關(guān)于世界衛(wèi)生組織廣泛耐藥結(jié)核病新定義的解讀

李仁忠 阮云洲 李玉紅

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)于2020年10月在線召開關(guān)于廣泛耐藥結(jié)核病(extensive drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)定義的磋商會，于2021年1月正式發(fā)布了XDR-TB的新定義[1]。為此，本文將對XDR-TB定義的背景和歷史、XDR-TB定義修訂的理由、XDR-TB定義修訂的總原則及XDR-TB新定義對今后結(jié)核病防治工作的影響及意義進(jìn)行闡述。

一、背景和歷史

20世紀(jì)90年代，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)定義為至少對異煙肼和利福平具有耐藥性，其出現(xiàn)對全世界的結(jié)核病控制構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。MDR-TB是第一個提醒各國將注意抗菌素耐藥性作為未來公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)的重要傳染病[2]。

2006年3月，WHO和美國疾病預(yù)防控制中心對當(dāng)時結(jié)核病跨國參比實驗室中所有MDR-MTB菌株的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，除了對利福平和異煙肼耐藥外，約2%的菌株對其他二線抗結(jié)核藥品耐藥。依據(jù)這些研究工作，將XDR-MTB定義為對異煙肼和利福平以及至少對6種主要二線抗結(jié)核藥品(如氨基糖苷類、多肽類、氟喹諾酮類、硫酰胺類、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸)中的3種產(chǎn)生耐藥性的MTB菌株[3]。XDR-TB被認(rèn)為是對公共衛(wèi)生和結(jié)核病控制的巨大威脅。

2006年10月，WHO結(jié)核病和艾滋病部門在WHO總部召開了一次全球XDR-TB工作會議，鑒于臨床和監(jiān)測目的，將XDR-TB定義為除了耐多藥外，對任何氟喹諾酮類藥品和至少3種二線注射類抗結(jié)核藥品(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的1種產(chǎn)生耐藥性。

二、XDR-TB定義修訂的理由

1.治療進(jìn)展：1996—1997年，WHO發(fā)布了第一個耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)治療指南，按有效性對抗結(jié)核藥品進(jìn)行了排序[4]。2006年、2016年和2018年，隨著抗結(jié)核藥品有效性和安全性證據(jù)的積累，WHO對抗結(jié)核藥品順序進(jìn)行了調(diào)整[5-7]。

2018年，WHO的DR-TB治療指南將長療程MDR-TB治療藥品分為A、B、C組[7]。長療程MDR-TB治療方案的組成應(yīng)優(yōu)先考慮A組中的3種藥品，貝達(dá)喹啉、氟喹諾酮類藥品(左氧氟沙星或莫西沙星)和利奈唑胺。阿米卡星(或鏈霉素)屬于C組藥品?？敲顾睾途砬顾夭辉偻扑]用于MDR-TB的治療[8]。注射類藥品的重要性下降。

2020年WHO指南推薦了基于全程口服貝達(dá)喹啉的短程治療方案，代替了先前推薦的基于注射類藥品的短程治療方案[8]。隨著2020年指南的更新，注射劑的使用僅限于少數(shù)接受長療程治療方案的患者。該指南還推薦了一種實施性研究條件下使用的由1種新藥普瑞瑪尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺共同組成的6～9個月的治療方案(即BPaL方案)，用于治療對氟喹諾酮類藥品耐藥的MDR-TB患者。

2.診斷進(jìn)展：快速分子檢測使國家結(jié)核病規(guī)劃越來越有可能檢測耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB)和MTB對其他藥品的耐藥性，并利用檢測結(jié)果指導(dǎo)治療方案的制定[9]。目前，至少MTB對利福平和氟喹諾酮類藥品的耐藥性可以通過基因型的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)檢測獲得結(jié)果。這兩種藥品的藥敏試驗對于患者選擇最合適的初始治療方案至關(guān)重要。WHO建議在所有結(jié)核病患者(包括初治患者和復(fù)治患者)開始接受適當(dāng)治療之前，使用已批準(zhǔn)的快速分子藥敏試驗作為初始檢測利福平耐藥性的方法[10]。目前，WHO認(rèn)可的檢測方法有Xpert MTB/RIF?、Xpert MTB/RIF?Ultra和Truenat MTB-RIF Dx[7]。隨著分子生物學(xué)檢測手段的改善，更多的患者可以在接受治療前至少獲得利福平耐藥結(jié)果。線性探針雜交法(line probe assay，LPA)在檢測MTB對利福平耐藥性的基礎(chǔ)上，還可以檢測其對異煙肼、氟喹諾酮類和二線注射類藥品的耐藥性。2020年，WHO發(fā)布了MTB對貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、德拉馬尼的液體藥敏試驗的最新臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)[10]，這些藥品可以通過液體藥敏試驗獲得可靠的結(jié)果。

綜上所述，隨著結(jié)核病診斷方法和治療藥物相關(guān)研究的不斷推進(jìn)，有必要對2006年制訂的XDR-TB 的定義進(jìn)行修訂。

三、XDR-TB定義修訂原則及需考慮問題

1.修訂原則：(1)簡單：指應(yīng)該滿足最重要的需求。(2)可衡量：指應(yīng)可以通過藥敏試驗進(jìn)行測量，能夠納入國家監(jiān)測系統(tǒng)并向WHO報告。(3)與結(jié)核病防治規(guī)劃相關(guān)，包括滿足監(jiān)測和臨床管理的需求：指應(yīng)與結(jié)核病的規(guī)劃管理相關(guān)，新定義應(yīng)表明是一種非常嚴(yán)重的結(jié)核病，與MDR-TB患者采用不同的化療方案。(4)前瞻性：指新定義將在未來持續(xù)一段時間保持適用性，無需在短期內(nèi)更改。

2.需要考慮的具體問題：(1)氟喹諾酮類藥品非常重要，若耐藥會降低治療效果，且會影響短程和長程方案的選擇。因此，新定義仍然需考慮氟喹諾酮類藥品在MDR/RR-TB治療中的關(guān)鍵作用。(2)WHO 耐藥指南中建議不再使用卡那霉素和卷曲霉素，同時阿米卡星和鏈霉素的地位大幅下降。因此，新定義應(yīng)忽略二線注射類藥品。(3)考慮貝達(dá)喹啉和利奈唑胺已作為長療程和短程方案的重要藥品。(4)考慮利福平、異煙肼和氟喹諾酮類藥品已有可靠的快速分子藥敏試驗檢測技術(shù)。貝達(dá)喹啉和利奈唑胺已有可靠的表型藥敏試驗檢測技術(shù)。(5)要考慮作為國家常規(guī)監(jiān)測的一部分。(6)考慮到A、B和 C組中的藥品可能會改變，新定義XDR-TB時需要展望未來，確保一定時間內(nèi)相對不變。(7)需要同時滿足臨床和監(jiān)測目的。(8)需要正式確定準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-extensive drug resistance tuberculosis，pre-XDR-TB)的定義。

四、WHO關(guān)于pre-XDR-TB和XDR-TB的新定義

1.pre-XDR-TB：符合MDR/RR-TB定義，同時對任意氟喹諾酮類藥品(包括左氧氟沙星、莫西沙星)耐藥的MTB菌株引起的結(jié)核病。

2.XDR-TB：符合MDR/RR-TB的定義，同時對任意氟喹諾酮類藥品及至少1種其他的A組藥品(貝達(dá)喹啉、利奈唑胺)耐藥的MTB菌株引起的結(jié)核病。

五、XDR-TB新定義對我國結(jié)核病防治工作的影響及意義

1.實驗室診斷方面：我國目前關(guān)于MTB對氟喹諾酮類藥品耐藥性的分子生物學(xué)藥敏檢測技術(shù)推廣不足，僅有少部分地區(qū)能夠開展MTB對貝達(dá)喹啉、利奈唑胺等藥品的液體藥敏試驗檢測。因此，地市級以上結(jié)核病定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)及疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)應(yīng)具備檢測MTB對氟喹諾酮類藥品耐藥性的分子生物學(xué)檢測技術(shù)。省級及以上結(jié)核病定點醫(yī)療機(jī)構(gòu)及疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)應(yīng)具備檢測MTB對貝達(dá)喹啉、利奈唑胺等藥品耐藥性的檢測技術(shù)，為結(jié)核病的精準(zhǔn)治療和耐藥監(jiān)測奠定基礎(chǔ)。

2.治療方面：我國MDR/RR-TB患者對氟喹諾酮類藥品的耐藥率較高(約25%)；而貝達(dá)喹啉和利奈唑胺應(yīng)用較少，耐藥率很低。2020年我國下發(fā)的《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[11]與XDR-TB新定義的方向性一致，對MDR/RR-TB患者依據(jù)氟喹諾酮類藥品耐藥與否推薦不同的化療方案，優(yōu)先推薦使用口服治療方案，尤其是短程口服方案。因此，各地要認(rèn)真學(xué)習(xí)和落實《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》要求，對MDR/RR-TB在治療前應(yīng)進(jìn)行氟喹諾酮類藥品的分子藥敏檢測，以給出精準(zhǔn)治療方案。

3.國家耐藥監(jiān)測方面：目前，隨著口服藥品的廣泛使用，患者對貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的耐藥率可能會逐步增加。液體藥敏試驗方法檢測MTB對貝達(dá)喹啉和利奈唑胺耐藥性是可靠的。所以，從國家層面應(yīng)在耐藥監(jiān)測點增加對結(jié)核病患者進(jìn)行貝達(dá)喹啉和利奈唑胺耐藥性的常規(guī)監(jiān)測，以了解我國結(jié)核病患者對貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的耐藥趨勢。在各個耐藥結(jié)核病治療定點醫(yī)院，近期僅需對既往使用過貝達(dá)喹啉和利奈唑胺治療的MDR/RR-TB患者進(jìn)行藥敏檢測。如果在國家的常規(guī)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者對貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的耐藥率達(dá)到一定水平，則需對所有MDR/RR-TB患者常規(guī)開展貝達(dá)喹啉和利奈唑胺藥敏檢測。