單點(diǎn)與多點(diǎn)掃描模式激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變療效比較

崔夢琪 袁斌 張婷 童念庭 公慧敏 張昱

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）作為糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是勞動(dòng)人群致盲的主要原因。視網(wǎng)膜激光光凝是目前世界公認(rèn)治療DR的安全有效措施，可有效減少缺血缺氧誘導(dǎo)的新生血管生成因子的合成和釋放，延緩疾病的發(fā)展[1]。視網(wǎng)膜激光光凝可以引起如視力下降、視野縮小、黃斑水腫加重、脈絡(luò)膜新生血管等并發(fā)癥[2]。傳統(tǒng)單點(diǎn)激光光凝時(shí)，一次發(fā)射一個(gè)光斑，需要分3～4 次完成全視網(wǎng)膜激光光凝。多點(diǎn)掃描模式激光按照預(yù)先設(shè)置的點(diǎn)數(shù)和形狀，發(fā)射出一串短脈沖序列，可以快速完成全視網(wǎng)膜激光光凝（Panretinal photocoagulation，PRP），符合“低強(qiáng)度光凝（Minimum intensity photocoagulation，MIP）”的概念[2]。為比較單點(diǎn)與多點(diǎn)掃描模式PRP對非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者的療效以及對其視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能的影響，筆者進(jìn)行了以下研究。

1 對象與方法

1.1 對象

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)散瞳后眼底檢查和熒光素眼底血管造影（FFA）后被確診為重度NPDR患者[3]；②經(jīng)內(nèi)分泌醫(yī)師確診為2 型糖尿病且糖化血紅蛋白（Glycated hemoglobin A1c，HbAlc）＜8.0%且血糖控制穩(wěn)定患者。③行PRP治療且隨訪6個(gè)月以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重影響視功能的眼部疾病如青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離等；②治療前接受過激光光凝及眼部手術(shù)治療；③合并其他全身性疾病如高血壓、冠心病、腦血管意外等；④資料不完整者。

收集2019年1月至2020年7月在青島市市立醫(yī)院眼科中心行PRP治療且完成隨訪的重度NPDR患者57例（93眼）。其中男32例（51眼），女25例（42眼），年齡36～75（62.0±8.9）歲，糖尿病病程為（12.0±5.5）年。根據(jù)患者行PRP時(shí)為單點(diǎn)掃描模式或多點(diǎn)掃描矩陣模式將納入對象分為對照組和觀察組，分別為27例（46眼）和30例（47眼）。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（批號：2021臨審字第041號），并遵循赫爾辛基宣言。2組患者性別構(gòu)成比、年齡、糖尿病病程等一般資料以及無灌注區(qū)面積（Non-perfusion area，NPA）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），一致性較好。見表1。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前常規(guī)檢查和準(zhǔn)備 所有患者治療前1 d行常規(guī)血壓、糖化血紅蛋白（Glycated hemoglobin Alc，HbAlc）、腎功能等全身檢查。眼科檢查包括最佳矯正視力（BCVA）、散瞳后眼底檢查、熒光素眼底血管造影（FFA）、視野、閃光視網(wǎng)膜電流圖（Flash electroretinogram，F(xiàn)-ERG）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）等檢查。

1.2.2 FFA無灌注區(qū)評估及面積測量 熒光素鈉皮試結(jié)果陰性者，經(jīng)肘前靜脈快速注射10%熒光素鈉3 ml，采用共聚焦激光眼底血管掃描造影儀（Spectralis HRA，德國海德堡公司）拍攝其視網(wǎng)膜后部FFA動(dòng)態(tài)圖像。手動(dòng)描記所有區(qū)域的NPA，以視盤面積（Disc area，DA）為單位表示測量結(jié)果值。無灌注區(qū)在眼底照片上可表現(xiàn)為棉絮斑，F(xiàn)FA上表現(xiàn)為弱熒光或低熒光的窗樣缺損，區(qū)域內(nèi)無明顯血管信號，內(nèi)部顏色較為均勻一致[4]，區(qū)域附近可發(fā)現(xiàn)血管滲出、微動(dòng)脈瘤或微血管閉塞[5]等表現(xiàn)。

1.2.3 手術(shù)方法 所有手術(shù)均由同一醫(yī)師完成?；佳坌g(shù)前30 min予0.5%復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，術(shù)前10 min予0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液進(jìn)行表面麻醉。采用德國海德堡532 nm單點(diǎn)激光器和美國艾里德克斯多點(diǎn)激光器對其進(jìn)行改良PRP治療[6-8]。確定光凝范圍為視盤上下和鼻側(cè)距視盤1個(gè)視盤直徑（Disc diameter，DD）、黃斑區(qū)顳側(cè)2 DD的位置以及顳側(cè)上下血管弓外視網(wǎng)膜至遠(yuǎn)周邊視網(wǎng)膜。合并糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME）者先行黃斑C型光凝聯(lián)合黃斑區(qū)微動(dòng)脈瘤封閉[6，9]。對照組采用單點(diǎn)掃描模式，曝光時(shí)間250 ms，分3～4次 完成PRP，按下方、鼻側(cè)、上方、顳側(cè)順序，一次完成1個(gè)象限，合并黃斑水腫者先行黃斑區(qū)光凝，間隔1周治療1次，每次光凝斑數(shù)300～500個(gè)。觀察組采用“3×3”多點(diǎn)掃描矩陣模式，曝光時(shí)間40 ms，光斑直徑為100 μm，分2次完成，每次間隔1周。均達(dá)到Ⅲ級光斑[10]，光斑總數(shù)1 500～2 000 個(gè)[11-14]。治療后6個(gè)月復(fù)查FFA，對出現(xiàn)新生血管及無灌注區(qū)時(shí)，需補(bǔ)充光凝治療。記錄2 組患眼激光能量、光斑數(shù)量，并計(jì)算能量密度（mW·ms/μm2）。能量密度=能量×曝光時(shí)間/激光覆蓋面積。

1.2.4 疼痛評分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)數(shù)字分級法（Numerical rating scale，NRS）[15]用0～10代表不同疼痛程度，0為無痛，10為劇痛。疼痛程度分級標(biāo)準(zhǔn)：0分：無痛；1～3 分：輕度疼痛，有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠無干擾；4～6分：中度疼痛，疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾；7～10分：重度疼痛，疼痛劇烈，不能忍受，需要鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受嚴(yán)重干擾，可伴自主神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位。

1.2.5 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療前后均采用相同的設(shè)備和方法行眼科檢查，觀察全視網(wǎng)膜光凝術(shù)后1、3、6個(gè)月患眼BCVA、平均閾值敏感度（Mean sensitivity，MS）、F-ERG a和b波振幅及黃斑中心凹厚度（Central macular thickness，CMT）的變化。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為所有患者術(shù)后6個(gè)月時(shí)的隨訪檢查結(jié)果。以BCVA提高≥2行為視力提高；下降≥2行為視力下降；提高或下降＜2行為視力穩(wěn)定。BCVA較治療前提高或不變視為治療有效[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

回顧性系列病例研究。采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間治療有效率比較采用χ2檢驗(yàn)。組間疼痛評分、激光能量、光斑數(shù)量及能量密度等計(jì)量數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。視野MS、F-ERG a和b波振幅及CMT比較采用雙因素重復(fù)測量方差分析，若數(shù)據(jù)不滿足球形性假設(shè)，應(yīng)用校正系數(shù)校正自由度。采用雙側(cè)檢驗(yàn)法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1.對照組和觀察組患者的基線資料Table 1.Baseline data for control and observation group

2 結(jié)果

2.1 治療有效率比較

對照組治療有效37 眼，無效9 眼，有效率為80%；觀察組治療有效40 眼，無效7 眼，有效率為85%。2組患者治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.36，P=0.55）。

2.2 疼痛評分比較

觀察組的疼痛評分為（1.49±0.95）分，明顯低于對照組的疼痛評分[（2.57±0.50）分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.84，P＜0.001）。見表2。

2.3 激光能量、光斑數(shù)量、能量密度比較

對照組激光能量和能量密度明顯高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.24，P=0.02；t=12.84，P＜0.001）。2 組患者光斑數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.49，P=0.14）。見表2。

2.4 視野MS和黃斑中心凹厚度比較

治療后2 組患者視野MS呈先下降，后逐漸上升趨勢，其中治療后1、3 個(gè)月，對照組和觀察組30°～60°環(huán)形范圍內(nèi)MS與治療前1 d比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。2組患者治療后6個(gè)月的MS與治療前1 d比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.102、0.174）。2 組間治療前和治療后1、3、6 個(gè)月視野MS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后2組患者CMT呈先增厚后逐漸消退趨勢，其中治療后1、3個(gè)月的CMT較治療前1 d的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。2組間治療前和治療后1、3、6個(gè)月CMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

2.5 F-ERG a波及b波振幅比較

對照組和觀察組治療后1、3個(gè)月的F-ERG a波 振幅均低于治療前1 d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。2組患者治療后6個(gè)月的F-ERG a波振幅與治療前1 d比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.159、0.441）。2組間治療前和治療后1、3、6個(gè)月F-ERG a波振幅比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后2組患者F-ERG b波振幅呈先降低后逐漸上升趨勢，而2組患者治療后1、3、6個(gè)月F-ERG b波振幅均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。2組間治療前和治療后1、3、6個(gè)月F-ERG b波振幅比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

2.6 并發(fā)癥比較

治療后6個(gè)月復(fù)查FFA，2組均未出現(xiàn)新生血管以及明顯無灌注區(qū)病例。

3 討論

DR的發(fā)病機(jī)制是視網(wǎng)膜微循環(huán)異常。由于患者血糖代謝異常導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的基底膜增厚、血管周圍細(xì)胞喪失、內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能受損，進(jìn)一步造成視網(wǎng)膜點(diǎn)狀出血、滲漏等病理性改變[16，17]。激光光凝是目前治療DR的首選方法，其原理是利用激光的熱效應(yīng)，視網(wǎng)膜色素上皮層（Retinal pigment epithelium，RPE）吸收激光能量后，蛋白因局部組織溫度升高發(fā)生變性凝固，并逐漸由瘢痕組織替代，使視網(wǎng)膜變薄，從而減少外層視網(wǎng)膜的氧耗，緩解內(nèi)層視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)，亦可減少新生血管的發(fā)生。傳統(tǒng)激光器一次發(fā)射一個(gè)激光斑，脈沖能量大，靶組織吸收后在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生高溫效應(yīng)，熱量向周邊組織傳導(dǎo)使脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜發(fā)生凝固壞死。隨著時(shí)間的推移，所產(chǎn)生的激光光斑會逐漸增大，因而損傷范圍也逐漸擴(kuò)大[18，19]。并且傳統(tǒng)光凝所需要的治療時(shí)間較長，疼痛明顯。近年來，低強(qiáng)度光凝概念[2]被提出，即最大程度保護(hù)周圍組織的同時(shí)，達(dá)到治療目的。多點(diǎn)掃描模式激光能發(fā)射出一串預(yù)先設(shè)置的點(diǎn)數(shù)和形狀的短脈沖序列，提供多個(gè)間距相等的激光斑，在短時(shí)間內(nèi)完成PRP[17]，減少治療過程中的疼痛反應(yīng)。本研究中，接受多點(diǎn)掃描矩陣激光治療的患者的疼痛反應(yīng)明顯低于單點(diǎn)掃描模式激光治療的患者。

表2.對照組和觀察組患者的激光參數(shù)及疼痛評分比較Table 2.Laser parameters and pain scores of control group and observation group

表3.對照組和觀察組患者的臨床指標(biāo)比較 Table 3.Comparison of clinical indicators between control group and observation group

有研究指出，熱量播散與激光曝光時(shí)間呈正相關(guān)，曝光時(shí)間越短，熱量沿視網(wǎng)膜縱向和橫向播散越少[20]。本研究中，多點(diǎn)掃描矩陣激光的曝光時(shí)間為40 ms，對照組的曝光時(shí)間為250 ms，觀察組激光能量和能量密度明顯低于對照組，2組患者光斑數(shù)量無明顯差異，說明觀察組激光斑排列均勻，無效光斑減少，通過控制曝光時(shí)間，降低了激光平均量和患眼激光熱損傷。亦有研究證實(shí)多點(diǎn)掃描激光使激光的熱損傷局限于RPE層和光感受器所在的外層視網(wǎng)膜，有效地控制曝光時(shí)間和熱效應(yīng)作用范圍，降低能量密度，避免激光斑逐步擴(kuò)大，損傷周圍視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜，也不會出現(xiàn)傳統(tǒng)激光5～7 d光斑痕跡模糊難以定位的情況[21，22]。本研究中，治療后6個(gè)月，2組患者復(fù)查FFA，均未出現(xiàn)新生血管以及明顯的無灌注區(qū)，說明多點(diǎn)掃描模式激光既能增加有效光斑面積，又減少光斑數(shù)量。

本研究結(jié)果顯示，對照組和觀察組治療后1個(gè)月MS較治療前明顯下降，說明無論在何種模式下，光凝后均導(dǎo)致視野閾值敏感度的下降，從而說明激光對視網(wǎng)膜及周邊視野是有損害的。而治療后1、3、6個(gè)月，2組之間MS無明顯差異，說明單點(diǎn)掃描模式激光和多點(diǎn)掃描模式激光對患眼的損傷程度是相等的。本研究結(jié)果表明，2組間治療前后各時(shí)段F-ERG a波和b波振幅均出現(xiàn)波動(dòng)，但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明單點(diǎn)掃描模式激光和多點(diǎn)掃描模式激光對患者視網(wǎng)膜內(nèi)核層、光感受器細(xì)胞有損傷，且損傷修復(fù)效果相當(dāng)。在PRP中，激光治療破壞鄰近燒傷點(diǎn)的視網(wǎng)膜組織是不可避免的。直接光凝作用對感光細(xì)胞的損傷可間接影響激光斑周圍視網(wǎng)膜區(qū)域神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。有研究報(bào)道，未受損區(qū)視網(wǎng)膜光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞遷移至受損區(qū)域重塑視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能，但其修復(fù)機(jī)制仍不清楚[11]。

2組患者治療后1、3個(gè)月的CMT較治療前1 d明顯增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后6 個(gè)月的CMT與治療前1 d差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而2 組間治療前后各時(shí)間點(diǎn)CMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明無論哪種光凝模式，PRP可引起繼發(fā)性黃斑水腫或者原有黃斑水腫加重，這也是PRP術(shù)后患者早期視力下降的主要原因，其機(jī)制可能是光凝破壞了血-視網(wǎng)膜屏障，使脈絡(luò)膜毛細(xì)血管滲出增加，并在黃斑中心凹處積聚導(dǎo)致黃斑水腫[2]；另外，光凝引起局部組織炎癥反應(yīng)和大量自由基的產(chǎn)生亦可導(dǎo)致黃斑水腫或加重黃斑水腫，但黃斑水腫會隨著時(shí)間的推移而逐漸消退[23]。

綜上所述，532 nm激光單點(diǎn)與多點(diǎn)掃描模式治療重度NPDR患者術(shù)后6個(gè)月時(shí)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能變化無差異，但多點(diǎn)掃描模式治療的耗時(shí)更短，疼痛感更輕，可提高患者依從性。但由于本研究樣本量較小，病種單一，隨訪時(shí)間較短，遠(yuǎn)期預(yù)后效果有待于進(jìn)一步觀察。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明崔夢琪：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。袁斌、張婷、童念庭、公慧敏：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。張昱：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修