妊娠糖尿病與胰島素抵抗的相關(guān)性研究新進(jìn)展

張繼紅，張 春（通訊作者），李 靜，盧燕群

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科 廣西 南寧 530000）

隨著社會(huì)的發(fā)展、人民生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，妊娠期糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，而且二胎政策的放開對(duì)妊娠期糖尿病，也具有一定的影響，給母親和子代帶來(lái)不同程度短期及長(zhǎng)期危害[1]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）是指妊娠過(guò)程中出現(xiàn)糖耐量異常的情況，該疾病為妊娠期比較常見的并發(fā)疾病之一。妊娠期糖尿病與胰島素抵抗之間存在重要的相關(guān)性，通過(guò)對(duì)妊娠糖尿病胰島素抵抗進(jìn)行探討，可以提高妊娠糖尿病胰島素抵抗患者治療及護(hù)理效果、促進(jìn)妊娠糖尿病胰島素抵抗孕婦盡快康復(fù)。

1.定義

妊娠期糖尿病發(fā)生在妊娠期或伴有糖代謝異常情況，而其在妊娠前期代謝較為正常。隨著社會(huì)的發(fā)展及人民生活水平不斷提高，GDM發(fā)病率逐年出現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，據(jù)2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在全球范圍內(nèi)約14%的孕產(chǎn)婦受到GDM影響[2]。常見多種嚴(yán)重并發(fā)癥有如下：妊娠期高血壓疾病、傷口愈合不良、羊水過(guò)多，還有巨大兒、死胎、胎兒畸形、胎兒生長(zhǎng)受限等。此外，在產(chǎn)后2型糖尿病出現(xiàn)情況顯著增多，這些均對(duì)人類健康造成嚴(yán)重影響，也產(chǎn)生一系列公共衛(wèi)生問(wèn)題。GDM的發(fā)病與胰島素抵抗（insulin Resistance, IR）聯(lián)系緊密，有報(bào)告顯示在孕早期胰島素檢測(cè)及相關(guān)監(jiān)測(cè)和干預(yù)是必要手段。胰島素抵抗存在多種表現(xiàn)形式，受體后部位對(duì)胰島素生物反應(yīng)靈敏度減少，這會(huì)造成心臟負(fù)荷增多、機(jī)體耗氧量加重、胎盤血流量降低等，較易出現(xiàn)多種產(chǎn)科并發(fā)癥，造成孕婦不良健康狀態(tài)，伴有不良妊娠反應(yīng)，如產(chǎn)后出血、新生兒窒息等[3]。

2.發(fā)病原因

現(xiàn)有理論研究顯示，部分GDM發(fā)病起因?yàn)镮R狀態(tài)的改變，而該變化由升高的拮抗胰島素激素水平所引起，如孕激素、泌乳素等。此外，GDM發(fā)病也與基因編碼改變等多種因素聯(lián)系緊密，這終會(huì)在臨床上引起相關(guān)疾病，如子代由非基因遺傳方式出現(xiàn)2型糖尿病的概率相對(duì)更高。IR與胰島素分泌功能失代償有關(guān)，當(dāng)正常濃度下，靶細(xì)胞不因胰島素出現(xiàn)反應(yīng)，若出現(xiàn)負(fù)反饋，則體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的胰島素[4]。在孕期，生理性IR作用更為明顯，如促進(jìn)胎兒成長(zhǎng)、供給養(yǎng)分充足，在分娩后生理性IR也會(huì)隨之減少以至消失。隨著孕期的增長(zhǎng)，IR水平呈現(xiàn)不同的差異性。在孕24～28周胎兒生長(zhǎng)所需養(yǎng)分較多，IR開始出現(xiàn)并隨著血胰島素水平提升，高峰期出現(xiàn)在孕32～34周，產(chǎn)后胎兒養(yǎng)分無(wú)需母體提供，IR水平也相應(yīng)降低。在女性妊娠期，若IR水平明顯高于正常，對(duì)母胎產(chǎn)生很多不良反應(yīng)及嚴(yán)重并發(fā)癥，如GDM、羊水過(guò)多、妊娠期高血壓疾病等，還有巨大兒、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒畸形、死胎等。GDM患者存在胰島素抵抗作用增強(qiáng)的現(xiàn)狀，這造成減少的脂蛋白脂肪酶活性，極低密度脂蛋白中的TG無(wú)法水解完全，最終造成升高的LDL、TG濃度；此外，胰島素缺失和胰島素抵抗作用的增強(qiáng)促使胰島血糖素的提高，脂肪動(dòng)員增大，血液非酯化脂肪酸濃度相對(duì)增大，肝臟合成極低密度脂蛋白也升高，這同時(shí)提升TG及LDL濃度[5]。

3.發(fā)病機(jī)制

在正常孕婦孕期中胰島素含量有所降低，一般敏感性下降50%～60%。下降最大時(shí)間為孕晚期，此時(shí)正常血糖的維持需要補(bǔ)充，而胰島素分泌通過(guò)胰島β細(xì)胞代償性得到補(bǔ)充。GDM出現(xiàn)在病癥更嚴(yán)重的情況，如胰島素抵抗更嚴(yán)重和胰島β細(xì)胞無(wú)法代償。這種情況多出現(xiàn)在胰島素對(duì)葡萄糖的利用明顯降低，如靶器官肝臟、骨骼肌及脂肪等[6]。妊娠期胰島素抵抗具有一定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如金標(biāo)準(zhǔn)高胰島素正糖鉗夾技術(shù)，通過(guò)該評(píng)價(jià)顯示GDM或正常糖耐量（NGT）明顯增多，孕期碳水化合物利用也相應(yīng)提高，與正常孕婦相比，孕晚期GDM具有更強(qiáng)的肝臟胰島素抵抗，主要表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)，肝糖異生增加30%，胰島素輸注對(duì)NGT肝糖異生達(dá)到95%，GDM比例為80%。在孕期，骨骼肌胰島素抵抗影響明顯，與GDM患者餐后血糖增加聯(lián)系緊密，而在孕晚期，由母體胰島素介導(dǎo)的骨骼肌葡萄糖利用也相對(duì)應(yīng)降低，比例高于40%[7]。有相關(guān)報(bào)告顯示，去除年齡、肥胖度干擾后，與非孕狀態(tài)比較，對(duì)剖宮產(chǎn)的NGT及GDM產(chǎn)婦進(jìn)行腹直肌活檢，前者胰島素刺激后2-去氧葡萄糖生成降低32%，后者比前者又減少54%，且胰島素受體酪氨酸磷酸化也相對(duì)降低，比例約為37%。NGT孕婦胰島素經(jīng)刺激后產(chǎn)生胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1, IRS-1）酪氨酸磷，該物質(zhì)酸化下降59%（IRS-1蛋白濃度下降23%），而GSD也相對(duì)應(yīng)下降，比例約為62%（IRS-1蛋白濃度下降44%）。造成NGT孕婦骨骼肌胰島素抵抗有兩方面因素，分別為降低的IRS-1酪氨酸磷酸化水平、減少的IRS-1蛋白濃度，對(duì)于GDM孕婦還與降低胰島素受體酪氨酸磷酸化聯(lián)系緊密，主要表現(xiàn)為受體后水平出現(xiàn)在理性胰島素抵抗之后，而GDM孕婦骨骼肌胰島素抵抗更為明顯，在受體及受體后水平均有體現(xiàn)。在孕期，脂肪含量增加明顯，不僅儲(chǔ)存能力，還進(jìn)行胰島素抵抗的發(fā)生，這些胎盤激素?zé)o法對(duì)妊娠期胰島素抵抗進(jìn)行合理性解答，而該類胰島素抵抗與脂肪因子及細(xì)胞因子聯(lián)系也較多。胎盤可分泌相關(guān)細(xì)胞因子與脂肪因子，該類物質(zhì)與白色脂肪類似，還可表達(dá)與此類因子相關(guān)的受體。胰島素抵抗及GDM發(fā)生多于慢性炎癥有關(guān)，而這些慢性炎癥多由細(xì)胞因子及脂肪因子有關(guān)。從孕早期到晚期，脂聯(lián)素在一定程度上提高胰島素的敏感性，其濃度逐步遞減，GDM一直低于NGT孕婦，證明著胰島素抵抗及GDM發(fā)生與脂聯(lián)素聯(lián)系緊密。還有一些明確增強(qiáng)因子，如白介素6、瘦素、脂肪酸結(jié)合蛋白4、腫瘤壞死因子α等，均可增加胰島素抵抗效果，對(duì)比NGT孕婦，GDM患者明顯增多。還有很多因子作用無(wú)法確認(rèn)還在探究中，如chemerin、視網(wǎng)膜結(jié)合蛋白4等[8]。

4.相關(guān)性研究

妊娠期糖尿病發(fā)病中，IR和胰島β細(xì)胞功能降低是前提。在妊娠期，胎兒獲取葡萄糖主要從母體中獲得，而母體由胎盤向胎兒供給。妊娠期糖代謝存在生理性特點(diǎn)，主要有如下：（1）妊娠期間，隨著妊娠期的發(fā)展血漿葡萄糖濃度逐步降低；（2）隨著腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率不斷增大，腎小管對(duì)葡萄糖吸收無(wú)法增加，也會(huì)造成尿糖增多；（3）妊娠期間，母體對(duì)葡萄糖的利用率也會(huì)隨著雌孕激素的增大而加強(qiáng)，這也造成空腹時(shí)出現(xiàn)血糖降低；（4）妊娠中晚期，隨著拮抗胰島素的增多，生理性IR及胰島素需求量隨之增多，若發(fā)生胰腺無(wú)法代償該情況，直接出現(xiàn)血糖增大，更加深妊娠期糖尿病[9]。

在妊娠期糖尿病孕婦及糖耐量正常孕婦報(bào)告中，劉麗華研究IR獲得相關(guān)結(jié)論，與正常糖耐量孕婦相比，GDM孕婦的IR提高，胰島素敏感性相對(duì)低一些，但在胰島分泌功能方面，較為接近。這些研究顯示，若GDM存在，胰腺的分泌可滿足人體所需，但對(duì)于IR的增加的提升效果不理想。對(duì)于GDM孕婦，說(shuō)明IR可能造成GDM的發(fā)病，胰島β細(xì)胞的功能未受到影響。陸蓓亦等報(bào)道，隨著孕周的變化，正常孕婦和GDM孕婦的IR均得到提高，而胰島β細(xì)胞功能也得到增加，與正常孕婦相比，GDM孕婦的IR程度高，早期胰島素分泌功能低。這證明GDM發(fā)生的機(jī)制可能存在兩方面因素，如IR及胰島素代償性分泌缺失。牟瑩瑩等對(duì)不同時(shí)期、患者的IR和胰島β細(xì)胞的分泌功能進(jìn)行對(duì)比研發(fā)，分別選取妊娠早、中期GDM患者，包括正常孕婦。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常孕婦相比，三類人群如早孕期、中孕期、尚未治療的GDM孕婦等，其IR較為顯著，在空腹血糖增大時(shí)無(wú)表現(xiàn)，在糖負(fù)荷后發(fā)生血糖升高，而胰島素也相對(duì)增多[10]。

胰島素抵抗由炎性反應(yīng)所造成，而慢性低度炎癥性疾病的代表為2型糖尿病，此外脂肪作用激素的分解增多與兩方面有關(guān)，如胎盤分泌、妊娠期胰島素抵抗，這均造成炎癥因子的合成、釋放。炎性因子不僅與2型糖尿病發(fā)生聯(lián)系緊密，還在妊娠期糖尿病的病理生理基礎(chǔ)發(fā)揮重要作用，在妊娠期糖尿病患者中，其體內(nèi)的促炎與抑炎因子無(wú)法平衡。顆粒蛋白前體也可對(duì)胰島素抵抗產(chǎn)生作用，主要通過(guò)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)間接達(dá)到效果。白細(xì)胞介素（IL）-6抑制胰島素信號(hào)通路，造成胰島素抵抗，以上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)為主要途徑，從而抑制蛋白3表達(dá)，加速胰島素受體底物1蛋白酶體的降解。MATSUBARA報(bào)告證明，胰島素抵抗受顆粒蛋白前體的影響，而該影響通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6達(dá)到效果。研究顯示，在妊娠期，HOMA-IR隨糖尿病患者血清顆粒蛋白前體的增加而增多，說(shuō)明顆粒蛋白前體與妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗息息相關(guān)。通過(guò)多因素回歸分析證明，HOMA-IR與很多物質(zhì)呈現(xiàn)正相關(guān)聯(lián)系，如TG、顆粒蛋白前體等，這同時(shí)證明在妊娠期糖尿病的發(fā)展、變化中，顆粒蛋白前體會(huì)產(chǎn)生影響[11]。

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺失產(chǎn)生不良后果，如出現(xiàn)GDM，其中胰島素抵抗影響較為廣泛。GDM患者存在三類人群，胰島素抵抗、胰島素分泌缺失、混合型二者兼有，比例分別為51%、30%、18%。胰島素抵抗組與GDM相關(guān)的不良反應(yīng)也較多，常見表現(xiàn)為體重大、脂聯(lián)素水平低、胎兒體重大等，與正常妊娠相比，分泌缺失、混合組在體重、胎兒體重、妊娠情況等均無(wú)明顯差別，該情況不一定是在孕期出現(xiàn)。有報(bào)道證明，體重排除后，與孕前孕期血糖均合理的孕婦相比，孕前血糖正常、孕期出現(xiàn)GDM的患者，其孕前已出現(xiàn)胰島素敏感性降低，孕期加深且隨孕周變化而進(jìn)行[12]。簡(jiǎn)言之，亞臨床代謝異常在GDM患者中孕期已出現(xiàn)。與孕前相比，不論孕前體重如何，孕期胰島素敏感性均減少50%；與偏瘦、正常體重孕婦相比，超重、肥胖孕婦的胰島素敏感性均相對(duì)較差。因此，研究GDM發(fā)病的差異性，合理有效并治療適用人群具有重要作用。