阻塞性睡眠呼吸暫停的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

馬麗爽(綜述)，劉春艷(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院正畸科，河北省口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，河北 石家莊 050017)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)發(fā)病率從20世紀(jì)80年代初的0.7%～3.3%[1]上升至9%～38%[2]。其可引起機(jī)體多臟器的損傷，對身體健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此正逐步引起人們的強(qiáng)烈關(guān)注，了解OSA的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展對于治療OSA疾病具有重要意義。

1 OSA概述

OSA的診斷是以多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(polysomnography,PSG)的結(jié)果為依據(jù)的。指每小時(shí)呼吸暫停加低通氣的次數(shù)即呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI(apnea-hypopnea index，AHI)>5，或整晚7 h睡眠呼吸暫停加低通氣的次數(shù)≥30次。其中呼吸暫停指：睡眠過程中口鼻呼吸氣流下降到基礎(chǔ)水平的10%以下的時(shí)間≥10 s。低通氣指：睡眠期間呼吸氣流強(qiáng)度(幅度)降低基礎(chǔ)水平的30%以上，并持續(xù)時(shí)間>10 s且伴有血氧飽和度(oxygen saturation,SaO2)較基礎(chǔ)水平下降3%以上。OSA的嚴(yán)重程度可根據(jù)AHI值分為輕、中、重度，5≤AHI<20次/h為輕度；20≤AHI<40次/h為中度；AHI≥40次/h為重度。AHI<5次/h被認(rèn)為是正常?；颊咧饕呐R床表現(xiàn)為：呼吸睡眠過程中出現(xiàn)上氣道的反復(fù)塌陷及阻塞，引起通氣降低甚至停止，同時(shí)伴隨低氧血癥或合并高碳酸血癥的癥狀。

2 臨床表現(xiàn)

患病人數(shù)男性高于女性，普通人群男女患病比例約2∶1，且隨著年齡增長，發(fā)病率呈上升趨勢[1]。患者白日一般表現(xiàn)為：晨起頭痛、嗜睡、易疲勞、記憶力減退、注意力不集中、頭暈等等。夜間癥狀除打鼾且鼾聲高亢、不勻稱最為典型外，患者還有入睡困難、睡眠程度淺、容易覺醒、呼吸暫停、憋醒后大汗淋漓、胸悶等表現(xiàn)。老年患者還可表現(xiàn)為抑郁、癡呆加重、視力減弱、夜晚遺尿加重等癥狀。兒童可表現(xiàn)為學(xué)習(xí)成績下降、智力身體發(fā)育滯后、多動(dòng)癥、心理行為異常、認(rèn)知障礙，嚴(yán)重者面部特征有別于正常兒童，表現(xiàn)為開唇露齒、腭蓋高弓、牙列不齊、上牙弓狹窄[3]等腺樣體面容特征。

3 診斷手段

OSA雖然作為一種普遍的睡眠障礙疾病，但一直缺乏充分的診斷和治療，臨床醫(yī)生一般除根據(jù)STOP-Bang問卷、柏林問卷(Berlin questionnaire，BQ)、埃普沃思嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)或NoSAS得分等進(jìn)行阻塞性睡眠呼吸暫停的初步診斷外[4-5],尚需要可靠的設(shè)備及明確的指標(biāo)判斷患者是否患有OSA及病情嚴(yán)重程度，以便日后指導(dǎo)治療。隨著遠(yuǎn)程醫(yī)療及5G時(shí)代的發(fā)展[6]，如何用簡易、舒適、準(zhǔn)確的方式進(jìn)行OSA的診斷、治療、監(jiān)測，成為人們越來越關(guān)注的醫(yī)學(xué)發(fā)展方向。

3.1監(jiān)測設(shè)備 目前睡眠監(jiān)測的設(shè)備主要包括：PSG及便攜式呼吸監(jiān)測設(shè)備(portable monitoring device，PMD)。

PSG具有監(jiān)測數(shù)據(jù)全面、精確、可進(jìn)行睡眠分期、能區(qū)分中樞型呼吸暫停和阻塞性呼吸暫停等優(yōu)點(diǎn)，并可用于診斷合并有已知或可疑中風(fēng)病史、神經(jīng)肌肉或肺功能紊亂伴換氣不足、充血性心力衰竭或正在服用阿片類藥物的患者等優(yōu)點(diǎn)，是目前被人們公認(rèn)的成人OSA診斷金標(biāo)準(zhǔn)。但此設(shè)備診斷亦有其局限性，除具有操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴、攜帶不便、兒童不適用、需要在專業(yè)人士的看護(hù)下使用等特點(diǎn)外，有時(shí)會(huì)發(fā)生評估不準(zhǔn)確。多項(xiàng)研究顯示患者在醫(yī)生及護(hù)士監(jiān)管下使用此設(shè)備時(shí)，容易帶來較大的心理、生理負(fù)荷，因此部分輕中度的患者未得到診斷。之后研究證明PSG對OSA患者評估不準(zhǔn)確的原因還包括PSG的首夜效應(yīng)、夜間固有變異性、使用的特定監(jiān)測渠道不同等。

PMD因診斷準(zhǔn)確、操作方便、費(fèi)用低廉而越來越受到人們的歡迎，且PMD改良速度較快，準(zhǔn)確度在逐步提升，設(shè)計(jì)也越來越人性化，因此，患者戴用舒適，體驗(yàn)感較好，例如Watch-PAT為通過腕式小型設(shè)備進(jìn)行OSA的診斷[7]。此設(shè)備方便采集更多數(shù)據(jù)，上傳的迅速化可以使醫(yī)生隨時(shí)監(jiān)測病人睡眠狀況，大大提高了診斷準(zhǔn)確率。但PMD缺點(diǎn)為由于不能記錄總睡眠時(shí)間導(dǎo)致測量出的AHI值偏低，因此2017年美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(American Academy of Sleep Medicine，AASM)指南明確推薦可使用技術(shù)達(dá)標(biāo)的PMD診斷無并發(fā)癥的疑似中-重度成年OSA患者[8]。PMD的使用有利于OSA的家庭診斷及護(hù)理，同時(shí)有效緩解了醫(yī)療資源緊缺的壓力[9]。

3.2篩選指標(biāo) 人們一直在探索更好、更簡單、更直接的指標(biāo)用于篩選、診斷OSA，并進(jìn)行OSA嚴(yán)重程度的分級。大部分研究顯示AHI被認(rèn)為是評價(jià)OSA嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)[10]，而最低氧飽和度(lowest oxygen saturation,LSaO2)、血氧飽和度指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)等被認(rèn)為是次要指標(biāo)。然而AHI并不能提供有關(guān)呼吸暫停深度和長度的信息，且一部分研究認(rèn)為AHI與患者嗜睡狀況并不相關(guān)。事實(shí)證明，ODI可以用來篩查OSA，且ODI更容易通過小型設(shè)備獲取，操作簡單。近幾年越來越多的研究用來比較ODI和AHI在診斷OSA方面的相關(guān)性，以試圖得出ODI診斷OSA的準(zhǔn)確性并確定ODI準(zhǔn)確診斷OSA的閾值[11]。

Torre-Bouscoulet等[12],Temirbekov等[13]和Rashid等[14]證實(shí)AHI和ODI之間呈明顯正相關(guān)性。2017年Andrés-Blanco等[15]一系列試驗(yàn)后提出使用ODI作為確診OSA指標(biāo)時(shí)需注意以下三點(diǎn)：第一，不適用于呼吸系統(tǒng)疾病或引起高碳酸血癥的疾?。坏诙琌DI本身不能說明低氧血癥的來源；第三，貧血、低血壓、周圍血管疾病、肥胖、慢性阻塞性肺病和睡眠中頻繁運(yùn)動(dòng)等因素會(huì)導(dǎo)致ODI值的不準(zhǔn)確，這些情況的排除有利于提高ODI用于OSA診斷的準(zhǔn)確性。因此，ODI的使用有利于在特定人群中快速篩查OSA患者。

當(dāng)然，尋求其他與OSA相關(guān)的指標(biāo)，并探討這些指標(biāo)之間的相關(guān)性及對OSA診斷的意義仍需進(jìn)一步研究。例如Temirbekov等[13]提出AHI與ESS得分、ODI呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。Otero等[10]的研究結(jié)果則表明與AHI相比，AHDI即患者呼吸暫停睡眠時(shí)間的百分比+患者低呼吸睡眠時(shí)間的百分比+患者在缺氧狀態(tài)下的睡眠時(shí)間百分比是一個(gè)更好的指標(biāo)來鑒別OSA患者。與此同時(shí)，與OSA有關(guān)的生物標(biāo)記物的研究也逐漸引起學(xué)者們的重視。

4 OSA致病機(jī)制及對機(jī)體的影響

間歇性低氧、高碳酸血癥、睡眠片段化、胸腔壓力變大是OSA并發(fā)癥的幾個(gè)主要機(jī)制。其導(dǎo)致的代謝及內(nèi)分泌、心血管、生殖、神經(jīng)認(rèn)知、腫瘤、泌尿、血液等全身各系統(tǒng)的損傷已在實(shí)驗(yàn)和臨床層面得到廣泛研究和證實(shí)。

OSA引發(fā)的交感神經(jīng)活動(dòng)增加、氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)、HPA軸活化、循環(huán)脂肪因子改變等可能會(huì)導(dǎo)致代謝功能障礙[16]。其中高密度脂蛋白膽固醇水平較正常水平降低，而低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、總膽固醇較正常水平升高，從而可能會(huì)引發(fā)體內(nèi)脂質(zhì)紊亂。20世紀(jì)90年代，人們開始研究OSA與葡萄糖代謝之間的關(guān)系[16]，在一項(xiàng)長達(dá)20年的縱向研究中，中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停的存在與糖尿病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[17]。睡眠障礙導(dǎo)致的β細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗直接導(dǎo)致了糖尿病的發(fā)生[18-19]。

反復(fù)阻塞性呼吸事件，通過重復(fù)機(jī)械性心房擴(kuò)張、心房壁牽張、血紅蛋白去飽和以及再飽和的頻繁發(fā)作引起心臟結(jié)構(gòu)重塑及電導(dǎo)改變，繼發(fā)性引起原發(fā)性高血壓、肺源性心臟病等一系列疾病。強(qiáng)有力的證據(jù)表明OSA的存在和嚴(yán)重程度與心血管疾病的危險(xiǎn)因素、心血管事件的發(fā)生和心血管疾病存在關(guān)聯(lián)。OSA在冠心病患者中的發(fā)生率可高達(dá)69%，且研究表明OSA會(huì)降低藥物治療或手術(shù)治療心血管疾病的療效。Khalyfa等[20]研究闡明：OSA患者的皮下血管組織存在內(nèi)皮功能缺陷，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。之后有研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者循環(huán)中的外泌體可啟動(dòng)和加劇內(nèi)皮細(xì)胞衰老，從而影響心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。近幾年，青年人夜間不明原因猝死的報(bào)道有所增加，而OSA作為心源性猝死的原因之一應(yīng)該引起足夠的重視[21]。

另外，研究表明OSA與不孕問題相關(guān)，間歇性缺氧可能是睡眠-生育關(guān)系的一個(gè)重要因素。2014年Torres等[22]應(yīng)用OSA小鼠模型，通過對小鼠進(jìn)行交配試驗(yàn)，評估懷孕的雌性和胎兒的數(shù)量確定雄性小鼠的生育能力，安樂死后評估睪丸組織氧化應(yīng)激反應(yīng)并采用精子綜合分析系統(tǒng)測定精子活力。結(jié)果顯示：間歇性缺氧顯著增加了睪丸組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致精子運(yùn)動(dòng)能力明顯下降，因此間歇性缺氧組懷孕比例和胎兒數(shù)明顯低于正常氧對照組。這些結(jié)果表明，OSA引起的間歇性缺氧可導(dǎo)致男性患者精液質(zhì)量和生育能力的下降。但Du等[23]在中國浙江進(jìn)行的一橫斷面研究試圖探索OSA對生殖激素(促卵泡激素、黃體生成素、雌激素、睪酮和催乳素)的變化，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量影響生殖激素的證據(jù)，因此，與這方面有關(guān)的研究還有待于進(jìn)一步進(jìn)行。

5 OSA治療方法

治療方法需與疾病病因相對應(yīng)，目前OSA的病因還不明確，其中肥胖、吸煙、嗜酒、不良的生活習(xí)慣、顱面異常、服用肌肉松弛類或抑制呼吸類藥物等均是OSA的高危影響因素，因此出現(xiàn)了多種與之對應(yīng)的治療方式。

持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)和下頜前伸裝置(mandibular advancement device，MAD)是研究最充分且療效已被證實(shí)的治療方法，因此是OSA患者的常用推薦治療方案。目前治療輕、中、重度OSA患者的金標(biāo)準(zhǔn)為CPAP[24]，其治療原理為通過向患者的鼻或者口腔插入一個(gè)氣動(dòng)支架，打開并穩(wěn)定上呼吸道，防止睡眠期間上氣道周期性塌陷。CACP治療OSA療效較好，可顯著降低AHI，但舒適度較差，75%的患者依從性(每晚使用超過4 h且超過70%的夜晚)較低。AASM的臨床指南建議：輕中度OSA患者以及不能忍受CPAP療法的患者推薦用MAD治療。MAD因戴用舒適、療效高而被更多人接受，MAD在治療輕度OSA患者中成功率高達(dá)70%以上[25]，且盧海燕等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)研究證實(shí)MAD能有效治療中重度OSA患者。且目前已經(jīng)有矯治器治療OSA的動(dòng)物模型[27-28]，該模型可用于矯治器治療OSA的基礎(chǔ)研究。

此外，由于各種上呼吸道解剖異常導(dǎo)致結(jié)構(gòu)負(fù)荷增加是OSA的重要致病因素，因此通過手術(shù)治療改善患者的氣道阻塞程度，提高通氣換氣能力是治療OSA的方法之一。常見的術(shù)式有鼻腔擴(kuò)容術(shù)、正頜外科及牽張成骨技術(shù)、舌外科、懸雍垂腭咽成形術(shù)、環(huán)甲膜切開術(shù)。扁桃體、腺樣體肥大是兒童OSA發(fā)生的主要病因，因此扁桃體、腺樣體切除術(shù)是治療兒童OSA的主要手段。但手術(shù)治療的缺點(diǎn)為：治療周期長、創(chuàng)傷較大、存在并發(fā)癥且治療費(fèi)用高等，因此要求醫(yī)生在嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證的情況下進(jìn)行。

除上述治療OSA的手段外，藥物治療以及電刺激治療、針灸治療等也有一定效果。然而飲食、體育活動(dòng)、減肥等生活方式的干預(yù)治療OSA的成本更低，不良后果更少，尤其對于肥胖患者是OSA可行的治療方案，是以上各種手段的良好補(bǔ)充。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以有效降低AHI，并可有效改善日間嗜睡癥狀[29]。有研究顯示飲食和運(yùn)動(dòng)相結(jié)合的方式與單獨(dú)運(yùn)動(dòng)對OSA進(jìn)行干預(yù)相比，前者能更顯著降低AHI。減肥方法治療OSA亦有顯著效果，據(jù)報(bào)道體重減輕10 kg以上可治愈50%以上輕度肥胖OSA患者，并改善心臟代謝[30]。多種療法的治療機(jī)制及療效的比較仍存在一定的爭議，雖然這些干預(yù)措施很難使睡眠期間的呼吸達(dá)到正常。然而，OSA各項(xiàng)功能指標(biāo)的改變有利于降低OSA的嚴(yán)重程度，進(jìn)而減輕對機(jī)體的影響。

綜上所述，OSA作為一種全球的普遍存在的發(fā)病率較高的睡眠呼吸障礙性疾病，在大部分患者未得到及時(shí)診治的情況下，會(huì)給全球醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此應(yīng)提高公眾對OSA疾病的關(guān)注，做到早期預(yù)防、早期診斷和早期治療。醫(yī)療工作者在加強(qiáng)對OSA發(fā)病機(jī)制、診斷和治療進(jìn)行研究的同時(shí)，應(yīng)該結(jié)合遠(yuǎn)程醫(yī)療及5G時(shí)代的發(fā)展，使OSA的診治更加準(zhǔn)確、快速、便捷、舒適。