二甲雙胍治療非糖尿病疾病的作用研究進(jìn)展

文燦麗

（全州縣人民醫(yī)院 廣西 桂林 541500）

二甲雙胍因具有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性而成為全球防控糖尿病的核心藥物。近年發(fā)現(xiàn)除了具有顯著的降糖作用，還具有抗腫瘤、抗衰老、抗炎作用等方面的功能。本文就二甲雙胍治療非糖尿病疾病進(jìn)行綜述，為該藥在其它疾病領(lǐng)域的應(yīng)用提供參考。

1.二甲雙胍抗腫瘤作用

糖尿病可能是多種腫瘤，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等的風(fēng)險(xiǎn)因素。近年研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍除降糖外還有抗腫瘤作用，這不同于其他降糖藥物[1]。二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制可能有2種：一是直接作用主要通過促進(jìn)腺苷活化蛋白激酶（MAPK）通路的激活、降低胰島素樣生長因子1（IGF1）水平、抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡和減少能量消耗；二是間接抑制作用主要通過對(duì)免疫功能的激活、對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)、對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移及轉(zhuǎn)移的抑制及與化療藥物聯(lián)用增效作用。（1）IGF1能刺激血管平滑肌的增殖，激活血管內(nèi)皮生長因子，從而增加結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的生長。季華等[2]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌異常隱窩是結(jié)直腸癌的早期表現(xiàn)，二甲雙胍具有劑量依賴性減少直腸異常隱窩病灶數(shù)量從而抑制結(jié)腸癌。張群慧[3]等研究表明，CD133是結(jié)腸癌干細(xì)胞最具代表的表面標(biāo)志物，使用二甲雙胍后，結(jié)腸癌干細(xì)胞表面CD133蛋白表達(dá)較之對(duì)照組下降。Garrett等[4]研究發(fā)現(xiàn)129例2型糖尿病合并結(jié)直腸腫瘤患者中，服用二甲雙胍患者生存中位時(shí)間較未使用患者延長21.6個(gè)月，二甲雙胍可以提高結(jié)直腸癌患者的總生存期。（2）二甲雙胍可通過抑制抗增殖活性調(diào)節(jié)的鋅指蛋白的表達(dá)從而抗乳腺癌增殖。二甲雙胍聯(lián)合紫杉醇通過激活A(yù)MPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞凋亡而抑制乳腺癌細(xì)胞的活力[5]。（3）劉佳玲[6]等研究中表明胰腺癌干細(xì)胞是一種腫瘤細(xì)胞，二甲雙胍能靶向該腫瘤細(xì)胞，切斷干細(xì)胞能量從而達(dá)到抗腫瘤目的。IGF-1R相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤的形成發(fā)展有關(guān)，IGF-1R在胰腺癌組織中水平明顯高于正常組織[7]，而二甲雙胍可通過改善胰島素抵抗下調(diào)IGF-1來抑制腫瘤。（4）有研究報(bào)告在1611例樣本對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，長期服用二甲雙胍治療的伴糖尿病的卵巢癌患者約有51.0%左右無進(jìn)展生存期≥5年[8]。因此，認(rèn)為二甲雙胍可作為治療卵巢癌患者的重要手段。（5）AMPK的下游哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是細(xì)胞生長和蛋白合成的關(guān)鍵激酶，有研究表明，二甲雙胍能活化進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中AMPK從而抑制mTOR信號(hào)通路影響蛋白質(zhì)的合成進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長。賀天虎等[9]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的遷移能力，其使用的劑量和時(shí)間與遷徙能力呈反比關(guān)系。

2.二甲雙胍抗衰老作用

近年研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗衰老作用，炎癥、細(xì)胞存活、應(yīng)激防御、自噬和蛋白質(zhì)合成等多種通路與衰老密切相關(guān)。二甲雙胍抗衰老作用機(jī)制可能是（1）通過活化AMPK；（2）抑制哺乳動(dòng)物mTOR；（3）降低IGF受體信號(hào)通路；（4）降低活性氧（ROS）產(chǎn)生和調(diào)節(jié)長壽蛋白（SIRTs）發(fā)揮作用，從而延緩衰老，延長預(yù)期壽命。2016年，美國第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)：二甲雙胍抗衰老的研究獲得FDA批準(zhǔn)[10]。二甲雙胍激活A(yù)MPK通路，增加線粒體的生物合成，減少自由基的產(chǎn)生從而發(fā)揮抗衰老作用。二甲雙胍可通過抑制mTOR，阻止細(xì)胞衰老并延長壽命，哺乳動(dòng)物mTOR基因是雷帕霉素作用靶點(diǎn)，mTOR參與包括蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制自我吞噬和炎癥因子釋放，在線蟲、果蠅和小鼠中阻斷mTOR能夠延長壽命。二甲雙胍可通過與熱量相關(guān)的方式預(yù)防衰老和延長壽命，其機(jī)制可能是激活A(yù)MPK、抑制mTOR及其下游相關(guān)分子[11]。哺乳動(dòng)物中IGF1信號(hào)分子與壽命有關(guān)，降低小鼠中IGF1水平能延長壽命，二甲雙胍可降低IGF1水平從而延長壽命。SIRTs是一種可調(diào)節(jié)壽命的基因，能調(diào)節(jié)代謝和老化作用。在ob/ob小鼠中，二甲雙胍激活SIRT1,促進(jìn)自噬作用從而延長壽命[12]。

3.二甲雙胍抗炎作用

早期研究表明，二甲雙胍對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞具有抗炎作用。二甲雙胍抗炎主要是（1）通過對(duì)促炎因子釋放的減少及抗炎因子合成的促進(jìn)；（2）激活A(yù)MPK途徑；（3）抑制mTOR信號(hào)通路；（4）抗氧化應(yīng)激方式達(dá)到抗炎作用[13]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：二甲雙胍可以抑制糖尿病小鼠肝庫普弗細(xì)胞（KCs）的炎癥反應(yīng)并改善其吞噬功能，對(duì)肝KCs起到保護(hù)作用[14]。有研究證實(shí)，二甲雙胍通過增加IL-12和腫瘤壞死因子的表達(dá)而使炎癥因子IL-8和IL-10及轉(zhuǎn)化生長因子得到抑制從而抗炎。二甲雙胍激活A(yù)MPK劑量依賴性地抑制核因子NF-KB來抑制炎癥。已經(jīng)證實(shí)，二甲雙胍通過阻斷人類的血管平滑肌細(xì)胞中磷脂酰肌醇3-激酶途徑抑制NF-KB的激活從而抑制炎癥[15]。二甲雙胍通過抑制mTOR信號(hào)通路從而使NF-KB介導(dǎo)的前炎癥細(xì)胞因子IL-12合成受到抑制，促進(jìn)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生而抗炎。Fang等[16]研究發(fā)現(xiàn)長時(shí)間低劑量的二甲雙胍可升高轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2的轉(zhuǎn)錄活性和上調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶7的表達(dá)，進(jìn)而延緩人類成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老。二甲雙胍通過抑制脂多糖，減少促炎因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF-a）的釋放而達(dá)到抗炎作用[17]。

4.小結(jié)

二甲雙胍因其安全性和有效性而成為治療T2DM的一線藥物，不僅在治療糖尿病，還在非糖尿病外其它疾病方面有治療作用。目前，二甲雙胍在抗腫瘤及抗炎和抗衰老等方面的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注，但是，二甲雙胍在非糖尿病作用的具體機(jī)制還不是很清楚，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步的研究二甲雙胍對(duì)非糖尿病疾病方面的影響。