環(huán)孢素和他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病伴腎病綜合征患者的效果及安全性

陳亞坤，任瑞華，王曉榮，張春霞，傅淑霞*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，河北醫(yī)科大學(xué)腎臟病研究所，河北省腹膜透析治療中心，河北 石家莊 050000；2.河北省石家莊市第五醫(yī)院內(nèi)一科，河北 石家莊 050011)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是目前我國北方和東北地區(qū)成人原發(fā)性腎小球疾病(primary glomerular nephropathy， PGN)的第一大常見病理類型，2015年全國原發(fā)性腎小球腎炎患者中IMN占比：河北省最高(27.86%)，是全國平均水平(7.2%)的近4倍[1]。蛋白尿持續(xù)不緩解是終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，蛋白尿水平越高，預(yù)后越差[3]。蛋白尿持續(xù)存在或復(fù)發(fā)者腎預(yù)后差[4]，降低蛋白尿可明顯改善腎預(yù)后[5]。免疫抑制劑治療IMN比非免疫抑制劑治療可明顯提高完全緩解(complete remission，CR)率和部分緩解(partial remission，PR)率，環(huán)孢素(cyclosporine A，CsA)耐受性好、緩解率高[6]。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CsA和他克莫司)誘導(dǎo)IMN緩解與環(huán)磷酰胺相似，但復(fù)發(fā)率較高。持續(xù)每日應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)可維持IMN緩解，但長期治療的結(jié)果未知[7]。近期文獻(xiàn)報(bào)道他克莫司(tacrolimus，TAC)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)3個(gè)月時(shí)緩解率明顯高于環(huán)磷酰胺聯(lián)合GC組，而且不良反應(yīng)較少，認(rèn)為TAC聯(lián)合GC可能是IMN患者更好的選擇[8]。那么，CsA或TAC治療IMN患者，療效和不良反應(yīng)究竟有無差別？本研究隨訪觀察了以腎病綜合征為表現(xiàn)且應(yīng)用CsA或TAC治療的IMN患者139例，比較療效、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)的差異，以期為臨床選擇治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年11月1日—2019年8月31日期間經(jīng)住院腎活檢和臨床確診IMN腎病綜合征且需要應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療的患者，符合入組條件者139例，其中CsA/GC組78例(男性患者49例)，TAC/GC組61例(男性患者44例)，隨訪中位時(shí)間(13.5vs16.0)個(gè)月，兩組均以中青年男性為主。每1～3個(gè)月遵醫(yī)囑河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科門診專人規(guī)律隨訪，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。排除繼發(fā)性膜性腎?。阂倚突虮筒《鞠嚓P(guān)性腎炎、Ⅴ型狼瘡性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病、干燥綜合征等系統(tǒng)性疾病；感染后腎炎；藥物(青霉胺、金制劑、卡托普利、氯吡格雷及非甾體類抗炎藥等)或汞中毒；惡性腫瘤；腎衰竭、血栓或栓塞、妊娠或備孕或不能規(guī)律隨訪者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過,患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1資料的收集 收集患者住院腎活檢的相關(guān)臨床和腎病理資料，以及每次門診隨訪資料：性別、年齡、身高、體重、24 h尿蛋白定量(24 hour urinary protein，24 hUP)、血白蛋白(serum albumin， sALB)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿酸(serum uric acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)等。以患者開始接受CsA或TAC治療為基線值[無糖代謝異常病史的患者，檢測餐后2 h血糖或75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test ，OGTT)]，收集患者基線、治療后3、6、9、12個(gè)月及隨訪結(jié)束時(shí)臨床癥狀、體征及24 hUP、sALB、SCr、TC及血CsA、TAC濃度和抗磷脂酶A2受體抗體(抗PLA2R-Ab)等資料。比較兩組隨訪期間緩解率、累計(jì)復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.2治療方案 根據(jù)患者具體情況和意愿，CsA/GC組按照既往的治療方案[9]。TAC(0.05～0.01 mg·kg-1·d-1)[10]聯(lián)合潑尼松(0.15～0.4 mg·kg-1·d-1)。治療半個(gè)月后測血TAC濃度，調(diào)整用量直至血藥濃度達(dá)標(biāo)(目標(biāo)值：5～10 μg/L)。用法：TAC早10點(diǎn)、晚10點(diǎn)服藥。PR后，潑尼松每隔4～8周(起始量小者減量間隔時(shí)間長)減量5 mg直至停用。TAC劑量調(diào)整：CR后每3～6個(gè)月減少的20%～25%，直至停藥；若減量過程中蛋白尿增多則恢復(fù)至減量前劑量；需較大劑量(CsA≥100 mg/d 、TAC≥2 mg/d)維持緩解或SCr升高者，根據(jù)患者病情和意愿減少CsA或TAC用量的同時(shí)加用其他免疫抑制劑；若患者無原因(如：應(yīng)用腎損傷的藥物，血栓、栓塞，血壓急劇波動(dòng)，感染等因素)可以解釋的SCr較基線增加30%，減少CsA或TAC劑量25%，同時(shí)加用其他免疫抑制劑；如果SCr持續(xù)不降，則停用。所有患者隨訪期間血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，血壓不達(dá)標(biāo)者：依次選用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑(如果SCr升高則減少用量)、鈣離子拮抗劑、利尿劑及β受體阻滯劑；均接受包括低鹽低脂飲食、戒煙、降脂、抗凝、RASI及對癥治療。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) ①CR：24 hUP<0.3 g，ALB>35 g/L，腎功能正常，尿蛋白定性陰性；②PR：0.3 g<24 hUP<3.5 g；或24 hUP比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定，ALB>30 g/L，腎功能穩(wěn)定；③NR：當(dāng)CsA或TAC血藥濃度在靶目標(biāo)值持續(xù)半年以上，24 hUP持續(xù)>3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%。④復(fù)發(fā)(relapse)：經(jīng)治療緩解后患者重新出現(xiàn)24 hUP>3.5 g[11]。⑤TR=CR+PR。NR者隨訪結(jié)束時(shí)化驗(yàn)值為停用環(huán)孢素時(shí)的化驗(yàn)指標(biāo)，隨訪期間按NR計(jì)算。

1.4不良反應(yīng) ①腎損害：無原因可以解釋的SCr升高30%[12]，輕度、中度和重度(SCr升高130%～149%、150%～199%和SCr翻倍)，且SCr高于正常值上限。②肝功能異常：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)超過正常值上限2.0倍；③用藥期間任何疾病本身以外的癥狀、體征和化驗(yàn)檢查異常，主要包括腎損害、感染、新發(fā)糖尿病、新發(fā)高血壓、肝功能異常、多毛、齒齦增生、胃腸道反應(yīng)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者治療情況 兩組CsA每日最大劑量：2.78 mg·kg-1·d-1，TAC用量：0.05 mg·kg-1·d-1；CsA/GC組潑尼松每日最大用量高于TAC/GC組[(0.29vs0.22)mg·kg-1·d-1,P<0.05]。需要較大劑量CNI維持緩解的患者比：CsA組38.5%明顯高于TAC組21.3%(P=0.030)；需維持緩解劑量：CsA 0.22 mg·kg-1·d-1、TAC 0.04 mg·kg-1·d-1，為維持緩解兩組均有1/3的患者加用其他免疫抑制劑；兩組分別隨訪13.5和16個(gè)月(均P>0.05)。失訪率：CsA/GC組2例(2.6%，分別于隨訪9和12個(gè)月時(shí)部分緩解和完全緩解后)失訪；TAC/GC組沒有失訪患者。隨訪結(jié)束時(shí)兩組抗PLA2R-Ab陽性率均明顯下降(CsA/GC組檢測67例，其中20.9%陽性；TAC/GC組檢測 49例，24.5%陽性，P>0.05)；治療后血PLA2R-Ab滴度和陽性率均明顯降低(均P<0.05)。見表1。

表1 患者激素、免疫抑制劑用量及隨訪時(shí)間的比較 Table 1 Comparison of patients hormone and immunosuppressant dosage and follow-up time

2.2療效 ①兩組分別應(yīng)用CNI治療(13.5vs15.0)個(gè)月，CsA/GC組治療時(shí)間和隨訪時(shí)間相等，而TAC/GC組治療時(shí)間短于隨訪時(shí)間，因隨訪結(jié)束時(shí)2例CR后已停用TAC。CR及其所需時(shí)間、TR、復(fù)發(fā)率及CNI減量至復(fù)發(fā)時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。CsA/GC組達(dá)PR所需時(shí)間長于TAC/GC組(分別8.5vs6個(gè)月，P=0.014)。②既往潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療無效的患者應(yīng)用CsA/GC或TAC/GC治療后CR、總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(50%和71.4%vs33%和66.7%，P=0.642和1.000)。 ③隨訪結(jié)束時(shí)2組總緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(89.7%vs85.4%，P=0.422)。見表2。

表2 隨訪結(jié)束時(shí)緩解率、達(dá)緩解所需時(shí)間及復(fù)發(fā)情況 Table 2 Remission rate, time to remission and recurrence at the end of follow-up

2.3不良反應(yīng) CsA/GC組總體腎損害發(fā)生率、不同腎損害程度發(fā)生率及SCr翻倍發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.890、0.340和0.140)。需住院治療的感染共8例，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.466)。血栓、藥物性糖尿病及肝酶升高兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.466)。但是牙齦增生的不良反應(yīng)僅見于CsA組，TAC組無該不良反應(yīng)(P<0.05)。見表3。

表3 兩組隨訪期間不良反應(yīng) Table 3 Adverse reactions during follow-up of the two groups (例數(shù)，%)

3 討 論

兩組患者以中青年為主，尿蛋白均值>8 g/24 h,血白蛋白<25 g/L伴高脂血癥，應(yīng)用CsA和TAC前平均病程(16和18)個(gè)月；41.0%和36.1%的患者伴高血壓，24例糖代謝異?；颊咧?0例(41.7%)有已知病史，住院期間OGTT試驗(yàn)新發(fā)現(xiàn)了另外59.3%糖代謝異常(4例DM和10例IGR)患者，證實(shí)既往的研究單純檢測FPG將漏診2/3的糖代謝異常[13]，故應(yīng)用激素和(或)CNI的患者應(yīng)該查基線OGTT，以確定患者是否存在糖代謝異常,避免漏診。

CsA/GC組治療13.5個(gè)月后總緩解率87.9%，且既往應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療無效的復(fù)治患者，換用CsA聯(lián)合激素治療總緩解率71.4%，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道[14]的52%的緩解率(單用CsA治療12個(gè)月)，與既往文獻(xiàn)[9]中劑量激素聯(lián)合CsA治療6個(gè)月時(shí)87.5%相似。CsA治療減量后復(fù)發(fā)率19.2%，低于文獻(xiàn)報(bào)道[14]的32%(CsA治療12個(gè)月停藥后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率)，高于另一文獻(xiàn)報(bào)道[15]的6%[緩解后CsA長期小劑量(0.35～0.70 mg·kg-1·d-1)維持5.5年的復(fù)發(fā)率]。TAC/GC組治療15個(gè)月后總緩解率85.4%，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道[16]的63%[TAC(0.03～0.06 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合潑尼松0.5 mg·kg-1·d-112個(gè)月的總緩解率]；與文獻(xiàn)他克莫司(0.1 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)12個(gè)月治療，緩解率72.4%[17]相似；TAC治療既往應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療無效的復(fù)治患者6例中4例緩解，總緩解率66.7%，與55例初治患者48例緩解(87.3%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.177)。治療減量后復(fù)發(fā)率26.2%，與文獻(xiàn)[17]的21.1%相似(TAC聯(lián)合激素治療緩解后12個(gè)月復(fù)發(fā)率)。本文患者復(fù)發(fā)均發(fā)生于CNI減量后中位2個(gè)月，因此，有些患者需長期較大劑量應(yīng)用CNI以維持療效，以致患者需長期暴露于較高劑量用藥和較多藥物不良反應(yīng)、醫(yī)療資源和心理負(fù)擔(dān)沉重的狀態(tài)。TAC/GC組需較大劑量維持緩解患者的比例明顯低于CsA/GC組(21.3%vs38.5%，P=0.030)；提示TAC/GC組患者維持治療期可能會(huì)更短(不必長時(shí)間較大劑量維持緩解)。兩組完全緩解和部分緩解率相似(43.6%和89.7%vs42.6%和85.4%，均P>0.05)。兩組達(dá)完全緩解所需中位時(shí)間相似(9.0vs11.7)個(gè)月；而達(dá)部分緩解所需時(shí)間TAC/GC組短于CsA/GC組(6.0vs8.5)個(gè)月，P=0.014)；提示TAC/GC起效更快。CsA/GC組CsA平均每日劑量(2.78±0.52)mg·kg-1·d-1，低于指南推薦(3.5～5.0)mg·kg-1·d-1；TAC平均每日劑量(0.05±0.01)mg·kg-1·d-1是指南推薦有效劑量的低值(0.05～0.075)mg·kg-1·d-1[18]；再則，有些藥物影響CNI代謝，比如五酯軟膠囊[0.5 g，3次/d，可以升高TAC血谷濃度(3.051±0.774) ng/mL][19]，說明及時(shí)監(jiān)測CNI血藥濃度并根據(jù)靶目標(biāo)值隨時(shí)調(diào)整藥物劑量非常重要，以避免浪費(fèi)醫(yī)療資源，并減少患者由于高血藥濃度所致的高不良反應(yīng)。

CNI治療IMN，腎損害是其主要不良反應(yīng)之一，甚至有患者停藥后腎功能仍不能完全恢復(fù)；以至于“環(huán)孢素 A 治療腎小球疾病的應(yīng)用共識(shí)”強(qiáng)調(diào)：使用CsA時(shí)，若SCr較基礎(chǔ)值升高30%，則應(yīng)考慮減量(每次調(diào)整0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)[12]。本研究CsA/GC組和TAC/GC組患者治療13.5和15.0個(gè)月時(shí)，兩組腎損害總體發(fā)生率相似25.6%vs24.9%，與文獻(xiàn)報(bào)道26%腎損害[14]相當(dāng)。本文不同程度腎損害(輕度、中度)的發(fā)生率和SCr翻倍組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然，TAC治療腎-胰聯(lián)合移植患者示，早期免疫介導(dǎo)的腎小管損傷少；移植后第1年急性輕度腎內(nèi)小動(dòng)脈病變、條紋狀間質(zhì)纖維化、腎小球充血和腎小管微鈣化的發(fā)生率低，但慢性腎內(nèi)小動(dòng)脈毒性TAC和CsA相當(dāng)[20]；然而，本文TAC組腎損害并不低于CsA，或許與隨訪時(shí)間短、樣本量小有關(guān)。CsA組腎活檢組織中廢棄腎小球占腎活檢腎小球的比例明顯低于TAC組(12.5%vs14.5%，P<0.05)；但主要影響腎臟預(yù)后的新月體形成、腎小管間質(zhì)病變、伴FSGS樣病變和腎內(nèi)小動(dòng)脈病變[21]兩組相似。

合并需要住院治療的感染與肝酶升高患者兩組間相似。應(yīng)用TAC/GC組2例(3.3%)出現(xiàn)藥物性糖尿病，與文獻(xiàn)TAC/GC治療致新發(fā)糖調(diào)節(jié)異常2.2%相當(dāng)[22]。用藥過程中密切監(jiān)測患者餐后、尤其是中、晚餐后2 h血糖(基線糖代謝正常者，激素所致的糖代謝異常，首先是中、晚餐后2 h血糖)，注意夜間低血糖，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理治療藥物所致的糖代謝異常。尤其是肥胖者應(yīng)控制主食量、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、指導(dǎo)患者減重。

本研究通過回顧性隊(duì)列研究顯示：低劑量環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IMN患者有效，兩組完全緩解和總緩解率方面、復(fù)發(fā)率及不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與環(huán)孢素組相比，他克莫司達(dá)到部分緩解較快、需要應(yīng)用較大劑量維持緩解的患者比例明顯低，沒有牙齦增生，但對糖代謝的影響應(yīng)該引起臨床關(guān)注，也必須注意及時(shí)診斷和治療其他藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。