三種方法評估藏族兒童骨齡效果比較及藏族兒童骨齡發(fā)育特點

次旦旺久，拉巴頓珠，王鳳丹，顧 瀟，陳 適，劉永亮，石 磊，潘 慧，銀 武，金征宇

1西藏自治區(qū)人民醫(yī)院放射科，拉薩 850000 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 2放射科 3內(nèi)分泌科， 北京 100730 4杭州依圖醫(yī)療科技有限公司， 杭州 310000

骨齡是國際公認的可準確反映個體生長發(fā)育水平的重要指標，廣泛用于兒童以及青少年生長發(fā)育評估、疾病診斷及藥物療效評價[1- 2]。目前我國常用的骨齡測定方法有Greulich-Pyle(GP)圖譜法[3]、Tanner-Whitehouse3(TW3)法[4]和中國人手腕骨發(fā)育標準-中華05.Ⅳ.(中華05)法[5]，其中GP圖譜法由于簡便易行，已成為國際上應(yīng)用最廣泛的骨齡評估方法。

骨齡受人群的遺傳特異性、地域差異、營養(yǎng)狀況、內(nèi)分泌水平等多種因素影響[2,6]。西藏自治區(qū)以藏族人群為主，長期生活在高海拔地區(qū)，獨特的自然環(huán)境和飲食習慣可能引起其骨齡發(fā)育異于一般人群[7]。截至目前，尚缺乏藏族兒童骨齡發(fā)育的系統(tǒng)數(shù)據(jù)。本研究旨在評估GP圖譜法、TW3法、中華05法在藏族兒童骨齡評估中的效果，并進一步探究藏族兒童的骨齡發(fā)育規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集并分析2013年9月至2019年11月因外傷就診西藏自治區(qū)人民醫(yī)院的藏族兒童臨床資料。納入標準：(1)長期生活在拉薩地區(qū)(海拔3500 m以上);(2)年齡4～18歲；(3)行左手腕后前位X線檢查。排除標準：(1)X線圖像質(zhì)量差，無法滿足骨齡判讀需求者；(2)年齡或性別信息缺失者。

本研究已通過西藏自治區(qū)人民醫(yī)院倫理審查委員會審批(審批號：ME-TBHP- 20-KJ007)。

1.2 骨齡評估方法

1.2.1 GP圖譜法

由西藏自治區(qū)人民醫(yī)院放射科影像存檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication systems, PACS)導(dǎo)出所有藏族兒童左手腕X線圖像，導(dǎo)出格式為JPEG。由2名北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)生(1名具有10年骨齡判讀經(jīng)驗的放射科醫(yī)生，1名具有15年骨齡判讀經(jīng)驗的內(nèi)分泌科醫(yī)生)依據(jù)GP圖譜法共同閱片，若2名醫(yī)生評估結(jié)果一致，該結(jié)果可作為患兒的GP圖譜法骨齡。若意見存在分歧，則另咨詢1名具有20年骨齡判讀經(jīng)驗的內(nèi)分泌科醫(yī)生，由其進行結(jié)果判定。閱片時，僅告知閱片者患兒的日歷年齡及性別，不告知民族、診斷及其他臨床信息。所用GP圖譜為2011年由牛津大學出版社出版的Skeletal Development of the Hand and Wrist-A Radiographic Atlas and Digital Bone Age Companion。

1.2.2 TW3法及中華05法

TW3法(包括TW3-RUS與TW3-Carpal)及中華05法骨齡由Yi-TU 人工智能(artificial intelligence, AI)骨齡系統(tǒng)自動閱片完成[8]。該AI骨齡系統(tǒng)針對中國兒童研發(fā)，采用深度殘差網(wǎng)絡(luò)深度學習算法，訓練集為8005份骨齡片，驗證集為804份骨齡片，其對測試集(250份骨齡片)的骨齡判讀準確度優(yōu)于有經(jīng)驗的人工閱片。

1.3 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 22.0和MedClac 11.4.2.0軟件進行統(tǒng)計學分析。骨齡為計量資料，以均數(shù)±標準差表示，采用配對t檢驗比較各年齡段藏族兒童的GP圖譜法骨齡與日歷年齡的差異。采用Pearson相關(guān)法分析GP圖譜、TW3及中華05 3種方法測量的骨齡與日歷年齡的相關(guān)性。其中，相關(guān)系數(shù)r在0.0～0.10表示不相關(guān)，>0.10～0.20為低度相關(guān)，>0.20～0.40為一般相關(guān)，>0.40～0.60為中等相關(guān)，>0.60～0.80為顯著相關(guān)，>0.80～1.00為高度相關(guān)。雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共305例符合納入和排除標準的藏族兒童入選本研究。其中男童209例，女童96例；平均日歷年齡(11.22±4.81)歲。男童平均日歷年齡(11.53±4.81)歲，女童平均日歷年齡(10.52±4.77)歲(圖1)。

圖 1 305例藏族兒童日歷年齡分布條形圖

2.2 不同方法測定的骨齡結(jié)果與日歷年齡的相關(guān)性

Pearson相關(guān)法分析顯示，GP圖譜、TW3-RUS、TW3-Carpal及中華05法測定的骨齡與藏族兒童日歷年齡均高度相關(guān)，其中以GP圖譜法的相關(guān)性最強(r=0.961)，其次為TW3-RUS法(r=0.941)、中華05法(r=0.937)、TW3-Carpal法(r=0.895)。進一步對性別分層分析后亦得到類似的結(jié)果(表1)。

2.3 藏族兒童的骨齡發(fā)育特點

由于GP圖譜法骨齡與日歷年齡的相關(guān)性最強，故以此法測定的骨齡為藏族兒童的骨齡結(jié)果。各年齡段骨齡與日歷年齡的差值變化如圖2(差值小于0表明存在發(fā)育延緩)，提示藏族兒童普遍存在發(fā)育延緩。4～10歲兒童的骨齡不同程度地小于日歷年齡(男童骨齡落后0.49～1.75歲，女童骨齡落后0.57～1.46歲)；青春發(fā)育期(11～15歲)兒童的骨齡超過日歷年齡(13歲男童除外)，呈追趕趨勢(15歲男童骨齡提前0.83歲，15歲女童骨齡提前0.28歲)，但16～18歲時的骨齡仍小于日歷年齡(18歲男童骨齡落后0.96歲，18歲女童骨齡落后1.96歲)。藏族男童4～8歲、10歲、13歲、17～18歲及女童4～6歲、17～18歲的骨齡(GP法)與日歷年齡的差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)(表2)。

表 2 不同年齡段藏族兒童GP圖譜法骨齡與日歷年齡的差值分布歲)

圖 2 藏族兒童各年齡段骨齡發(fā)育情況

3 討論

本研究采用GP圖譜、TW3及中華05法 3種臨床常用的方法對305例因外傷就診藏族兒童進行骨齡測定，發(fā)現(xiàn)3種方法測得的骨齡與日歷年齡的相關(guān)性均較好(r均≥0.895)，其中GP圖譜法骨齡與日歷年齡的相關(guān)性最佳(r=0.961)。藏族兒童骨齡發(fā)育特點為青春期前骨齡小于日歷年齡，青春發(fā)育期骨齡呈追趕趨勢，但至16～18歲時骨齡仍小于日歷年齡。

不同的骨齡測定方法適用于不同人群[9- 11]，目前尚無專門用于評估藏族兒童骨骼發(fā)育標準的測定方法，因此需在臨床廣泛認可的方法中探尋與藏族兒童日歷年齡最匹配的骨齡測定方法。GP圖譜法以美國中產(chǎn)階級家庭兒童的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，將兒童的骨齡片與標準圖譜對比，以最接近者為GP圖譜法測定的骨齡。該方法簡便、直觀，基本涵蓋了兒童手腕骨發(fā)育過程中的所有共性骨性特征，在全世界應(yīng)用最為廣泛[3]。但對性早熟、矮小癥、缺乏生長激素等患兒的評估可能易存在偏差，并非適用于不同種族、不同社會環(huán)境下的所有兒童。TW3法以20世紀90年代美囯歐洲后裔、西班牙、英國兒童為樣本，其將20塊手腕骨分別進行成熟度評分，再加權(quán)計算總分以得到骨齡結(jié)果。該方法通過骨齡發(fā)育分期揭示兒童成熟標志，結(jié)果較準確，但操作繁瑣、耗時較長。中華05法參照TW3法計算腕骨成熟評分，并以中國人群為基礎(chǔ)使用分類特征方差和方差極小化法進行了校正。該方法的優(yōu)點是基于中國人群的生長發(fā)育數(shù)據(jù)，但僅納入29塊手腕骨中的14塊，且其參考數(shù)據(jù)可能較陳舊。

本研究發(fā)現(xiàn)，GP圖譜、TW3及中華05法測定的拉薩地區(qū)藏族兒童骨齡與日歷年齡均呈高度正相關(guān)，提示其骨骼隨年齡增長而逐步發(fā)育，符合生長發(fā)育規(guī)律。其中GP圖譜法骨齡與日歷年齡的相關(guān)性最好，其次為TW3-RUS和中華05法，提示GP圖譜法可能更適用于拉薩地區(qū)藏族兒童骨齡評定，佐證了GP圖譜法為全球廣泛應(yīng)用的骨齡測定方法，高達75%的相關(guān)專業(yè)醫(yī)生選擇此方法[12- 16]。

本研究進一步分析了藏族兒童的骨齡發(fā)育特點，結(jié)果顯示無論男童或女童，其骨齡均普遍落后于日歷年齡，提示藏族兒童可能存在生長發(fā)育延緩，與既往研究結(jié)果類似[17- 18]。2003年，一項對拉薩地區(qū)7～21歲藏族青少年的抽樣調(diào)查顯示，各年齡組兒童的骨齡均小于日歷年齡[17]。2006年，針對那曲地區(qū)7～18歲藏族女性骨齡的研究中，亦得到類似的結(jié)果[18]。這可能與藏族兒童的生活環(huán)境、遺傳特性、營養(yǎng)狀況等多種因素相關(guān)。隨海拔升高，兒童生長發(fā)育遲緩的比率逐漸增加[19]。2008年，對出生0～36個月藏族幼兒的調(diào)查顯示，生長在海拔3500 m地區(qū)的幼兒生長發(fā)育遲緩比率為25.6%，海拔4500 m的幼兒這一比率高達56.4%[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，藏族兒童的骨齡在青春發(fā)育期(11～15歲，13歲男童除外)超過日歷年齡，呈追趕趨勢，這在既往研究中未見報道?？赡苡捎诮陙聿刈宓貐^(qū)居民的生活水平和營養(yǎng)狀況得到了極大改善和提高，兒童的骨骼發(fā)育亦隨之改變。

隨著科技的迅猛發(fā)展，基于深度學習的AI系統(tǒng)可快速、穩(wěn)定、準確地分析骨齡，為解決高海拔地區(qū)醫(yī)療資源匱乏、專業(yè)醫(yī)生不足的現(xiàn)狀提供了可能性。歐洲國家、美國和韓國分別研發(fā)了以西方人群或韓國人群為基礎(chǔ)的深度學習AI系統(tǒng)，經(jīng)200～280例測試集驗證，其準確度為69.5%～90%[21- 24]。目前，亦有基于中國兒童骨齡數(shù)據(jù)研發(fā)的AI系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于TW3法測定骨齡的準確度優(yōu)于人工閱片[25]。北京協(xié)和醫(yī)院以745例生長發(fā)育異常兒童的骨齡片為測試集，結(jié)果顯示該AI系統(tǒng)GP圖譜法測定骨齡的準確度達84.6%(專家閱片為金標準)[8]。本研究GP圖譜法骨齡為專家閱片，TW3及中華05法骨齡為AI系統(tǒng)自動分析，其結(jié)果顯示3種方法均與藏族兒童的日歷年齡呈高度相關(guān)。由于目前西藏自治區(qū)尚未常規(guī)開展骨齡檢查，基于深度學習的AI系統(tǒng)有望幫助其實現(xiàn)骨齡評估的臨床化及常規(guī)化。

本研究存在一定局限性：(1)研究對象均為因外傷就診的兒童，并未進行生長發(fā)育評估，若作為正常生長發(fā)育兒童的代表，則代表性不確定。(2)西藏自治區(qū)不同地區(qū)海拔差異較大，本文研究對象均來自拉薩，無法代表全藏族兒童。(3)由于骨齡測定缺乏金標準，本研究采用的專家閱片、AI骨齡判讀，可能均存在誤差。

綜上，與TW3、中華05法相比，GP圖譜法更適用于拉薩地區(qū)藏族兒童的骨齡評估。藏族兒童的骨齡發(fā)育呈青春發(fā)育期追趕的趨勢，但整體落后于日歷年齡。

作者貢獻：王鳳丹、潘慧、銀武、金征宇提出研究設(shè)計思路；次旦旺久、拉巴頓珠、王鳳丹、顧瀟、陳適、劉永亮、石磊進行數(shù)據(jù)整理和分析；次旦旺久、王鳳丹完成文章初稿；所有作者均參與論文修改。

利益沖突：無