兒童急性闌尾炎病因?qū)W研究進展

馮 偉 趙旭峰 綜述 崔華雷 審校

兒童急性闌尾炎(acute appendicitis，AA)約占小兒外科急性腹痛的20%～30%，臨床上多認為AA的病因為糞便殘渣或淋巴組織增生阻塞闌尾管腔，導(dǎo)致管腔內(nèi)高壓力，損害黏膜的完整性，進而導(dǎo)致感染并最終發(fā)生AA[1]。但最近有研究認為，AA的發(fā)生還與原發(fā)性感染、遺傳及基因易感性、飲食、外傷及環(huán)境等因素有關(guān)[2]。目前我國對兒童AA的病因尚無系統(tǒng)的認識，現(xiàn)就兒童AA的病因綜述如下。

一、闌尾腔梗阻的相關(guān)因素

臨床上普遍認為兒童闌尾管腔梗阻的常見原因為淋巴組織增生及糞便殘渣(包括糞石、食物殘渣等)，但少數(shù)情況下也可由異物、寄生蟲和腫瘤導(dǎo)致梗阻。闌尾管腔梗阻后腔內(nèi)壓力增高，造成闌尾缺血及黏膜屏障破壞，進而導(dǎo)致細菌過度生長并繼發(fā)炎癥反應(yīng)，病理上多表現(xiàn)為闌尾管腔肌壁和周圍組織水腫和中性粒細胞浸潤[1]。Pieper等[3]通過動物實驗也證實闌尾腔梗阻可以產(chǎn)生AA的病理組織學(xué)表現(xiàn)。有學(xué)者認為，淋巴組織增生是兒童闌尾管腔梗阻最常見原因，但其是兒童生長發(fā)育引起的原發(fā)性淋巴組織增生還是繼發(fā)于其他炎癥或損傷，目前尚無此方面的研究資料[4]。

(一)糞便殘渣梗阻

早在1846年Volz就提出糞便殘渣梗阻可導(dǎo)致闌尾炎。據(jù)統(tǒng)計，穿孔和壞疽性AA患者中糞便殘渣梗阻的發(fā)生率很高，而在非穿孔性AA中糞便殘渣的發(fā)生率較低[5]。目前，糞便殘渣所致AA是其病因?qū)W的主要學(xué)說，但近期多項研究顯示AA中糞便殘渣梗阻的發(fā)生率并不高。Singh等[6]對273例兒童AA的研究發(fā)現(xiàn)，糞便殘渣梗阻發(fā)生率為29.9%，糞便殘渣梗阻的患者中發(fā)生AA穿孔的比例為56.1%。此研究還發(fā)現(xiàn)兒童闌尾炎糞便殘渣梗阻的發(fā)生率始終高于成人(29.9%vs.13.7%)，且兒童闌尾炎糞便殘渣梗阻中穿孔發(fā)生率也顯著高于成人(56.1%vs.27.5%)[6]。所以，兒童闌尾炎出現(xiàn)管腔糞便殘渣梗阻發(fā)病率較成人更多見，且梗阻后更易出現(xiàn)穿孔。筆者分析原因可能如下： ①兒童腸道運動功能不成熟，結(jié)腸及回腸易出現(xiàn)蠕動波紊亂，導(dǎo)致回盲部壓力增高而易使糞便殘渣進入闌尾腔； ②兒童消化能力較成人弱，食物殘渣成形更易造成闌尾腔梗阻； ③兒童闌尾屏障功能低，發(fā)生梗阻后炎癥反應(yīng)更劇烈，更易出現(xiàn)穿孔[7]。

(二)鋇劑潴留梗阻

Ince等[8]曾報道闌尾腔內(nèi)鋇潴留可導(dǎo)致AA。在口服鋇劑或灌腸檢查中，80%～90%的患者可因鋇劑充盈而看到整個闌尾，并且其中約10%的闌尾鋇劑殘留超過72 h。兒童鋇餐檢查前在低殘留飲食下已改變腸道運動，闌尾中鋇劑的自發(fā)排出時間比成人更長，所以AA發(fā)病風(fēng)險更高，其發(fā)病時間從鋇餐檢查后4 d至4年不等[8]。因為鋇是惰性的，對胃腸道幾乎無生理作用，由化學(xué)刺激引發(fā)急性炎癥的概率低。故闌尾鋇潴留所致AA多認為是鋇劑潴留導(dǎo)致闌尾管腔狹窄或閉塞而引起急性炎癥。因此，筆者建議鋇餐檢查前后應(yīng)向患者告知闌尾鋇潴留導(dǎo)致急性炎癥風(fēng)險，若鋇劑檢查后患者出現(xiàn)腹痛癥狀，需警惕AA可能。

(三)寄生蟲梗阻

蛔蟲是世界上最常見的腸道寄生蟲，蛔蟲感染在兒童中發(fā)病率為4%～28%[9]。從19世紀晚期首次發(fā)現(xiàn)在AA闌尾腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)蛔蟲，蛔蟲感染與AA的相關(guān)性已被證實，但蛔蟲在AA病因?qū)W中的作用機制仍存在爭論。Yabanoglu等[10]在1 446例AA中發(fā)現(xiàn)蛔蟲的感染率為0.62%，對感染蛔蟲的AA切除標本病理檢查不僅發(fā)現(xiàn)中性粒細胞浸潤，還可見嗜酸性粒細胞浸潤和淋巴組織增生。多項對AA的回顧性研究還報道了闌尾腔中絳蟲、阿米巴、血吸蟲及細粒棘球絳蟲等寄生蟲感染，病理檢查與Yabanoglu的結(jié)論一致，此外研究還表明寄生蟲感染所致AA人群中兒童比成人更常見[11]。寄生蟲感染導(dǎo)致兒童AA的機制可能包括： ①蟲體亂鉆進入闌尾管腔時對黏膜的損傷，導(dǎo)致闌尾黏膜屏障破壞； ②蟲體在進入闌尾腔內(nèi)的同時也將腸內(nèi)細菌帶入闌尾； ③蟲體或感染后闌尾淋巴濾泡反應(yīng)性增生對闌尾管腔的機械性梗阻。這說明寄生蟲相關(guān)性兒童AA可能為多因素共同作用的結(jié)果。

(四)腫瘤相關(guān)梗阻

腫瘤所致闌尾管腔梗阻以闌尾原發(fā)性上皮性腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多見，但目前尚未見原發(fā)性上皮性腫瘤所致兒童AA的相關(guān)報道[12]。闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)是兒童最常見的胃腸道上皮腫瘤，其發(fā)病率為1/100萬～2/100萬，淋巴結(jié)是最常見的轉(zhuǎn)移部位[13]。大多數(shù)兒童NET位于闌尾的頂端,約63% 的腫瘤可通過闌尾壁層滲入闌尾周脂肪或闌尾中膜[14]。NET多以AA發(fā)病，常在闌尾切除后病理檢查中發(fā)現(xiàn)，約占闌尾切除中的0.169%[15]。Wu等[16]對45例NET患者的研究發(fā)現(xiàn)，28例出現(xiàn)類似AA的臨床表現(xiàn)，其中22例病理學(xué)上有闌尾炎癥征象。筆者認為闌尾腫瘤導(dǎo)致的AA可能與腫瘤內(nèi)壞死或壓迫闌尾管腔導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)相關(guān)。

二、感染因素

(一)細菌感染

Salminen等[17]的臨床研究中發(fā)現(xiàn)部分AA患者接受抗生素保守治療的效果優(yōu)于手術(shù)切除，這提示AA可能是一種細菌性疾病。國內(nèi)也有學(xué)者建議對闌尾腔無梗阻的兒童AA行抗生素保守治療[18]。傳統(tǒng)上認為是細菌感染是闌尾腔梗阻或炎癥的繼發(fā)性結(jié)果，但最近有證據(jù)提示原發(fā)性細菌感染可能是AA的病因，部分AA與糞石或淋巴組織增生等闌尾腔梗阻因素?zé)o關(guān)。有研究表明，在AA和正常的闌尾中可分離出來的微生物包括脆弱擬桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和各種消化道鏈球菌等，但AA和非AA患者闌尾內(nèi)的細菌群落組成存在較大差異[19]。對于闌尾原發(fā)性細菌感染所致炎性病變，目前多認為與口腔內(nèi)定植菌遷移和闌尾內(nèi)菌群紊亂相關(guān)。Guinane等[20]在對兒童AA的研究中發(fā)現(xiàn)，梭桿菌(口腔中多見)存在于大多數(shù)闌尾炎中，其可穿透闌尾的上皮和黏膜下層從而激發(fā)炎癥反應(yīng)，而且梭桿菌的比例隨著闌尾炎癥程度的增加而增加。另一項研究發(fā)現(xiàn)闌尾炎和正常闌尾均含有梭桿菌，但闌尾炎中梭桿菌豐度明顯增高，而且其它口腔中的微生物(如孿生菌屬和微單胞菌屬)在闌尾炎標本中含量也較豐富[21]。Blod等[22]認為口腔內(nèi)包含多種引起全身炎癥過程的病原體，餐后口腔病原體從口腔-胃-闌尾遷移可能是潛在的感染途徑。所以，若兒童患有口腔感染疾病(如牙周炎、牙齦炎等)，其發(fā)生AA的風(fēng)險將增高[23]。

非傷寒沙門菌感染是兒童AA罕見的病因。國外有學(xué)者曾報道非傷寒沙門氏菌感染所致急性胃腸炎，這類患者可在腹瀉病程中發(fā)生AA[24]。這可能由于腸道感染所致闌尾內(nèi)淋巴濾泡增生，且腹瀉可引起腸道菌群紊亂、破壞黏膜屏障，這些因素都增加了闌尾腔內(nèi)侵襲菌感染的風(fēng)險。兒童闌尾因為其獨特的解剖結(jié)構(gòu)、黏膜屏障功能及腸道菌群構(gòu)成，更易出現(xiàn)菌群紊亂和原發(fā)細菌感染，故非傷寒沙門菌感染導(dǎo)致兒童AA的生理病理機制可從闌尾管腔梗阻、黏膜屏障破壞及致病菌感染等方面解釋。

(二)病毒感染

由于AA和流感之間的季節(jié)性聯(lián)系是已知的，有研究表明病毒性疾病和闌尾炎發(fā)病有一定聯(lián)系[2]。Richardsen等[25]對277例兒童AA病理標本分析，發(fā)現(xiàn)了闌尾病毒感染的依據(jù)，其中以腺病毒感染最為多見(5.4%)，其次為輪狀病毒(4.7%)、流感病毒(2.5%)、水痘-帶狀皰疹病毒(1.4%)及巨細胞病毒(0.4%)。目前推測病毒所致AA是由感染引起的淋巴組織增生而致闌尾腔梗阻，其途徑可能為病毒通過腸道到達闌尾淋巴組織，但免疫功能低下或病毒性肺炎患者有可能經(jīng)血源性傳播[26]。

(三)真菌感染

真菌性闌尾炎(fungal appendicitis，F(xiàn)A)罕見，目前僅有少數(shù)病例報告，其多見于免疫功能不全和中性粒細胞減少的患者。闌尾真菌感染以多孢菌和組織胞漿菌多見，但也有南美囊蟲病、曲霉病和念珠菌病的相關(guān)報道，其中胃腸道曲霉菌感染幾乎只發(fā)生于免疫功能低下的患者。Carlini等[27]對正接受治療的急性白血病患者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A在這種免疫缺陷兒童中的患病率為1.3%。亦有繼發(fā)于全身真菌感染后血行傳播所致闌尾腔內(nèi)真菌侵襲的相關(guān)報告。闌尾真菌感染的途徑可能為真菌血行傳播或腸道真菌遷移，由于FA多見于免疫低下患者，所以不能排除免疫低下患者同時發(fā)生細菌和真菌感染引起反應(yīng)性淋巴增生而阻塞闌尾腔的可能。

三、 遺傳及基因易感性

盡管目前沒有明確的基因位點與AA相關(guān)，但有研究表明有家庭成員有闌尾炎病史的兒童比無家族史的發(fā)病率更高(3～10倍)，更有雙胞胎的研究表明基因可解釋闌尾炎30%的發(fā)病風(fēng)險。Li等[28]對大規(guī)模人群的闌尾炎研究發(fā)現(xiàn)，有闌尾炎家族史的一級親屬比無家族史的發(fā)病率總體高1.67倍，其中雙胞胎的發(fā)病風(fēng)險最高，其次是兄弟姐妹、后代和父母，且二級親屬的相對危險度明顯低于一級親屬。早期研究中報道AA的家族風(fēng)險比Li等研究的風(fēng)險要高，這種差異可能是由于不同的地域人群、研究設(shè)計和統(tǒng)計方法造成。Oldmeadow等[29]發(fā)現(xiàn)闌尾炎發(fā)病風(fēng)險的差異在20歲以下的同卵和異卵雙胞胎中最突出,說明兒童AA還可能有與年齡相關(guān)的遺傳效應(yīng)。但AA的家族性傾向也許可以用環(huán)境因素來解釋，比如家族中某些相似的飲食習(xí)慣、生活作息等，這提示遺傳和環(huán)境因素可能在闌尾炎的發(fā)生發(fā)展中起共同作用。

四、 其他

流行病學(xué)研究表明便秘可能是闌尾炎發(fā)病的重要因素，根據(jù)來自非洲和北美的研究，發(fā)現(xiàn)食用高纖維食物人群的AA發(fā)病率比食用西方化食物的人群要低[6]。Adamidis等[30]在一項病例對照研究中也揭示兒童低纖維食物攝入量可能在AA的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。高纖維膳食可以減少糞便通過腸道的時間，增加腸黏膜分泌黏液的時間，減少盲腸環(huán)形肌的收縮頻率，而低纖維飲食會增加糞便的黏度，進而增加腸道運輸時間和腸道腔內(nèi)壓力，這些因素可導(dǎo)致闌尾腔內(nèi)糞便殘渣梗阻及細菌感染風(fēng)險增高。鈍性腹部創(chuàng)傷(blunt abdominal trauma，BAT)也可導(dǎo)致AA。國外有學(xué)者對554例BAT進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有5例患者發(fā)生AA(占0.90%)[31]。Cobb等[32]也報道了兒童BAT后導(dǎo)致AA，通常發(fā)生于傷后72 h內(nèi)。目前推測具體機制如下： ①直接由擠壓、爆裂或剪切力造成的傷害； ②壓縮力或剪切力引起的闌尾變形，從而導(dǎo)致腔內(nèi)壓力增加，而減速力拉伸和剪切闌尾組織，從而導(dǎo)致闌尾水腫和促進細菌入侵； ③回盲部血腫、創(chuàng)傷后腸系膜淋巴結(jié)腫大壓迫或外傷后糞殘渣進入闌尾導(dǎo)致腔內(nèi)梗阻。

另外，還有一些兒童AA發(fā)病的相關(guān)因素，但具體的病理機制仍不清楚。①環(huán)境因素：研究報告顯示夏季是闌尾炎的高發(fā)季，而從統(tǒng)計數(shù)據(jù)上看，夏季主要與地面臭氧含量增加及環(huán)境污染有關(guān)[3]； ②人群種族差異：研究顯示AA在白人個體中比非白人中更為常見，且某些少數(shù)民族患者AA穿孔的風(fēng)險增高[33]； ③神經(jīng)源性：特征是神經(jīng)纖維過度增殖進入闌尾，神經(jīng)肽過度激活導(dǎo)致AA[34]； ④腹腔操作：如腸鏡、腹部手術(shù)等，其中以腹腔鏡手術(shù)多見，這可能和腹腔氣腹壓、手術(shù)操作副損傷等有關(guān)[35]； ⑤闌尾發(fā)育不良[36]； ⑥闌尾子宮內(nèi)膜異位癥[37]。

總之，兒童AA的病因是多樣性的，其發(fā)病機制可能受多因素綜合影響。通過對兒童AA病因?qū)W的了解，有助于制定適宜的治療方案。國外有研究提出，闌尾管腔梗阻所致的AA更易出現(xiàn)穿孔，建議早期行手術(shù)治療，而其他原因所致的AA，大多數(shù)情況下可首選抗生素治療[38]。我國一項多中心研究數(shù)據(jù)表明，目前國內(nèi)AA保守治療比例為21.2%，1年復(fù)發(fā)率為5%～27%，而AA復(fù)發(fā)主要與闌尾先天畸形、腔內(nèi)梗阻有關(guān)[39]。付亮等[40]Meta分析也表明，對于非穿孔性AA，特別是檢查(超聲、CT)未發(fā)現(xiàn)闌尾腔梗阻，給予抗生素保守治療不僅可以痊愈，還能更快的緩解患者痛苦。但目前我國尚無對兒童AA大規(guī)?；蚨嘀行牡牟∫蜓芯?，所以其病因?qū)W可能與國外報道存在一定差異。隨著我國對兒童AA的研究不斷深入，今后針對不同病因機制的患者制定個體化治療方案將是新的趨勢。