中國先天性心臟病介入治療器材的研發(fā)歷程

秦永文，白 元

長海醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433

先天性心臟病(下文簡稱“先心病”)是目前我國新生兒出生缺陷中最常見的疾病，其發(fā)病率已從1980—1984年間的0.201‰，上升至2015—2019年間的4.905‰[1]，可見我國先心病患者群體龐大，救治任務(wù)繁重。目前常見的先心病如房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和室間隔缺損，均可在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)得到治療

而獲得痊愈。在先心病介入治療問世之前，這些疾病唯一的治療方法是外科手術(shù)。為實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)治療，過去的幾十年間，國內(nèi)外的臨床醫(yī)學(xué)專家和工程技術(shù)人員對手術(shù)方法和器材進(jìn)行了不懈探索和攻關(guān)，最終圓滿解決了先心病介入治療技術(shù)和材料方面的難題?！?019年中國心外科手術(shù)和體外循環(huán)數(shù)據(jù)白皮書》[2]顯示，我國先心病手術(shù)占心血管手術(shù)總量的32.0%，已連續(xù)7年呈下降趨勢，其主要原因?yàn)榻槿胫委煹膹V泛開展使常見先心病免于外科巨創(chuàng)手術(shù)。其中，我國先心病介入治療器材的研發(fā)對先心病介入治療方法的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用?？偨Y(jié)此段發(fā)展史，對今后相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展和器械的研發(fā)具有一定啟發(fā)作用。

1 中國先心病介入治療器材仿制階段

先心病介入治療最早可追溯至1966年Rashkind和Miller應(yīng)用球囊導(dǎo)管對大動(dòng)脈錯(cuò)位的患兒行房間隔造口術(shù)[3]。此后，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、肺動(dòng)脈瓣狹窄等均開展了介入治療，并有相關(guān)器材問世。我國的先心病介入治療始于20世紀(jì)70年代，從最初的球囊房間隔造口術(shù)逐漸發(fā)展至各類缺損性心臟病的封堵治療和瓣膜介入治療。1983年，以Porstmann泡沫塑料塞為參考，上海市兒童醫(yī)院錢晉卿教授與上海市合成樹脂研究所聯(lián)合研制了聚乙烯醇縮甲醛泡沫塑料塞用于動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的封堵治療，并在國內(nèi)推廣應(yīng)用，效果良好。但該封堵器裝置需從動(dòng)脈側(cè)送至動(dòng)脈導(dǎo)管未閉處，對血管損傷較大，僅能應(yīng)用于較細(xì)直徑的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，且血管并發(fā)癥的發(fā)生率較高[4]。20世紀(jì)90年代，解放軍第117醫(yī)院張偉華教授等[5]仿制Sideris封堵裝置治療房間隔缺損，該裝置中的封堵器外形似風(fēng)箏，左側(cè)傘片為正方形聚氨酯海綿補(bǔ)片(固定在房間隔上)，右側(cè)為金屬橫檔，通過紐扣式的袢連接，但其操作難度大，臨床應(yīng)用較少，隨著新型封堵器的出現(xiàn)而逐漸被淘汰。1997年，Amplatzer發(fā)明了鎳鈦合金封堵器，將鎳鈦合金的超彈性和形狀記憶性能應(yīng)用至先心病介入治療器械的這一顛覆性發(fā)明，大大推動(dòng)了先心病封堵器的研發(fā)進(jìn)程。1998年，鎳鈦合金封堵器進(jìn)入中國市場[6]，國內(nèi)廠家開始仿制各種類型的先心病封堵器，其中最主要的是房間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉封堵器。由于國產(chǎn)器械價(jià)格較低，效果與國外產(chǎn)品類似，因此房間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的介入治療在國內(nèi)得以快速推廣，且逐漸替代進(jìn)口產(chǎn)品。除各型封堵器外，用于肺動(dòng)脈瓣狹窄患者的國產(chǎn)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管以及國產(chǎn)仿Inoue球囊臨床應(yīng)用效果也較好[7- 8]。

2 中國先心病介入治療器材改進(jìn)/創(chuàng)新階段

2.1 外形結(jié)構(gòu)

國產(chǎn)先心病封堵器的改進(jìn)創(chuàng)新最早始于室間隔缺損封堵器的研制。2000年，Amplatzer對原雙盤狀封堵器的外形進(jìn)行了改裝，將左右兩側(cè)盤面改為不對稱設(shè)計(jì)，即左室面向主動(dòng)脈側(cè)突出0.5 mm，而向室間隔肌部側(cè)突出5.5 mm，用于膜周部室間隔缺損的封堵，但最終因術(shù)后傳導(dǎo)阻滯高發(fā)而未能廣泛應(yīng)用于臨床。針對這一問題，筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入分析與思考，認(rèn)為此款封堵器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)欠合理，并與上海鋼鐵研究所的專家團(tuán)隊(duì)經(jīng)過不懈努力，成功研制出應(yīng)用于膜部室間隔缺損的對稱型鎳鈦合金封堵器。此款封堵器于2001年12月成功用于治療膜周部室間隔缺損病例，因操作簡便，并發(fā)癥少，此后迅速在全國范圍內(nèi)推廣應(yīng)用，累計(jì)治療患者數(shù)萬例[9- 10]，為室間隔缺損提供了除傳統(tǒng)外科手術(shù)外的新選擇。此后，介入治療成為解剖位置合適的室間隔缺損的首選治療方式，促使室間隔缺損治療模式從巨創(chuàng)向微創(chuàng)轉(zhuǎn)變。

臨床需求永遠(yuǎn)是創(chuàng)新的驅(qū)動(dòng)力。在室間隔缺損介入治療過程中，通常膜部瘤型室間隔缺損的左心室面入口較大，右心室面出口較小，且存在多個(gè)小出口，若植入對稱型封堵器，則不能覆蓋全部缺損孔，因此針對膜部瘤型室間隔缺損的解剖特點(diǎn)，我們設(shè)計(jì)了“細(xì)腰型”封堵器，其特點(diǎn)是腰部直徑小，左心室側(cè)的盤片比腰部直徑大6～8 mm，右心室側(cè)的盤片比腰部直徑大4 mm[11]。同樣，為解決靠近主動(dòng)脈瓣的嵴內(nèi)型室間隔缺損介入治療，我們再次對封堵器結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，設(shè)計(jì)了零邊偏心型室間隔缺損封堵器[12]。目前，上述3種類型的室間隔缺損封堵器產(chǎn)品不僅造福了國內(nèi)眾多先心病患者，且在南亞、南美洲和中東地區(qū)多個(gè)國家得以推廣和應(yīng)用[13]?；仡櫚l(fā)展歷程，中國室間隔缺損封堵器之所以能夠被國內(nèi)外認(rèn)可，除結(jié)構(gòu)多樣外，更重要的原因在于其大大降低了術(shù)后完全性房室傳導(dǎo)阻滯這一嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2015年，長海醫(yī)院關(guān)于室間隔缺損介入治療并發(fā)傳導(dǎo)阻滯的單中心經(jīng)驗(yàn)發(fā)表于HeartRhythm[14]，向世界宣布中國研制的室間隔缺損封堵器安全有效，讓室間隔缺損介入治療真正成為成熟安全的治療手段。

2.2 涂層材料

除封堵器外形結(jié)構(gòu)外，中國在封堵器涂層材料方面也進(jìn)行了一系列改進(jìn)和創(chuàng)新。例如，Cera陶瓷膜封堵器是在原鎳鈦合金封堵器表面包裹一層陶瓷膜，很大程度上提高了封堵器的耐腐蝕性及生物組織與血液的相容性，并能有效阻止鎳離子析出，目前該系列產(chǎn)品已開發(fā)至第三代[15]；而IrisFITTM PFO封堵器是在金屬表面采用納米結(jié)構(gòu)氮化鈦涂層技術(shù)，以減少鎳離子析出并加速內(nèi)皮生長，且其左盤采用獨(dú)特的支撐桿編織技術(shù)，減少金屬材料的使用，從而降低了左心房源性血栓事件的發(fā)生率[16]；此外，氧化膜單鉚房間隔缺損封堵器(MemoCarna)在左盤面采用獨(dú)特的編織花型取代傳統(tǒng)束絲鉚頭，更易于內(nèi)皮化，且鎳鈦絲表面采用等離子體氧化處理，有效減少了鎳離子的析出。在促進(jìn)封堵器表面內(nèi)皮化方面，去除封堵器兩側(cè)盤面中央不銹鋼鉚的全鎳鈦合金封堵器，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示內(nèi)皮化完全，可能是一種理想的封堵器[17]；此外，研究表明，派瑞林涂層用于封堵器，不僅提供了惰性、生物相容的隔離層，還可有效防止外界化學(xué)品、水分和體液侵蝕以及鎳離子析出[18]。

2.3 其他

除上述創(chuàng)新和改進(jìn)外，我國還研制了專門用于合并肺動(dòng)脈高壓患者的帶孔房間隔缺損封堵器、減少主動(dòng)脈側(cè)梗阻的成角型動(dòng)脈導(dǎo)管未閉封堵器和封堵器外周覆蓋滌綸膜的室間隔缺損封堵器等[19]。

3 中國先心病介入治療器材的未來

《2019年中國大陸先天性心臟病介入治療數(shù)據(jù)》顯示，我國2019年共完成近4萬例先心病介入治療，其中除傳統(tǒng)的左向右分流型心臟病外，卵圓孔未閉的介入治療異軍突起，體現(xiàn)了心血管專業(yè)與神經(jīng)科之間學(xué)科合作的碩果。目前中國的先心病介入治療數(shù)量和技術(shù)水平均已走在世界前列，中國自主研制的眾多先心病介入治療器材也在世界各地廣泛應(yīng)用。在材料科學(xué)的發(fā)展推動(dòng)下，我國先心病介入治療的器材研制主要集中于可降解封堵器方面，尤其是卵圓孔未閉介入治療的可降解封堵器。據(jù)現(xiàn)有公布資料，深圳先健、上海形狀記憶合金有限公司、上海錦葵醫(yī)療器械股份有限公司均已研發(fā)了可降解卵圓孔未閉封堵器，錦葵醫(yī)療的Pancy封堵器及其MALLOW輸送系統(tǒng)和可降解動(dòng)脈導(dǎo)管未閉封堵器均已開始臨床試驗(yàn)。2018年上海形狀記憶合金有限公司研發(fā)的完全生物可吸收室間隔缺損封堵器也由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院潘湘斌教授完成了首例植入，該封堵器采用聚對二氧雜環(huán)己酮作為骨架，聚左旋乳酸作為阻流膜，無任何金屬標(biāo)記點(diǎn)和金屬殘留，可在超聲引導(dǎo)下操作。

從臨床應(yīng)用現(xiàn)狀來看，在全部醫(yī)療器械中，中國先心病介入治療器材的國產(chǎn)替代進(jìn)程最快。從仿制到自主創(chuàng)新的過程表明，先心病介入治療器材的“中國智造”正在推動(dòng)中國先心病介入治療走向世界醫(yī)學(xué)的前沿！

作者貢獻(xiàn)：秦永文負(fù)責(zé)提出研究思路，修訂和審核文章；白元負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫、修訂文章。

利益沖突：無