含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥結(jié)核病的研究進(jìn)展

廖偉明 付亮 鄧國防 袁小亮

據(jù)世界衛(wèi)生組織[1]估計(jì)，2019年全球新增近50萬例耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者，其中20.1%同時對氟喹諾酮類藥品耐藥。中國MDR-TB 負(fù)擔(dān)位居全球第三位，但MDR-TB治愈率僅為54%[1]，故MDR-TB的治療是我國乃至全球結(jié)核病控制的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)。

貝達(dá)喹啉(bedaquiline)是自1971年以來第一個批準(zhǔn)上市的新型抗結(jié)核藥品。世界衛(wèi)生組織[2]2020年發(fā)布的《耐藥結(jié)核病治療整合指南》，中國防癆協(xié)會[3]2019年發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》，以及中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會[4]發(fā)布的《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》均將貝達(dá)喹啉作為A組藥物。貝達(dá)喹啉于2020年1月進(jìn)入中國市場，使用時間較短，為更合理地使用目前在國內(nèi)市場唯一能獲得的新藥，筆者就貝達(dá)喹啉相關(guān)臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、貝達(dá)喹啉的分子結(jié)構(gòu)和抗結(jié)核分枝桿菌的作用機(jī)制

貝達(dá)喹啉曾稱為TMC-207和R207910，化學(xué)名稱為(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇化合物和富馬酸(1∶1)；分子式為C32H31BrN2O2·C4H4O4，相對分子質(zhì)量為671 580[5]。貝達(dá)喹啉是二芳基喹啉類的代表藥品，通過抑制結(jié)核分枝桿菌的三磷酸腺苷(ATP)合成酶而發(fā)揮抗結(jié)核分枝桿菌的作用[6]。貝達(dá)喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基C相結(jié)合，影響ATP合成酶質(zhì)子泵的活性，導(dǎo)致ATP合成受阻，從而阻止結(jié)核分枝桿菌中的ATP能量供應(yīng)，發(fā)揮抗菌及殺菌作用[7-8]。由于作用機(jī)制不同，貝達(dá)喹啉與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥品無交叉耐藥性，并對敏感菌株、耐藥菌株及休眠菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性。

二、貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的地位變遷

貝達(dá)喹啉于2012年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療MDR-TB。美國疾病預(yù)防控制中心和世界衛(wèi)生組織相繼發(fā)布了有關(guān)其使用的指南，當(dāng)不能另外提供有效的治療方案時，貝達(dá)喹啉可作為MDR-TB聯(lián)合治療的一部分[9-10]。南非從2013年開始應(yīng)用貝達(dá)喹啉，目前關(guān)于貝達(dá)喹啉的大部分研究數(shù)據(jù)都來自南非，這些研究數(shù)據(jù)為世界衛(wèi)生組織指南的更新變化提供了支持[11]。2018年，Ahmad等[12]對個體患者數(shù)據(jù)(IPD)進(jìn)行Meta分析，證實(shí)了貝達(dá)喹啉的有效性和安全性。世界衛(wèi)生組織2018年、2019年和2020年發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告均將貝達(dá)喹啉作為治療MDR-TB的A組首選藥品之一[1, 13-14]。

三、含貝達(dá)喹啉方案治療MDR-TB的臨床應(yīng)用

1.含貝達(dá)喹啉方案在長程MDR-TB或RR-TB方案中的應(yīng)用：2018年，Lancet發(fā)表了一項(xiàng)Meta分析，作者篩選了2009年1月1日至2016年4月30日Medline、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫內(nèi)觀察性和試驗(yàn)性應(yīng)用貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的文章，來自25個國家的50個研究共12 030例患者入選。結(jié)果顯示，貝達(dá)喹啉可降低治療失敗和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整后的優(yōu)勢比為0.10(95%CI：0.05～0.14)；死亡風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的優(yōu)勢比為-0.14(95%CI：-0.19～-0.10)[12]，這表明含有貝達(dá)喹啉的方案可提高治療成功率，降低病死率，從而奠定其在治療MDR-TB或RR-TB中的優(yōu)勢地位。

2.含貝達(dá)喹啉方案在短程MDR-TB或RR-TB治療中的應(yīng)用：目前全球有數(shù)個含貝達(dá)喹啉的短程治療方案正在入組中[15]。世界衛(wèi)生組織[16]根據(jù)南非結(jié)核病項(xiàng)目的數(shù)據(jù)對含貝達(dá)喹啉的全口服短程化療方案進(jìn)行評估。南非的方案為4～6 Bdq-Lfx/Mfx-Eto-EMB-PZA-INHh-Cfz/5 Lfx/Mfx-Cfz-PZA-EMB(Bdq：貝達(dá)喹啉；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Eto：乙硫異煙胺；EMB：乙胺丁醇；PZA：吡嗪酰胺；INHh：高劑量異煙肼；Cfz：氯法齊明)。結(jié)果顯示，貝達(dá)喹啉替代注射劑的短程抗結(jié)核方案可明顯改善MDR-TB或RR-TB 患者的治療成功率，并明顯降低失訪率，上述方案適用于既往未暴露于二線藥物且已證實(shí)對氟喹諾酮類藥品敏感的患者。無論患者是否存在HIV感染，治療結(jié)局相似。但由于數(shù)據(jù)缺乏，仍需在試驗(yàn)性研究條件下對上述方案的療效、安全性和耐受性進(jìn)行及時評估。而且時間尚短，此方案并未開始廣泛應(yīng)用。

總之，世界衛(wèi)生組織[2]2020年發(fā)布的《耐藥結(jié)核病整合指南》推薦使用含貝達(dá)喹啉的3種方案治療MDR-TB：(1)治療MDR/RR-TB含貝達(dá)喹啉全口服短程方案；(2)治療MDR/RR-TB的個體化、長程方案；(3)治療準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB；由符合MDR/RR-TB定義、同時對任意氟喹諾酮類藥物耐藥的結(jié)核分枝桿菌菌株引起的結(jié)核病)的BPaL方案(由貝達(dá)喹啉、普瑞馬尼和利奈唑胺組成的3種藥品聯(lián)合治療方案)。個體化長程方案適用性最廣，而對于確診的、符合特定條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結(jié)核藥品治療不超過1個月；可以排除對氟喹諾酮類藥品耐藥的患者；沒有播散性結(jié)核??；沒有嚴(yán)重肺外結(jié)核病)，建議治療方案為9～12個月含貝達(dá)喹啉全口服方案(條件性推薦，證據(jù)質(zhì)量極低)[17-18]，即對于符合特定條件的MDR/RR-TB，推薦采用含貝達(dá)喹啉的全口服方案替代原來的含注射劑標(biāo)準(zhǔn)短程方案[19]。短程治療方案是MDR/RR-TB未來的治療趨勢，目前正在進(jìn)行的MDR/RR-TB臨床試驗(yàn)大多為含貝達(dá)喹啉的6～9個月全口服方案[19]。

四、含貝達(dá)喹啉治療方案的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

(一)國際上含貝達(dá)喹啉方案的臨床試驗(yàn)

1. STREAM：STREAM研究第一階段是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、多中心、非劣效性試驗(yàn)，在埃塞俄比亞、南非、越南和蒙古開展，比較了標(biāo)準(zhǔn)的9～11個月的MDR-TB短程治療方案和18～24個月的長程方案(世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)使用的MDR-TB治療方案)。最終的試驗(yàn)結(jié)果表明，短程治療方案在有效性及安全性方面并不劣于長程治療方案[20]。但是，該方案的局限性在于，需排除氟喹諾酮類藥品和吡嗪酰胺的耐藥性。

STREAM研究的第二階段(STREAM Ⅱ)自2016年開始招募受試者，試驗(yàn)組將貝達(dá)喹啉替換短程方案內(nèi)的二線注射劑，對照組為含二線注射劑的短程治療方案，比較兩個方案的有效性、安全性和成本。到2020年1月停止招募，共納入588例MDR-TB患者[21]。研究的初步結(jié)論將會在2021年7月發(fā)布。

2. NiX-TB：結(jié)核病聯(lián)盟(TB Alliance)針對廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)患者或患者不能耐受治療或MDR-TB治療無效的患者，進(jìn)行了Nix-TB研究。該研究在南非納入109例患者。使用BPaL方案治療6～9個月，發(fā)現(xiàn)治療成功率高達(dá)90%，世界衛(wèi)生組織將NiX-TB研究數(shù)據(jù)集與來自38個國家55個研究或中心的IPD進(jìn)行匹配對照，最終以白俄羅斯、印度、法國等國家456例含貝達(dá)喹啉和利奈唑胺作為長程治療方案的患者數(shù)據(jù)確立為對照組(按氟喹諾酮類藥品耐藥狀態(tài)和HIV狀態(tài)進(jìn)行匹配)，對比Nix-TB和IPD數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，BPaL方案組治療成功率提高，但是治療成功率并未達(dá)到明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異標(biāo)準(zhǔn)，同時指南制定小組對BPaL方案安全性存在一定顧慮，尤其是其存在生殖毒性，且研究設(shè)計(jì)存在局限性，以及證據(jù)的總體質(zhì)量較低。基于以上原因，指南推薦BPaL方案可在實(shí)施性研究的條件下使用，即對于無法根據(jù)世界衛(wèi)生組織現(xiàn)有推薦藥品組成有效治療方案的個別患者，根據(jù)當(dāng)?shù)貍惱順?biāo)準(zhǔn)委員會審核通過后，BPaL方案可能被視為最后的治療手段[22]。無論如何，BPaL方案具有用藥少、療程短、全口服和方便患者管理等特點(diǎn)，是MDR/XDR-TB治療的重大突破。

3. NeXT：NeXT研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評估了貝達(dá)喹啉、乙硫異煙胺或大劑量異煙肼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺組成的6～9個月無注射劑方案治療MDR-TB患者的療效，并與21～24個月吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、特立齊酮、莫西沙星、卡那霉素方案進(jìn)行比較[23]。此試驗(yàn)正在南非開展，計(jì)劃于2021年6月完成。

4. TB-PRACTECAL：TB-PRACTECAL研究為無國界醫(yī)生在全球多中心開展的隨機(jī)對照Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以世界衛(wèi)生組織推薦的MDR/XDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案為對照，用以評價含貝達(dá)喹啉和普瑞馬尼的三組6個月短程化療方案治療耐多藥肺結(jié)核(含XDR-TB)的安全性和有效性，該研究計(jì)劃納入患者630例。主要結(jié)局包括8周的痰菌陰轉(zhuǎn)率，以及不良結(jié)局的發(fā)展(治療失敗或復(fù)發(fā)、死亡、中止或在72周的隨訪期內(nèi)失訪)[24]。該試驗(yàn)正在白俄羅斯、南非和烏茲別克斯坦進(jìn)行。計(jì)劃于2021年4月完成。

5. endTB：endTB研究是無國界醫(yī)生正在全球多中心開展的隨機(jī)對照的非劣效性研究。該研究主要針對氟喹諾酮類藥品敏感、利福平耐藥或MDR-TB患者，計(jì)劃納入患者750例，比較五組9個月的全口服短程治療方案是否非劣于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。這五組試驗(yàn)方案共同點(diǎn)為均包含氟喹諾酮類藥品和吡嗪酰胺、至少由3種可被認(rèn)為有效的藥品組成(既往未使用過或入組篩查時未發(fā)現(xiàn)耐藥)、各方案至少包括貝達(dá)喹啉或德拉馬尼任意一種，預(yù)計(jì)2021年6月完成[25]。endTB研究有部分階段性成果已經(jīng)發(fā)表，帶來了有益經(jīng)驗(yàn)，如某些地區(qū)即使沒有注冊，也有可能進(jìn)口抗結(jié)核藥物；強(qiáng)調(diào)良好的臨床監(jiān)測比藥物警戒性報(bào)告更為重要；臨床醫(yī)生應(yīng)該推廣使用新藥和老藥新用；收集數(shù)據(jù)以產(chǎn)生科學(xué)證據(jù)需要財(cái)政和人力資源保障；試點(diǎn)項(xiàng)目可以推動國家擴(kuò)大研究規(guī)模等[26]。無國界醫(yī)生組織的另一項(xiàng)研究——endTB-Q，是一項(xiàng)隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評估了2種短程全口服方案治療對氟喹諾酮類藥品耐藥MDR-TB患者的有效性和安全性，試驗(yàn)組為貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、德拉馬尼、氯法齊明組成的療程為24～39周的治療方案，對照組為世界衛(wèi)生組織最新指南推薦的短程方案[27]。該方案預(yù)計(jì)2020年12月完成。

6. SimpliciTB：SimpliciTB 研究是TB Alliance組織的一項(xiàng)以藥物敏感性結(jié)核病(drug sensitive tuberculosis，DS-TB)患者或MDR-TB患者為目標(biāo)人群的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，治療方案為貝達(dá)喹啉、普瑞瑪尼、莫西沙星、吡嗪酰胺，對DS-TB的療程為4個月(對照組為標(biāo)準(zhǔn)的2H-R-Z-E/4H-R方案)，對MDR-TB療程為6個月(無對照組)。該研究主要終點(diǎn)為2個月培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，次要終點(diǎn)為治療完成后6個月的治愈率，預(yù)計(jì)2022年9月完成[28]。TB Alliance在前期的一項(xiàng)Ⅱb期研究表明，MDR-TB 患者2個月培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率幾乎達(dá)到了100%[29]。

7. BEAT TB：BEAT TB研究是一項(xiàng)正在南非開展的Ⅲ期試驗(yàn)研究項(xiàng)目，它的目標(biāo)是減少耐藥結(jié)核病患者的不良反應(yīng)，縮短療程，評估6個月MDR-TB口服方案(由貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和氯法齊明組成)與南非國家標(biāo)準(zhǔn)治療方案(即9個月治療方案，由貝達(dá)喹啉、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利奈唑胺、氯法齊明、左氧氟沙星組成)相比的安全性和有效性[30]。預(yù)計(jì)2023年3月完成。

國際上采用貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的臨床試驗(yàn)大部分處于研究階段，僅少部分研究發(fā)表了階段性成果。具體見表1。

表1 國際耐多藥結(jié)核病臨床試驗(yàn)[21-25, 27-28, 30]

續(xù)表1

(二)國內(nèi)含貝達(dá)喹啉方案臨床試驗(yàn)研究

1. 中國MDR-TB全口服短程方案臨床試驗(yàn)：該研究由國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院牽頭，是一項(xiàng)前瞻性、多中心、開放、非隨機(jī)、對照試驗(yàn)，采用“利奈唑胺、莫西沙星、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、吡嗪酰胺”或“貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星、環(huán)絲氨酸”9個月方案。在通過MIC法或全基因組測序檢測到對氟喹諾酮類藥品耐藥或吡嗪酰胺耐藥的情況下，丙硫異煙胺、吡嗪酰胺和大劑量異煙肼將作為替代藥物，且療程延長至12個月[31]。預(yù)計(jì)2024年5月完成。

2. 全口服短程方案治療氟喹諾酮類藥品敏感MDR-TB的多中心隨機(jī)撤藥試驗(yàn)：該研究為隨機(jī)、多中心、平行對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，由國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院共同牽頭，根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南選藥原則制定方案為：貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、莫西沙星、環(huán)絲氨酸，針對其中治療效果良好的患者，開展撤藥隨機(jī)對照試驗(yàn)，探索最佳的、縮短的療程，旨在驗(yàn)證6個月超短程方案的有效性和安全性非劣于9個月短程方案[32]。預(yù)計(jì)2024年12月完成。

3. 樹突狀細(xì)胞聯(lián)合含貝達(dá)喹啉的抗結(jié)核新方案干預(yù)治療難治性MDR-TB患者的Ⅰ期臨床研究：該研究于2020年8月5日在上海市公共衛(wèi)生臨床中心開展，旨在評估短程抗MDR-TB治療方案對長程化療失敗的MDR-TB患者的臨床療效，以及自體樹突狀細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化成熟回輸輔助治療MDR-TB的臨床有效性，評估不同組別MDR-TB患者治療前、治療后的T細(xì)胞功能變化及基因表觀修飾的變化[33]。預(yù)計(jì)2023年12月底完成。

4. 貝達(dá)喹啉在耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核兒童中的安全性及初步有效性試驗(yàn)研究方案：該研究為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，于2020年6月10日在上海市公共衛(wèi)生臨床中心開展，旨在研究貝達(dá)喹啉在中國耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核兒童(≥6歲，<18歲)中的安全性及初步有效性，為后續(xù)貝達(dá)喹啉治療耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核兒童的用藥劑量提供依據(jù)[34]。預(yù)計(jì)2021年12月10日完成。

5. 含貝達(dá)喹啉治療MDR-TB短程新方案的多中心隨機(jī)對照研究：該研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院主辦，于2019年9月1日開始在全國多個中心開展，為隨機(jī)平行對照、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組中一組為含貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的9～11個月方案(4～6Mfx-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/5Mfx-Cfz-Cs；Cs：環(huán)絲氨酸；Lzd：利奈唑胺)，一組為利奈唑胺替代注射劑的16～18個月短程治療方案(4～6Mfx-Lzd-Cfz-INH-PZA-EMB-Pto/12 Lfx-Cfz-PZA-EMB；INH：異煙肼；Pto：丙硫異煙胺)；對照組干預(yù)措施為6Mfx-Am-Cfz-INH-PZA-EMB-Pto/12Mfx-Cfz-PZA-EMB(Am：阿米卡星)，擬組織開展含貝達(dá)喹啉的MDR-TB短程治療方案和利奈唑胺替代注射劑的臨床研究，探索適用于中國人群的短程MDR-TB治療新方案的安全性和有效性，為制定中國MDR-TB短程治療方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[35]。預(yù)計(jì)2023年12月底完成。

五、總結(jié)與展望

近年來，多種含貝達(dá)喹啉的化療方案治療MDR-TB或XDR-TB均取得了較高的治療成功率，具有良好的安全性，貝達(dá)喹啉在臨床上的應(yīng)用也越來越多。在我國，也有一定的使用經(jīng)驗(yàn)，但貝達(dá)喹啉和其他藥品的最佳搭配、與新藥的聯(lián)合應(yīng)用、在短程方案中的應(yīng)用、耐藥的監(jiān)測和預(yù)防、在特殊人群及肺外結(jié)核中的應(yīng)用、超過6個月用藥的有效性及安全性等，仍需進(jìn)一步研究與探討。應(yīng)基于我國國情的耐藥基線、耐藥結(jié)核病快速檢測技術(shù)和藥品供應(yīng)狀況，探索適宜我國藥物可及性及可承擔(dān)水平的、精準(zhǔn)化個體化的短程化療方案，探索適用于不同場景的最佳化療方案及綜合治療模式。