低分子肝素鈉聯合黃體酮對復發(fā)性流產患者凝血功能與激素水平的影響

黃瓊瓊，許曉佳

（揭陽市婦幼保健計劃生育服務中心婦產科，廣東 揭陽 522000）

復發(fā)性流產患者通常是指連續(xù)發(fā)生2次及以上的自然流產者，其具體發(fā)病機制與胚胎染色體、生殖道、免疫功能、內分泌等因素息息相關，主要以停經、陰道流血、腹痛為臨床癥狀，此類疾病長期發(fā)展可能會影響患者心理狀態(tài)，使其出現焦慮、煩惱等負性情緒，加上反復手術還會造成宮腔粘連，嚴重的會使患者喪失生育能力[1]。目前針對復發(fā)性流產常采用注射黃體酮治療，可減少子宮興奮性，保持妊娠狀態(tài)，但是對于有血栓病史的患者效果不佳，需要進行抗磷脂治療[2]。復發(fā)性流產與血栓狀態(tài)具有一定相關性，一般可通過注射低分子肝素鈉進行抗凝治療，以達到抑制凝血因子活性的作用，改善患者機體高凝狀態(tài)，同時該藥物對于改善患者癥狀與激素水平具有一定作用[3]。本研究現針對低分子肝素鈉聯合黃體酮對復發(fā)性流產患者凝血功能與激素水平的影響進行探討，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月揭陽市婦幼保健計劃生育服務中心收治的104例復發(fā)性流產患者，根據隨機數字表法分為對照組（52例）和觀察組（52例）。對照組患者年齡21～34歲，平均（26.51±5.25）歲；體質量指數（BMI）：21～26 kg/m2，平均（23.17±2.12） kg/m2；住院時間6～13 d，平均（9.33±2.17） d。觀察組患者年齡21～35 歲，平均（26.23±5.07）歲；BMI：20～25 kg/m2，平均（22.46±1.87） kg/m2；住院時間 7～12 d 平均（9.36±2.24） d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《復發(fā)性流產診治的專家共識》[4]中的相關診斷標準者；連續(xù)發(fā)生2次及以上的自然流產者；生殖內分泌功能正常者等。排除標準：多胎妊娠者；對本研究使用藥物過敏者；嚴重精神意識障礙者等。本研究經揭陽市婦幼保健計劃生育服務中心醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者或家屬對本研究知情同意。

1.2 方法 對照組患者給予黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020828，規(guī)格：1 mL∶20 mg）肌肉注射，10～20 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組的基礎上皮下注射低分子肝素鈉注射液（江蘇大同盟制藥有限公司，國藥準字H20163060，規(guī)格：1 mL∶5 000 IU），5 000 IU/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)給藥至妊娠12周。

1.3 觀察指標 ①記錄并比較兩組患者妊娠成功率，妊娠成功標準：治療后陰道出血癥狀有效緩解，超聲檢查仍可見到胎心搏動，持續(xù)觀察見胎兒正常發(fā)育。②分別于治療前后抽取兩組患者外周靜脈血5 mL，抗凝處理之后采用凝血功能監(jiān)測儀器測量D-二聚體（D-D）、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）及纖維蛋白原（FIB）水平。③血液采集方法同②，以3 000 r/min的轉速離心10 min，取血清，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測雌二醇（E2）、孕酮（P）及β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平并比較。④比較兩組患者不良妊娠結局，包括流產、死胎、新生兒畸形、早產。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數據，計數資料、計量資料分別以[例(%)]、(±s)表示，組間比較分別采用χ2、t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 妊娠成功率 觀察組患者妊娠成功48例，成功率為92.31%；對照組患者妊娠成功40例，成功率為76.92%。觀察組患者妊娠成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.727，P＜0.05）。

2.2 凝血功能 治療后兩組患者D-D、PAI-1、FIB水平較治療前均顯著降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者凝血功能比較(±s)

表1 兩組患者凝血功能比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。D-D：D-二聚體；PAI-1：纖溶酶原激活抑制物-1；FIB：纖維蛋白原。

組別 例數 D-D(μg/mL) PAI-1(AU/mL) FIB(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 52 0.81±0.14 0.34±0.05* 1.07±0.78 0.79±0.13* 4.33±0.64 3.62±0.37*觀察組 52 0.80±0.12 0.30±0.04* 1.05±0.51 0.62±0.28* 4.32±0.75 3.15±0.33*t值 0.392 4.505 0.155 3.971 0.073 6.836 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 激素水平 治療后兩組患者血清E2、P、β-HCG水平較治療前均顯著升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者激素水平比較(±s)

表2 兩組患者激素水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。E2：雌二醇；P：孕酮；β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素。

組別 例數 E2(ng/L) P(μg/L) β-HCG(IU/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 52 353.08±8.79 421.78±10.43* 8.74±1.74 24.43±1.89* 1 140.26±20.37 6 045.34±29.14*觀察組 52 354.43±9.25 435.46±9.89* 8.66±1.05 28.43±4.05* 1 138.45±21.45 6 128.14±28.56*t值 0.763 6.863 0.284 6.454 0.441 14.634 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 不良妊娠結局 觀察組患者不良妊娠結局總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不良妊娠結局比較[例(%)]

3 討論

復發(fā)性流產屬于當前難治性不孕癥的常見類型，引發(fā)該疾病的常見因素包括免疫、內分泌等，發(fā)病率呈現上升趨勢。目前主要治療方法為補充外源性孕酮以達到保胎和調整月經周期的目的，黃體酮是卵巢、胎盤、腎上腺分泌的天然孕激素，可在雌激素作用下使子宮內膜增生，使用黃體酮后便能轉為分泌期，有利于受精卵著床，為胚胎發(fā)育提供有利條件；而在胎盤形成時還可減少妊娠期子宮興奮性，促進乳房發(fā)育，但單一用藥補充孕酮的臨床效果存在局限性，尤其是凝血功能異常的患者，無法達到高效的抗凝作用[5]。

低分子肝素鈉是新一代抗凝藥物，由普通肝素通過解聚產生，能夠皮下給藥，不會分泌到乳汁中，也不會通過胎盤屏障，安全性高，對于改善患者不良妊娠結局具有積極意義，同時可以提高妊娠成功率。復發(fā)性流產患者D-D水平相對正常人較高，能反映纖維蛋白溶解功能，是判斷機體是否處于血栓前狀態(tài)的重要標志物，當抗凝血酶活性增高、PAI-1、FIB等指標異常時，會影響患者凝血功能。該疾病與血栓前狀態(tài)、血管栓塞等因素密切相關，凝血功能可改變子宮胎盤的血流狀態(tài)，使患者出現染色體異常、免疫功能異常等并發(fā)癥，由于其纖溶功能減弱，當妊娠期出現激素紊亂時會破壞抗凝系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的動態(tài)平衡，進而產生高凝狀態(tài)、纖溶亢進等，導致血灌注量缺乏，引起不良妊娠結局。低分子肝素鈉主要組成為肝素，是屬于酸性黏多糖的抗凝藥物的一種，能抑制凝血酶、凝血因子、抗心磷脂抗體來發(fā)揮抗凝、抗血栓的作用，通過促進纖維蛋白溶解，降低血液黏稠度與血管阻力，增加胎盤血液灌注量，進而改善血液微循環(huán)，降低動脈高壓，具有較高的抗凝、抗補體、降血脂、抑制血小板活性等作用[6-7]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后妊娠成功率高于對照組，不良妊娠結局總發(fā)生率低于對照組，D-D、PAI-1、FIB水平均低于對照組，提示低分子肝素鈉聯合黃體酮能夠改善患者凝血功能，提高妊娠成功率，且安全性較高。

孕婦體內激素分泌轉換能夠直接反應胚胎生長發(fā)育情況，E2能增加孕激素受體含量，P能促進內膜增厚，而β-HCG能與黃體細胞結合，促進孕激素分泌，以上3種激素水平的升高，能有效增強母體對胚胎的免疫能力，進而改善復發(fā)性流產患者妊娠結局。低分子肝素鈉可用于人體的免疫系統(tǒng)，提高機體免疫力，促進血栓的溶解，能夠有效改善胎盤的微循環(huán)狀態(tài)，改善患者激素水平，有效緩解血栓前狀態(tài)[8]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者E2、P、β-HCG水平均高于對照組，表明低分子肝素鈉聯合黃體酮可有效調節(jié)患者激素水平，利于成功妊娠。

綜上，低分子肝素鈉聯合黃體酮能夠提升復發(fā)性流產患者妊娠成功率，對于改善其凝血功能與激素水平具有重要意義，同時可改善不良妊娠結局，值得推廣應用。