不同光照環(huán)境下弱視兒童眼間抑制深度比較

陳惠 趙天源 許金玲 周錦景 余新平

弱視是視覺(jué)皮層的神經(jīng)發(fā)育障礙，眼間抑制在弱視患者的雙眼和單眼的功能缺陷中起主要作用[1，2]。本課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)弱視患者眼間抑制程度與弱視眼視力明顯相關(guān)[3]。眼間抑制在弱視發(fā)生發(fā)展中的作用研究催發(fā)了治療弱視的新方法，其目標(biāo)是抑制視皮層內(nèi)的相互作用以達(dá)到弱視診療效果[4]。兩眼間相互抑制在一定程度上由對(duì)比度和亮度進(jìn)行獨(dú)立調(diào)節(jié)[5-7]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，在臨床自然的雙眼視覺(jué)環(huán)境下，通過(guò)結(jié)合偏振片、ND濾光鏡片和遠(yuǎn)近視標(biāo)精確定量測(cè)量弱視患者雙眼間的抑制深度，且該方法的敏感性及特異性明顯高于Worth 4點(diǎn)檢查和Optec3500檢查[3]。

Zhou等[8]研究表明基于眼間亮度差異的眼間抑制評(píng)估受環(huán)境亮度的調(diào)節(jié)，即同一弱視患者在室內(nèi)測(cè)量的眼間抑制和在室外測(cè)量的結(jié)果不同。這些臨床征象提示弱視患者的眼間抑制在不同光照環(huán)境中存在變化。既往只是研究實(shí)驗(yàn)室光照環(huán)境下的眼間抑制，不能完全反映患者實(shí)際存在的真實(shí)世界情況。目前對(duì)不同光照環(huán)境下弱視抑制深度的類似研究鮮有，且對(duì)眼間抑制在弱視患者不同光照環(huán)境的變化及其代償機(jī)制仍未闡明，限制了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和提高在真實(shí)視覺(jué)環(huán)境下的弱視治療手段和治療效果。本研究擬通過(guò)觀察弱視患兒和正常兒童在不同光照環(huán)境下的眼間抑制情況及其對(duì)光照環(huán)境的適應(yīng)分析，以進(jìn)一步闡明眼間抑制在弱視發(fā)生中的作用，有利于制定更為個(gè)性化的弱視治療 方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2020 年1 ─11 月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院門(mén)診就診的屈光參差性弱視兒童作為弱視組，征集同時(shí)期門(mén)診就診的正常視力兒童作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡5～13 歲；②智力發(fā)育正常，能理解和配合各項(xiàng)檢查；③無(wú)眼部活動(dòng)性炎癥或病變，無(wú)其他器質(zhì)性病變；④弱視組弱視眼最佳矯正視力不低于0.2；⑤對(duì)照組球鏡度、柱鏡度≤0.5 D且雙眼裸眼視力≥1.0。排除標(biāo)準(zhǔn)：①視力發(fā)育異常；②患有其他影響研究結(jié)果的眼部疾病。

弱視的定義與分類標(biāo)準(zhǔn)按照2012年美國(guó)眼科學(xué)會(huì)（American Academy of Ophthalmology）的首選實(shí)踐方案（Preferred practice protocol，PPP）制定的弱視分類標(biāo)準(zhǔn)（http：//www.aao.org/ppp）。本研究符合赫爾辛基宣言，經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：2020-177-K-160-01。研究目的及視覺(jué)功能檢查的整個(gè)過(guò)程均告知受檢者，所有受檢者或其監(jiān)護(hù)人都表示自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 一般眼部檢查 所有受檢者均需接受視力、眼位、屈光介質(zhì)、眼底、注視性質(zhì)、立體視等一般檢查。

1.2.2 抑制定量檢測(cè) 抑制定量檢測(cè)儀由偏振片、ND濾鏡（大恒新紀(jì)元科技股份有限公司）和遠(yuǎn)近視標(biāo)（見(jiàn)圖1）組成[3]。此檢測(cè)儀優(yōu)點(diǎn)在于利用偏振片達(dá)到雙眼分視的效果，減少了顏色鏡片對(duì)檢查結(jié)果的影響，注視目標(biāo)采用有內(nèi)容的視標(biāo)而非點(diǎn)光源（有報(bào)道點(diǎn)光源易使已無(wú)雙眼視功能的患者出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，且隨著點(diǎn)光源亮度增加，假陽(yáng)性率也隨之增加[9，10]）使被檢者更容易、客觀地判斷雙眼是否平衡，再通過(guò)變換ND濾鏡的透光率使雙眼達(dá)到相同視覺(jué)效果，從而方便、快捷地定量檢測(cè)視覺(jué)抑制 程度。

圖1.測(cè)量眼間抑制的視標(biāo) 受檢者左右眼配戴與視標(biāo)左右偏振片相同方向的偏振鏡，達(dá)到雙眼分視的效果。A：右眼僅能看到視標(biāo)右邊部分；B：左眼僅能看到視標(biāo)左邊部分；C：雙眼融合所見(jiàn)視標(biāo)Figure 1.Visual stimuli for measuring inter-ocular suppression.The butterfly's left and right wings are a dichoptic display with polarized glasses to the left and right eyes of the subjects,respectively.A:The right wing of the target was only displayed to the right eye.B:The left wing of the target was only displayed to the left eye.C:The fused perception from the stimuli seen by both eyes.

本研究擬檢測(cè)3種不同光照環(huán)境下的眼間抑制深度，分別為白天室外、白天室內(nèi)和眼科檢查室。白天室外的光照度約為2 000 lx、白天室內(nèi)約為220 lx 光照度、眼科檢查室環(huán)境約為15 lx光照度，分別在此3種環(huán)境下測(cè)量受檢者遠(yuǎn)近抑制深度。為了控制每次試驗(yàn)的光照度，每次測(cè)量都用照度計(jì)測(cè)量光強(qiáng)度，確保試驗(yàn)條件的一致性。試鏡架的雙眼目鏡均置與視標(biāo)方向?qū)?yīng)的偏振光片，使雙眼分離，分別只能看到視標(biāo)的一半。測(cè)試時(shí)確保每例受檢者左眼僅能看到視標(biāo)左邊部分，右眼僅看到視標(biāo)右邊部分。每次均進(jìn)行3次測(cè)量，并對(duì)測(cè)量結(jié)果進(jìn)行一致性比較。檢測(cè)視遠(yuǎn)抑制程度：視標(biāo)距離5 m，使用Led燈（光亮度：320 cd/m2）的燈箱照射，為 7.27 cm×7.27 cm的蝴蝶形狀，蝴蝶的左右兩邊翅膀處分別放置與目鏡相一致的相互垂直的線偏振膜?；颊咔獬C正后戴上試鏡架及偏振片后，正?？梢?jiàn)到完整的蝴蝶且左右亮度對(duì)稱。若存在單眼抑制，則看到兩只翅膀亮度不相同；在主視眼前加ND濾鏡，濾過(guò)片由光密度0.3 ND（透光率50%）逐漸減少到光密度3 ND（透光率0.098%），至受檢者表示看到完整的蝴蝶且左右亮度對(duì)稱，此時(shí)即可根據(jù)主視眼前濾光鏡片的透光率得出定量的抑制。檢測(cè)視近抑制程度：視標(biāo)距離50 cm，視標(biāo)大小為1.81 cm×1.81 cm的蝴蝶形狀，使用Led燈（光亮度：320 cd/m2）的燈箱照射，其余參照視遠(yuǎn)抑制程度的方法檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

系列病例研究。采用GraphPad Prism 8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同光照環(huán)境下對(duì)照組和弱視組兒童眼間抑制深度比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，弱視兒童和正常兒童對(duì)光照環(huán)境的適應(yīng)差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，弱視兒童眼間抑制深度在不同光照環(huán)境下的相關(guān)性分析及與視力、雙眼視力差距的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入對(duì)象的一般情況

共納入弱視組27例，男18例，女9例，年齡5～13（8.0±2.2）歲；對(duì)照組10例，男4例，女6例，年齡6～9（7.4±0.8）歲。弱視組患兒情況見(jiàn)表1。

表1.屈光參差性弱視兒童一般情況 Table 1.Clinical details of the patients with anisometropic amblyopia

2.2 不同光照環(huán)境下對(duì)照組和弱視組兒童眼間抑制深度比較

基于亮度的蝴蝶抑制試驗(yàn)觀察不同光照環(huán)境下弱視組的眼間抑制結(jié)果顯示，在2 000 lx和15 lx比較時(shí)，2 000 lx有更明顯的抑制（近距：1.74±0.90vs.0.83±0.73，q=5.76，P＜0.001；遠(yuǎn)距：2.33±0.92vs.1.50±0.86，q=4.85，P=0.0027），2種光照強(qiáng)度下抑制深度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2A─B。對(duì)照組近距離結(jié)果顯示亮度在2 000 lx和15 lx時(shí)，2 000 lx有更明顯的抑制（0.75±0.35vs.0.21±0.14），2種光照強(qiáng)度下抑制深度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=6.93，P＜0.001），見(jiàn)圖2C；遠(yuǎn)距離結(jié)果顯示在15、220、2 000 lx時(shí)，3種光照強(qiáng)度下抑制深度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.36±0.19vs.0.66±0.19，q=4.376，P=0.0123；0.66±0.19vs.0.93±0.26，q=3.94，P=0.0254；0.36±0.19vs.0.93±0.26，q=8.31，P＜0.001），見(jiàn)圖2D。

圖2.不同光照強(qiáng)度下2組兒童眼間抑制深度比較A：弱視組兒童近距離時(shí)眼間抑制深度；B：弱視組兒童遠(yuǎn)距離時(shí)眼間抑制深度；C：對(duì)照組兒童近距離時(shí)眼間抑制深度；D：對(duì)照組兒童遠(yuǎn)距離時(shí)眼間抑制深度。弱視組27例，對(duì)照組10例Figure 2.Comparison of inter-ocular suppression between the two groups under different environmental luminances.A:Inter-ocular suppression in the amblyopia group at near.B.Inter-ocular suppression in the amblyopia group at far.C:Inter-ocular suppression in the control group at near.D:Inter-ocular suppression in the control group at far.There are 27 cases in amblyopia group,10 cases in control group.

2.3 對(duì)照組和弱視組兒童對(duì)不同光照環(huán)境的適應(yīng)情況

在15、220、2 000 lx下，2 組間兒童的眼間抑制深度的均值差在近距離分別為0.623、0.918、0.994 ND；在遠(yuǎn)距離分別為1.129、1.262、1.403 ND。2組間眼間抑制差距存在隨著環(huán)境亮度增加而逐步增加的現(xiàn)象。故與正常視力兒童相比，弱視兒童對(duì)亮度的代償較差。

2.4 弱視兒童眼間抑制深度在不同光照環(huán)境下的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示不管在近距離還是遠(yuǎn)距離，弱視兒童在15 lx時(shí)的眼間抑制深度均與220 lx時(shí)的眼間抑制深度呈正相關(guān)（近距離r=0.9318，P＜0.001；遠(yuǎn)距離r=0.9172，P＜0.001），見(jiàn)圖3A─B；在15 lx時(shí)的眼間抑制深度均與2 000 lx 時(shí)的眼間抑制深度呈正相關(guān)（近距離r=0.8699，P＜0.001；遠(yuǎn)距離r=0.7445，P＜0.001），見(jiàn)圖3C─D。

2.5 弱視兒童眼間抑制深度與視力、雙眼視力差距的相關(guān)性

在15 lx 下弱視組患者的眼間抑制深度與弱視眼視力無(wú)相關(guān)性，但有一定趨勢(shì)（近距離r=0.2611，P=0.1883；遠(yuǎn)距離r=0.3652，P=0.0610），見(jiàn)圖4A─B。視近時(shí)抑制深度與雙眼視力差距（LogMAR）無(wú)相關(guān)性，但有一定趨勢(shì)（r=0.3243，P=0.0989），見(jiàn)圖4C；視遠(yuǎn)時(shí)的抑制深度與雙眼視力差距（LogMAR）呈正相關(guān)（r=0.3877，P=0.0457），見(jiàn)圖4D。

圖3.弱視兒童眼間抑制深度在15 lx與220 lx、2 000 lx時(shí)的相關(guān)性分析（27例）A：近距離時(shí)弱視兒童眼間抑制深度在15 lx與220 lx時(shí)的相關(guān)性；B：遠(yuǎn)距離時(shí)弱視兒童眼間抑制深度在15 lx與220 lx時(shí)的相關(guān)性；C：近距離時(shí)弱視兒童眼間抑制深度在15 lx與2 000 lx時(shí)的相關(guān)性；D：遠(yuǎn)距離時(shí)弱視兒童眼間抑制深度在15 lx與2 000 lx時(shí)的相關(guān)性。弱視組27例，對(duì)照組10例Figure 3.Relationship of inter-ocular suppression between 15 lx,220 lx and 2 000 lx in the children with amblyopia (27 cases).A:The relationship of inter-ocular suppression between 15 lx and 220 lx in children with amblyopia at near.B:The relationship of inter-ocular suppression between 15 lx and 220 lx in children with amblyopia at far.C:The relationship of inter-ocular suppression between 15 lx and 2 000 lx in children with amblyopia at near.D:The relationship of inter-ocular suppression between 15 lx and 2 000 lx in children with amblyopia at far.ND,neutral density.There are 27 cases in amblyopia group,10 cases in control group.

圖4.弱視兒童眼間抑制深度與視力、雙眼視力差距的相關(guān)性（27例）A：近距離時(shí)弱視兒童眼間抑制深度與弱視眼視力的相關(guān)性；B：遠(yuǎn)距離時(shí)弱視兒童眼間抑制深度與弱視眼視力的相關(guān)性；C：近距離時(shí)弱視兒童眼間抑制深度與雙眼視力差距的相關(guān)性；D：遠(yuǎn)距離時(shí)弱視兒童眼間抑制深度與雙眼視力差距的相關(guān)性Figure 4.The relationship between inter-ocular suppression,the visual acuity of the amblyopic eye and the inter-ocular visual acuity difference in the 27 children with amblyopia (27 cases).The relationship between inter-ocular suppression and the visual acuity of the amblyopic eye in children with A:Amblyopia at near.B:Amblyopia at far.The relationship between inter-ocular suppression and the inter-ocular visual acuity difference in children with C:Amblyopia at near.D:Amblyopia at far.

3 討論

抑制是弱視發(fā)生的核心機(jī)制，為了消除由斜視或屈光參差等引起的干擾圖像，初級(jí)大腦皮層主導(dǎo)形成了抑制，限制了“弱勢(shì)眼”視覺(jué)輸入和增強(qiáng)對(duì)側(cè)眼的輸入，從而導(dǎo)致弱視的發(fā)生[11]，并在弱視的發(fā)生和發(fā)展中起持續(xù)作用[12]。早在20世紀(jì)30年代有學(xué)者提出眼間抑制的作用是阻止來(lái)自弱視眼的信息達(dá)到感知以防止視混淆或復(fù)視[12-14]。有證據(jù)支持弱視患者具有雙眼視的能力，但這種能力在正常觀察條件下被抑制；此外，視覺(jué)皮層內(nèi)的抑制或抑制的相互作用可能在單眼和雙眼視力喪失中起重要作用，這些特點(diǎn)均為弱視抑制的特征性表現(xiàn)；而且較強(qiáng)的抑制作用與較差的立體視覺(jué)和較弱的弱視眼視力有關(guān)[15-18]。弱視和斜視的動(dòng)物模型中已發(fā)現(xiàn)抑制和視覺(jué)功能障礙之間緊密聯(lián)系[19，20]。有研究表明，即使考慮到諸如治療前視力和立體視覺(jué)等因素，較強(qiáng)的抑制與兒童遮蓋治療的效果較差有關(guān)[15，16]。這說(shuō)明抑制不僅掩蓋了潛在的視覺(jué)功能[21]，而且還影響視覺(jué)皮層的可塑性[22]。在這種情況下，直接針對(duì)視覺(jué)皮層中抑制相互作用的干預(yù)可能與弱視治療直接相關(guān)。近年來(lái)抑制研究已經(jīng)有了新的進(jìn)展，其中包括新的和獨(dú)立的測(cè)量方法[23-25]以及直接針對(duì)抑制的治療干預(yù)措施[26]。在臨床醫(yī)師看來(lái)，消除抑制是任何雙眼視治療中必不可少的第一步[26-28]。弱視患者眼間抑制，抑制如何發(fā)生變化？如何調(diào)節(jié)抑制？如何在真實(shí)世界中精確測(cè)量抑制？這些均需要進(jìn)一步探索。

目前檢測(cè)眼間抑制大體可分為臨床測(cè)量和實(shí)驗(yàn)室測(cè)量?jī)深悾R床測(cè)試一般測(cè)量快速但多為定性測(cè)量，常用的檢測(cè)抑制的方法有Worth 4 點(diǎn)燈、立體視、線狀鏡、同視機(jī)等檢查，不能精細(xì)測(cè)量抑制深度。實(shí)驗(yàn)室測(cè)量一般耗時(shí)較長(zhǎng)但多為定量測(cè)量，不適用于臨床。離眼運(yùn)動(dòng)一致性閾值測(cè)量是目前研究較多的可定量測(cè)量抑制深度的方法，但此研究配合度要求高，檢測(cè)針對(duì)成人，適合應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室而不適合應(yīng)用于臨床[29]。有研究采用ND濾鏡（中灰密度鏡）+線狀鏡對(duì)抑制進(jìn)行定量測(cè)量，但檢查使用點(diǎn)光源，易使已無(wú)雙眼視功能的患者出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，且隨著點(diǎn)光源亮度增加，假陽(yáng)性率也隨之增加[30，31]。本課題組既往設(shè)計(jì)通過(guò)結(jié)合偏振片、ND濾光鏡片和遠(yuǎn)近視標(biāo)定量測(cè)量弱視患者抑制深度的檢測(cè)儀，通過(guò)該儀器可以在臨床自然的雙眼視覺(jué)環(huán)境下，精確定量地測(cè)量雙眼間的抑制深度[3]。

有學(xué)者研究證明單眼平均亮度的選擇性減少可以明顯影響正常和弱視觀察者雙眼的眼間平衡[8]。正常觀察者，如果一眼的亮度降低了，就雙眼相組合而言，就會(huì)顯示出“弱視”模式。弱視者如果好的一眼的平均亮度減少，弱視眼也可以在雙眼組合中顯示“正?！毙袨?。Purpura等[32]通過(guò)生理學(xué)研究證據(jù)表明平均亮度的降低確實(shí)會(huì)導(dǎo)致單細(xì)胞水平的對(duì)比度減弱，因此雖然弱視一度被認(rèn)為是純粹的單眼缺陷，但越來(lái)越多的研究顯示弱視伴有雙眼視覺(jué)系統(tǒng)的不平衡，尤其是眼間抑制的失衡[17，21，33-40]。但是既往研究多在實(shí)驗(yàn)室里研究單一光照環(huán)境下的眼間抑制，并不能完全反映真實(shí)世界時(shí)的弱視眼間抑制情況。比如，臨床研究發(fā)現(xiàn)黑暗環(huán)境對(duì)弱視眼視力的影響比健康眼小[8]。因此，研究弱視眼在不同光照環(huán)境下的眼間抑制對(duì)弱視的評(píng)估和治療均有積極意義。

本研究發(fā)現(xiàn)眼間亮度差異對(duì)眼間抑制的影響受環(huán)境亮度的調(diào)節(jié)，在環(huán)境亮度越亮的情況下，雙眼間的抑制越深。提示弱視患者的眼間抑制在不同視覺(jué)環(huán)境中存在代償，這一結(jié)果可以解釋為什么弱視兒童在暗環(huán)境下視力更好。本研究還表明正常兒童在不同光照環(huán)境下眼間抑制也存在不一樣的情況，即光照環(huán)境越亮，眼間抑制越深。同時(shí)，在不同光照環(huán)境下弱視和正常視力兒童比較，隨著亮度的增加二者的抑制差值也增加，提示弱視兒童存在對(duì)亮環(huán)境代償更差的現(xiàn)象，即弱視兒童受環(huán)境亮度的影響較大。這一結(jié)果可以解釋弱視兒童臨床治愈后，在檢查室檢查時(shí)雙眼視力及視功能相差無(wú)幾，但在其他明亮環(huán)境中雙眼并不平衡，對(duì)比敏感度等相關(guān)評(píng)估時(shí)雙眼也存在不平衡[41]。

綜上，研究弱視眼在不同光照環(huán)境下的眼間抑制對(duì)弱視的評(píng)估和治療均有積極意義。本研究發(fā)現(xiàn)檢查室環(huán)境下（15 lx時(shí)）的抑制深度能反映弱視兒童平常室內(nèi)和室外的眼間抑制水平。但弱視兒童的眼間抑制在不同光照環(huán)境下有所不同，在室外等光亮環(huán)境下弱視眼間抑制的程度比在常規(guī)的眼科檢查室內(nèi)時(shí)更深，提示對(duì)弱視兒童的檢查、治療及去抑制訓(xùn)練需要考慮不同的光照環(huán)境，可能可以更好促進(jìn)弱視患者的視功能恢復(fù)。目前弱視治療中采取的部分遮蓋治療，多在室外時(shí)不遮蓋，室內(nèi)時(shí)給予遮蓋治療。本研究發(fā)現(xiàn)室外環(huán)境下眼間抑制深度更深，是否需要基于弱視患者不同光照環(huán)境下眼間抑制特點(diǎn)而調(diào)整弱視的治療策略，仍需進(jìn)一步的研究探討。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳惠：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫(xiě)論文；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。趙天源、許金玲、周錦景：參與選題、設(shè)計(jì)，資料的分析和解釋。余新平：選題、設(shè)計(jì)，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修