生物制品在促進(jìn)巨大肩袖撕裂愈合的應(yīng)用研究進(jìn)展

閻海威，梁 廣

（廣西柳州市工人醫(yī)院運動醫(yī)學(xué)及肩肘外科 廣西 柳州 545007）

巨大肩袖撕裂的手術(shù)處理對外科醫(yī)生提出了技術(shù)和生物學(xué)上的挑戰(zhàn)。大多數(shù)巨大肩袖撕裂的患者肌腱都有慢性病變，如肌腱攣縮和肌腱丟失，肌肉萎縮和肌肉脂肪浸潤，所有這些都為成功修復(fù)創(chuàng)造了技術(shù)上和生物學(xué)上的巨大挑戰(zhàn)。同時在微觀組織水平上，巨大肩袖撕裂在生物環(huán)境受到損害，慢性損傷的肩袖肌腱受到細(xì)胞和血管數(shù)量減少的影響，同時伴隨廣泛的膠原組織的破壞以及膠原蛋白濃度降低[1]。最近的文獻(xiàn)報道表明，在關(guān)節(jié)鏡下修復(fù)巨大肩袖撕裂后，結(jié)構(gòu)失敗率可以達(dá)到最高94%，其中80%的復(fù)發(fā)性撕裂發(fā)生于巨大肩袖撕裂縫合術(shù)后。雖然患者在臨床上表現(xiàn)良好，但復(fù)發(fā)與較不滿意的結(jié)果有關(guān)聯(lián)，并且需要額外的治療[2]。對于這類巨大肩袖損傷的患者，目前生物制劑可能有助于增強(qiáng)愈合。在本文中，我們的目的是提供一個最常見的促進(jìn)愈合生物制品的概述，并評價其在治療中的有效性的最新和最高質(zhì)量的證據(jù)。

1.生物制品在促進(jìn)巨大肩袖撕裂愈合的應(yīng)用

肩袖損傷修復(fù)的生物力學(xué)在過去的二十年里得到了廣泛的研究，并且在許多病例中，通過更好的手術(shù)技術(shù)和更好的修復(fù)結(jié)構(gòu)其術(shù)后愈合及功能得到了有效的促進(jìn)。為了優(yōu)化肌腱愈合的完整性和減少肌腱結(jié)構(gòu)失效，研究人員最近開始關(guān)注通過改變肩袖手術(shù)后的組織生物學(xué)來改善愈合環(huán)境.生物制劑如PRP、支架和干細(xì)胞已被研究作為一種手段用于增強(qiáng)肌腱-骨界面愈合和改善肌肉和肌腱質(zhì)量。由于巨大肩袖撕裂是最難治療的撕裂類型，因此在這一患者群體中，生物制劑可能有助于增強(qiáng)肌腱-骨界面愈合和改善結(jié)構(gòu)完整性。

1.1 富含血小板血漿（PRP）

PRP是一種含高血小板濃度的全血成分，當(dāng)被激活時，會釋放生長因子來幫助組織修復(fù)。目前的文獻(xiàn)討論了多種生物佐劑以促進(jìn)愈合，并且研究了PRP在擴(kuò)大手術(shù)和非手術(shù)治療中的潛在益處。例如，PRP可以刺激肌腱骨愈合，因為它含有高濃度的生長因子，可以影響細(xì)胞遷移、組織成熟和炎癥。具體來說，TGF-B3通過減少患病人體組織中IL-1B的產(chǎn)生而增加肌腱強(qiáng)度，并降低IL-1B的促炎作用[3]，此外，研究表明，含有高濃度血小板的PRP配方可通過VEGF誘導(dǎo)新生血管生成，并可提供一個臨時基質(zhì)，以幫助組織肩袖肌腱重塑[4]。然而在高質(zhì)量的臨床研究中，PRP對愈合和臨床結(jié)果的有益影響一直不一致。在許多研究PRP在各種大小撕裂中療效的薈萃分析中，也存在著結(jié)果的不一致，即PRP與未治療的對照組相比沒有總體的臨床優(yōu)勢[5]。一些隨機(jī)對照試驗報告了PRP的促進(jìn)肌腱結(jié)構(gòu)愈合的潛力。然而，這些隨機(jī)對照研究缺乏長期的隨訪；此外，PRP的有效性仍有待討論。因此，沒有足夠的證據(jù)對其使用提出建議。最近的2016年AAOS共識聲明指出了推進(jìn)PRP治療的幾個障礙，并就未來的研究應(yīng)該如何努力克服這些挑戰(zhàn)提出了建議，原因很可能是由于許多研究未能包括足夠的PRP配方的實驗細(xì)節(jié)[6]。因此，我們建議未來的研究應(yīng)集中于報告其配方和應(yīng)用過程，以便更好地了解其潛在的好處。

1.2 支架：細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）vs.合成材料

目前細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）支架和合成支架分別在生物上增強(qiáng)內(nèi)在愈合潛能和機(jī)械上加強(qiáng)肌腱與骨界面的修復(fù)初步顯示了它的重要作用。ECMs是由闊筋膜或脫細(xì)胞的哺乳動物組織（如真皮和小腸黏膜下層）制成的生物支架，可分為同種異體移植物和異種移植物.合成支架由許多不同類型的聚合物組成，如聚丙烯、聚l-乳酸、聚碳酸酯聚氨酯、聚己內(nèi)酯和聚二氧雜酮。兩種類型的支架都可以用于修復(fù)的巨大的肩袖撕裂，特別是對于不可修復(fù)的巨大撕裂其可用于增加（覆蓋）或橋接（插入）。近年來，脫細(xì)胞人真皮膠原異體移植物作為一種細(xì)胞外基質(zhì)支架，在擴(kuò)大或橋接巨大的肩袖撕裂方面已成為一種流行。這些移植物缺乏細(xì)胞成分，這將宿主炎癥反應(yīng)的風(fēng)險降到最低，并允許有組織的主動重塑[7]。人工支架的優(yōu)勢在于其機(jī)械強(qiáng)度和降低疾病傳播的風(fēng)險。然而，它們具有更高的生物不相容性風(fēng)險，因為它們會引起異物反應(yīng)，導(dǎo)致感染、穩(wěn)定性下降、滑膜炎、骨溶解和骨關(guān)節(jié)炎[8]。上囊重建（SCR）是另一個很有前途的移植重建方向，越來越多地用于治療不可修復(fù)的肩袖撕裂。在這項技術(shù)中，移植物被固定在關(guān)節(jié)盂上結(jié)節(jié)的內(nèi)側(cè)，而不是肌腱殘端，以重建肩關(guān)節(jié)上囊，防止肱骨頭上脫出[9]。值得注意的是，在比較人工和生物支架的生化特性時，使用橋接技術(shù)的再撕裂率可能低于使用增強(qiáng)術(shù)的再撕裂率，異種移植物在臨床和功能結(jié)果上最不理想，并且有最高的再撕裂率，并且無論哪種移植物都無法與天然岡上肌腱相匹配[10]。因此，盡管仍存在一些問題，如合理的結(jié)構(gòu)、合適的適應(yīng)證和療效等，但ECM和合成支架以及SCR都可以作為巨大撕裂的治療方案，特別是在天然肌腱受損和需要額外機(jī)械增強(qiáng)的情況下。

2.3 干細(xì)胞

在過去的幾年里，有大量關(guān)于干細(xì)胞治療改善肌腱愈合的研究。骨髓來源的干細(xì)胞（bone marrow stem cells, BMSCs）和脂肪來源的干細(xì)胞（adipose-derived stem cells, ADSCs）是兩種間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSCs），目前其一直是臨床前研究的主要焦點。由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有成為外基質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及產(chǎn)生生長因子等，因此骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)血管再生、提高修復(fù)強(qiáng)度和質(zhì)量的潛能。尤其是巨大撕裂的修復(fù)通常會受到肌腱脂肪變性和萎縮的影響，在這一領(lǐng)域干細(xì)胞顯示出最大的愈合潛力[11]。如果應(yīng)用MSCs來增強(qiáng)大面積撕裂的修復(fù)，愈合效果可能取決于肌腱慢性病變，如脂肪變性和肌肉萎縮，以及缺損的大小。另外對于療效而言同樣重要的是MSCs的收獲、加工和制備方式。根據(jù)2006年國際細(xì)胞治療協(xié)會的聲明，研究人員使用不同的分離和擴(kuò)增間充質(zhì)干細(xì)胞的方法，以及不同的表征細(xì)胞的方法，使得比較和對比研究結(jié)果變得困難。標(biāo)準(zhǔn)化的報告措施減少管理制備方面的含糊不清，并有希望擴(kuò)大使用其條件[12]。

2.結(jié)論

巨大的肩袖撕裂有最高的再撕裂風(fēng)險?？山档驮偎毫崖什⒋龠M(jìn)愈合的常見生物形式包括富血小板血漿（PRP）、支架和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）。PRP在改善肩袖愈合中的作用已經(jīng)被研究過，隨機(jī)對照試驗和meta分析的結(jié)果顯示了混合的結(jié)果。大多數(shù)關(guān)于大、塊狀撕裂的研究表明PRP降低了再撕裂率，但結(jié)構(gòu)完整性與臨床結(jié)果之間的聯(lián)系仍不清楚。細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）和人工合成支架可以在增強(qiáng)和橋接修復(fù)中促進(jìn)愈合。薈萃分析顯示脫細(xì)胞異體真皮移植比異體真皮移植有更好的愈合率和結(jié)果。用骨髓干細(xì)胞增強(qiáng)的合成支架只在體外進(jìn)行過研究，但在結(jié)合機(jī)械穩(wěn)定性和誘導(dǎo)生物反應(yīng)方面很有希望。上包膜重建是一種令人興奮的移植重建方法，對于大的和大量的撕裂具有良好的早期臨床效果。在動物實驗中，骨髓源性干細(xì)胞和脂肪源性干細(xì)胞改善肌腱修復(fù)的生物力學(xué)特性，并增強(qiáng)愈合過程的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)，然而，從人體研究中缺乏證據(jù)?？傊?，有許多生物學(xué)上的選擇，以加強(qiáng)肩袖修復(fù)患者的撕裂。由于混合的結(jié)果和缺乏高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化研究，我們目前不能推薦PRP作為肩袖修復(fù)的輔助手段。ECM和合成支架以及SCR都可以使用，特別是在固有肌腱受損，需要額外機(jī)械增強(qiáng)的情況下。迄今為止，對干細(xì)胞的研究最少，因此目前很難給出支持或反對使用干細(xì)胞的建議。綜上所述，支架、PRP和干細(xì)胞的組合在治療過程中使用，可以改善愈合，避免再撕裂。如果能找到最佳的治療方案，巨大肩袖撕裂的患者將有可能從生物制劑中獲益。未來的前瞻性高質(zhì)量的研究是必要的，以便更好地界定本文中提到的生物制劑的作用。