7項(xiàng)、靶向+化學(xué)治療方案1項(xiàng)、免疫+化學(xué)治療方案11項(xiàng)、化學(xué)治療3項(xiàng)。I期試驗(yàn)用藥在臨床應(yīng)用時(shí)相對其他常規(guī)藥物新穎，每位護(hù)士應(yīng)熟悉并掌握臨床試驗(yàn)方案，確保嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案[5]，遵醫(yī)囑給藥，保證在臨床試驗(yàn)過程中受試者合理用藥[6]?，F(xiàn)總結(jié)出903例次抗腫瘤藥物治療中的不同藥物給藥途徑，見表1。

表1 I期抗腫瘤試驗(yàn)藥物的給藥途徑統(tǒng)計(jì)

3.藥物配制與給藥途徑

3.1 臨床試驗(yàn)藥物配制

靜脈滴注、泵入和靜脈推注的臨床試驗(yàn)藥物均需要按照試驗(yàn)方案要求進(jìn)行準(zhǔn)確配制[7]，903例次給藥中，共計(jì)781例次藥物配制。非細(xì)胞毒藥物在科室治療室由護(hù)士完成配制，細(xì)胞毒藥物送到靜脈藥物調(diào)配中心（pharmacy intravenous admixture services, PIVAS）進(jìn)行集中配制。

3.1.1基本配制方法 試驗(yàn)藥物配制要遵循“現(xiàn)用現(xiàn)配”的原則。開具醫(yī)囑后，護(hù)士雙人核對，主管護(hù)士測量患者生命體征，確定生命體征平穩(wěn)，由臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator, CRC）通過主管醫(yī)生開具的處方，到本院試驗(yàn)藥房經(jīng)藥劑師核對后領(lǐng)取所用試驗(yàn)藥物，密閉式運(yùn)送至病房，由護(hù)士與CRC雙人核對醫(yī)囑單、臨床試驗(yàn)藥物處方及藥物標(biāo)簽，核對臨床試驗(yàn)名稱、受試者姓名、受試者編號、藥物名稱、藥物劑量及有效期等。配置前要進(jìn)行手消，同時(shí)戴好口罩、帽子和手套，做好防護(hù)工作。配制過程中根據(jù)方案要求：固定體積配制要準(zhǔn)確完成藥品體積轉(zhuǎn)換（注射液使用藥物體積＝患者實(shí)際用藥劑量÷單支劑量×單支注射劑體積；粉針劑使用藥物體積＝患者實(shí)際用藥劑量÷單支針劑量×單支溶劑體積），根據(jù)體積轉(zhuǎn)換結(jié)果抽出與藥液體積相同的溶媒，將藥液注入剩余溶媒中，確保用藥液體積固定；非固定體積配制可直接將患者所需劑量的注射液或溶解后的粉針劑直接注入溶媒。配制過程中需雙人在場，一人配制，另一人負(fù)責(zé)核對。配制完畢后剩余藥物及空安瓿放進(jìn)原有包裝，統(tǒng)一按照我中心藥物管理流程進(jìn)行回收、銷毀[8]。這個(gè)過程中所有參與人員在操作前均需要接受GCP培訓(xùn)、藥物管理流程培訓(xùn)和臨床試驗(yàn)方案中藥物配制和使用的相關(guān)培訓(xùn)，并獲得主要研究者的授權(quán)。

3.1.2細(xì)胞毒藥物配制的特殊要求 細(xì)胞毒藥物需要送到PIVAS進(jìn)行集中配制。細(xì)胞毒藥物從臨床試驗(yàn)藥房取回后由護(hù)士和CRC核對，并將藥物及相關(guān)配制表格一起送至PIVAS由專職藥師進(jìn)行配制。因臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的特殊性，所以需要對PIVAS的藥師進(jìn)行GCP培訓(xùn)和臨床試驗(yàn)方案中藥物配制要求的培訓(xùn)，并指導(dǎo)其進(jìn)行藥物配制表格的填寫，以保證其能精確配制藥物并準(zhǔn)確記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。

3.2 臨床試驗(yàn)給藥途徑

3.2.1靜脈滴注 由于臨床試驗(yàn)對于給藥速度、給藥時(shí)間有嚴(yán)格的要求，而輸液泵能夠確保藥液勻速、穩(wěn)定、準(zhǔn)確地輸入受試者體內(nèi)[9]，所以在試驗(yàn)用藥前需要查看輸液泵電量、性能及是否在校準(zhǔn)時(shí)間內(nèi)。然后將輸液器按要求卡入輸液泵卡槽中，根據(jù)總液體體積和方案要求給藥時(shí)間，正確設(shè)置輸液速度及輸液總量，啟動(dòng)液體輸注。準(zhǔn)確記錄試驗(yàn)用藥輸注開始時(shí)間。在此過程中護(hù)士應(yīng)嚴(yán)格完成三查八對，確認(rèn)無誤后再執(zhí)行。輸液過程中加強(qiáng)巡視，觀察輸液是否通暢，輸液部位是否疼痛、紅腫或漏液，輸液泵是否報(bào)警，受試者是否有不適癥狀，如有不適癥狀及時(shí)請示負(fù)責(zé)的研究醫(yī)生是否給予相應(yīng)處理，以確保受試者安全，并準(zhǔn)確記錄發(fā)生時(shí)間及給予的處理措施。輸液結(jié)束后，記錄輸注結(jié)束時(shí)間。為保證患者安全，輸入試驗(yàn)藥物過程中應(yīng)對受試者進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，并根據(jù)試驗(yàn)方案要求準(zhǔn)確收集及記錄受試者生命體征狀況。

3.2.2口服給藥 口服給藥相對方便、比較安全，是常用的一種給藥方式[10]。由于Ⅰ期臨床試驗(yàn)需要監(jiān)測給藥前后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，所以在給藥前先將口服藥取回備好，抽取給藥前PK血后用標(biāo)準(zhǔn)量的水送服藥物，然后根據(jù)方案計(jì)算后續(xù)采血時(shí)間，并準(zhǔn)確記錄采血及給藥時(shí)間。發(fā)藥前要完成三查八對。在密集采血完成后受試者可以出院自行服藥，主管護(hù)士負(fù)責(zé)建立微信群，根據(jù)藥物的口服時(shí)間及劑量制定服藥表格，離院前教會(huì)受試者及家屬正確按時(shí)準(zhǔn)確用藥，并及時(shí)記錄用藥情況。如有問題，及時(shí)聯(lián)系研究護(hù)士或者研究醫(yī)生，確保用藥時(shí)間及劑量的準(zhǔn)確。

3.2.3泵入 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）為抗代謝類葉酸類似物，特異性抑制胸苷酸合酶而發(fā)揮抗腫瘤作用，是臨床最常用的抗腫瘤藥物之一[11]。根據(jù)mFOLFOX6/FOLFIRI方案要求，5-FU應(yīng)持續(xù)靜脈用藥46 h，需要化療泵輔助泵入。用藥前護(hù)士帶好口罩、帽子、手套，做好防護(hù)，三查八對無誤后，打開輸液泵延長管的帽蓋，2名護(hù)士同時(shí)觀察是否有化療藥泵入延長管，待第一滴化療藥泵出延長管時(shí)，連接患者中心靜脈管路，妥善固定，并在化療泵外觀標(biāo)注輸液開始時(shí)間，用記號筆畫出化療泵里面的液體量，便于之后觀察、對比?；熃Y(jié)束后由護(hù)士取下化療泵，并記錄時(shí)間，確保在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)順利完成治療。

3.2.4靜脈推注 一些I期臨床試驗(yàn)的低劑量組，用藥劑量比較低，注射體積比較小，需要進(jìn)行靜脈推注[12]。由于臨床試驗(yàn)對于用藥時(shí)間和用藥速度的嚴(yán)格要求，需要使用注射泵進(jìn)行靜脈推注。通常用注射器抽吸藥物，將空氣排盡后，分離針頭連接注射泵管，泵管的另一頭與留置針接頭連接，根據(jù)方案要求泵入體積及速度然后啟動(dòng)勻速推藥[13]。準(zhǔn)確記錄液體泵入的起止時(shí)間。

4.總結(jié)

I期臨床試驗(yàn)主要是了解藥物的代謝、排泄過程，對于藥物的配制和使用有嚴(yán)格的設(shè)計(jì)及要求，所以在配制過程中要準(zhǔn)確計(jì)算劑量、體積，精確抽吸配制，使用時(shí)要按照方案要求準(zhǔn)確設(shè)置各種給藥設(shè)備、準(zhǔn)確給藥并準(zhǔn)確記錄起止時(shí)間，以保證臨床試驗(yàn)給藥相關(guān)數(shù)據(jù)的完整性和精準(zhǔn)度，最終保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。