長(zhǎng)鏈非編碼RNA與腫瘤干細(xì)胞

肖 楠，李占峰，姚建新，潘志堯，姚志峰，3

1江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院南京衛(wèi)生分院醫(yī)學(xué)技術(shù)系，南京 210038 2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系，杭州 310058 3南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)中心放射治療科， 南京 210011

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是指一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，且不具有蛋白質(zhì)編碼功能的轉(zhuǎn)錄本。其主要由RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ轉(zhuǎn)錄，但在其他真核生物中也可通過(guò)RNA聚合酶Ⅴ轉(zhuǎn)錄[1]。成熟的lncRNA可與多種分子相互作用，形成超分子結(jié)構(gòu)，如RNA/RNA、RNA/DNA、RNA/蛋白質(zhì)、DNA/RNA/蛋白質(zhì)或DNA/RNA/RNA復(fù)合物[2]。一旦轉(zhuǎn)錄，lncRNA可順式(控制局部基因表達(dá))或反式(控制遠(yuǎn)端基因表達(dá))起作用，導(dǎo)致組織特異性基因的沉默或激活[3]。

盡管大量研究表明lncRNA在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和翻譯水平起作用，但大多數(shù)lncRNA功能仍然未知。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞質(zhì)lncRNA在多種分子機(jī)制中發(fā)揮重要作用，包括mRNA的穩(wěn)定性和翻譯調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)修飾、作為微小RNA前體或作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA。一般來(lái)說(shuō)，lncRNA被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)節(jié)因子，可重塑染色質(zhì)，并與阻遏物復(fù)合物相互作用以阻斷轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)[4]。

2 腫瘤干細(xì)胞

一般認(rèn)為，腫瘤內(nèi)部含有具有干細(xì)胞特征的功能性細(xì)胞亞群，這些特殊的細(xì)胞成分稱為腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell，CSC)。CSC的“干性”特性，使得其能夠在未分化的狀態(tài)下自我更新，同時(shí)保持分化成多種細(xì)胞類型的能力。因此，CSC具有無(wú)限增殖能力以及高致瘤性、侵襲性和轉(zhuǎn)移性潛力，且對(duì)放、化療具有抗性[5]。越來(lái)越多的研究表明，CSC與腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此了解CSC的分子調(diào)控機(jī)制顯得尤為重要，以便更有針對(duì)性地消滅CSC。

CSC最初在急性髓細(xì)胞性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)中被鑒定出[6]；隨后，在乳腺癌、結(jié)/直腸癌、腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和胃癌等實(shí)體瘤[7- 8]中均鑒定出了CSC。然而，目前臨床上尚不能精確檢測(cè)腫瘤中CSC的比例，主要通過(guò)特定的細(xì)胞表面標(biāo)志物分離CSC[9]。CD44、CD133、OCT- 4、Bmi- 1、ALDH1、ABCG2和KLF4是常見(jiàn)特異性高表達(dá)于細(xì)胞表面的CSC標(biāo)志物。

3 長(zhǎng)鏈非編碼RNA在腫瘤干細(xì)胞中的作用

眾所周知，lncRNA在炎癥、腫瘤等病理過(guò)程中差異化表達(dá)，既往研究大多集中于編碼基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用。近年來(lái)研究表明，lncRNA也參與了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。例如，在CSC亞群中存在特異性lncRNA的異常調(diào)控[10]；lncRNA HAND2-AS1可維持非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的干性[11]；lncRNA ZNF281通過(guò)調(diào)節(jié)核因子-κB1信號(hào)通路抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我更新能力[12]；lncRNA UCA1通過(guò)作為Slug的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competitive endogenous RNA, ceRNA)增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的“干性”[13]；lncRNA HAND2-AS1在肝CSC呈高表達(dá)，參與了肝CSC自我更新以及肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinomas, HCC)的發(fā)生；HAND2-AS1將INO80染色質(zhì)重塑復(fù)合物招募至BMPR1A的啟動(dòng)子上，從而誘導(dǎo)其表達(dá)，并導(dǎo)致BMP信號(hào)的激活[14]。lncRNA的過(guò)表達(dá)、缺乏或突變均可能對(duì)CSC的自我更新能力產(chǎn)生影響，因此lncRNA在CSC調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

3.1 LnchPVT1

LnchPVT1是一種核lncRNA，在HCC中顯著上調(diào)，并與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染有關(guān)[15]。最近研究發(fā)現(xiàn)，LnchPVT1與肝CSC呈正相關(guān)。LnchPVT1受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)途徑調(diào)節(jié)，其可在HCC組織中被HBV激活[16]。已有研究證明LnchPVT1可在體外和體內(nèi)增強(qiáng)肝CSC能力，主要通過(guò)穩(wěn)定核仁蛋白NOP2介導(dǎo)HCC細(xì)胞獲得干細(xì)胞樣特性[17]。

3.2 Linc00617

Linc00617是染色體14相關(guān)的長(zhǎng)鏈基因間lncRNA，大小為2937 nt，其在晚期乳腺癌組織及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中呈高表達(dá)，并促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。Linc00617與乳腺癌CSC的自我更新及擴(kuò)增有關(guān)。由于CSC的部分富集，Linc00617過(guò)表達(dá)可增加乳腺癌細(xì)胞群的乳腺球形成和致瘤能力。體內(nèi)試驗(yàn)表明，Linc00617缺乏可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)數(shù)量急劇減少。進(jìn)一步研究Linc00617調(diào)控CSC的分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，Linc00617是一種與Sox2基因啟動(dòng)子結(jié)合的核lncRNA，并通過(guò)招募核內(nèi)不均一性核糖核蛋白K激活其轉(zhuǎn)錄。研究顯示，Linc00617和Sox2的表達(dá)水平之間存在正相關(guān)。Linc00617可能通過(guò)調(diào)控Sox2表現(xiàn)致癌活性，而Sox2刺激上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)并增強(qiáng)CSC的自我更新能力[18]。

3.3 HIF2PUT

缺氧誘導(dǎo)因子- 2α啟動(dòng)子上游轉(zhuǎn)錄物(hypoxia-inducible factor-2α promoter upstream transcript，HIF2PUT)是一種新型lncRNA，在骨肉瘤和結(jié)腸癌干細(xì)胞中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)功能[19- 21]。 HIF2PUT是位于缺氧誘導(dǎo)因子- 2α(hypoxia-inducible factor- 2α，HIF- 2α)基因的啟動(dòng)子上游區(qū)域的反義lncRNA。 HIF2PUT調(diào)節(jié)其宿主基因HIF- 2α在骨和結(jié)腸組織中的轉(zhuǎn)錄活性。HIF2PUT過(guò)表達(dá)導(dǎo)致HIF- 2α表達(dá)升高，而缺乏HIF2PUT則導(dǎo)致骨肉瘤和結(jié)腸癌衍生細(xì)胞系中HIF- 2α表達(dá)降低。HIF2PUT和HIF- 2α在侵襲性骨肉瘤中通常表達(dá)升高，且HIF2PUT的高表達(dá)可預(yù)測(cè)骨肉瘤患者的不良預(yù)后[20]。HIF- 2α與CSC存在相關(guān)性，在CSC特性調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

HIF2PUT在骨肉瘤和結(jié)腸癌CSC中發(fā)揮不同的調(diào)控作用。在骨肉瘤中，HIF2PUT充當(dāng)CSC自我更新的有效抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)抑制HIF2PUT可增強(qiáng)CSC的增殖、遷移和自我更新，而其過(guò)表達(dá)可抑制這些特征[21]。相反，在結(jié)腸癌中，HIF2PUT表達(dá)與具有CSC表型的細(xì)胞群的富集相關(guān)，而HIF2PUT缺失則損害CSC特性，包括增殖、自我更新、遷移和侵襲。此外，HIF2PUT的抑制導(dǎo)致CSC標(biāo)志物(Oct4、Sox2或CD44)減少[19]?？傊@些數(shù)據(jù)表明該lncRNA可能在源自不同組織類型CSC的調(diào)節(jié)中發(fā)揮相反的作用。不同組織譜系中l(wèi)ncRNA的功能表征對(duì)組織特異性治療至關(guān)重要。 lncRNA與微環(huán)境之間的信號(hào)傳遞，例如基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外組分，可能對(duì)腫瘤進(jìn)展和治療具有較大影響。

3.4 HOTAIR

Hox轉(zhuǎn)錄本反義基因間RNA(Hox transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR)是一種致癌lncRNA，其在多種腫瘤中的表達(dá)存在異常，包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和子宮頸癌[22]。該lncRNA能夠誘導(dǎo)其靶基因的激活或沉默。HOTAIR可募集MLL1甲基轉(zhuǎn)移酶并誘導(dǎo)賴氨酸4的組蛋白H3三甲基化(histone H3 trimethylation of lysine 4，H3K4me3)，從而使染色質(zhì)松散。 HOTAIR還可募集梳抑制復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)，誘導(dǎo)H3K27me3，并最終引發(fā)基因沉默[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，在源自乳腺癌、口腔癌和結(jié)腸癌以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤的CSC中，HOTAIR表達(dá)升高[24- 26]。這種lncRNA的表達(dá)與干細(xì)胞特征的獲得有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng)[24,27- 28]。 HOTAIR主要通過(guò)以TGF-β依賴的方式觸發(fā)EMT誘導(dǎo)腫瘤“干性”的產(chǎn)生[24- 25]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HOTAIR的外源性表達(dá)導(dǎo)致EMT誘導(dǎo)物Zeb1、SNAIL、TWIST和CTNNA1的上調(diào)，并誘導(dǎo)間充質(zhì)標(biāo)志物，如Vimentin和纖連蛋白(Fibronectin)的產(chǎn)生。相應(yīng)的，上皮標(biāo)志物，如E-cadherin、骨成型蛋白7和人類表皮生長(zhǎng)因子受體3也被HOTAIR下調(diào)。在EMT期間被HOTAIR下調(diào)的基因表現(xiàn)出PRC2占據(jù)的增加[25]。由HOTAIR誘導(dǎo)的干細(xì)胞特征已通過(guò)增加的集落形成、遷移和自我更新能力而得到證實(shí)[26]。此外有研究表明，HOTAIR可能通過(guò)下調(diào)SETD2促進(jìn)CSC生長(zhǎng)[27]，還可誘導(dǎo)干細(xì)胞標(biāo)志物(如Sox1、Sox2、Oct4和CD44)的表達(dá)[25- 26]。HOTAIR可通過(guò)減弱miR- 34a的功能來(lái)調(diào)節(jié)Sox2表達(dá)，與晚期臨床腫瘤預(yù)后差呈正相關(guān)[29]。通過(guò)使用抑制CSC增殖、遷移、侵襲和自我更新的HOTAIR抑制劑，可發(fā)現(xiàn)lncRNA的治療價(jià)值。因此，HOTAIR可作為延緩腫瘤進(jìn)展和侵襲/轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)[28,30]。

3.5 Lnc34a

Lnc34a是一種新的lncRNA，其與miR- 34a編碼基因結(jié)合并通過(guò)將DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a和組蛋白脫乙酰酶1募集至miR- 34a啟動(dòng)子以調(diào)節(jié)其沉默。既往研究表明，miR- 34a可能作為Notch和Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，這對(duì)CSC的自我更新至關(guān)重要[31- 32]。研究表明Lnc34a在結(jié)腸CSC中高表達(dá)，可促進(jìn)CSC自我更新[33]。 Lnc34a是第一個(gè)在CSC分裂過(guò)程中表現(xiàn)出不對(duì)稱分布的lncRNA，因此產(chǎn)生具有不同細(xì)胞命運(yùn)的不對(duì)稱子細(xì)胞。Lnc34a通過(guò)抑制不對(duì)稱細(xì)胞分裂導(dǎo)致CSC分化，而過(guò)表達(dá)則通過(guò)對(duì)稱細(xì)胞分裂導(dǎo)致CSC增殖，這種與其他lncRNA調(diào)節(jié)不對(duì)稱CSC分裂的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。miR- 34a-Lnc34a軸的發(fā)現(xiàn)讓人們認(rèn)識(shí)到lncRNA在該過(guò)程中的重要性以及其協(xié)調(diào)CSC自我更新過(guò)程的潛力。

3.6 H19

H19是位于11p15.5區(qū)域的印記基因，僅由母本等位基因表達(dá)[34]，是最早發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的lncRNA，其在乳腺癌[35]、前列腺癌[36]和膠質(zhì)母細(xì)胞[37]的干細(xì)胞樣細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。

在乳腺癌中，H19的異位過(guò)表達(dá)可顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、克隆和球形成能力；反之，H19的抑制則會(huì)破壞乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤形成能力。H19主要存在于乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，其與miRNA let- 7結(jié)合，從而導(dǎo)致let- 7靶標(biāo)Lin28的表達(dá)增強(qiáng)。 H19也可通過(guò)負(fù)反饋回路被let- 7抑制。值得注意的是，H19與Lin28在原發(fā)性乳腺癌中共表達(dá)，且二者對(duì)于維持乳腺CSC自我更新起關(guān)鍵作用[35]。Lin28還可阻斷成熟的let- 7產(chǎn)生，從而避免H19的負(fù)反饋抑制并逆轉(zhuǎn)H19缺失介導(dǎo)的乳腺CSC特性的抑制[35,38]。這些結(jié)果表明H19/let- 7/Lin28形成雙負(fù)反饋環(huán)以促進(jìn)乳腺CSC的維持。在前列腺癌中，H19上調(diào)干細(xì)胞標(biāo)志物，如與Sox2、Oct4、Notch1、Klf4、c-Myc和Abcg2的表達(dá)相關(guān)[36]。H19還在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CSC自我更新中發(fā)揮作用[37]。研究發(fā)現(xiàn)H19表達(dá)主要限于CSC部分，外源性表達(dá)導(dǎo)致該部分的遷移以及神經(jīng)球和腫瘤形成能力增強(qiáng)。H19還作為miR- 138、miR- 200a和miR- 141的ceRNA參與CSC的調(diào)節(jié)[39- 41]。值得注意的是，H19可干擾miR- 138和miR- 200a表達(dá)，從而避免抑制Vimentin、Zeb1和Zeb2，并伴隨誘導(dǎo)EMT。 H19的上調(diào)導(dǎo)致EMT涉及多個(gè)基因的調(diào)節(jié)，這可能促進(jìn)腫瘤干性特征[42]。

3.7 HOTTIP

HOTTIP從HOXA基因座的5’端轉(zhuǎn)錄，并以順式作用調(diào)節(jié)HOXA基因的表達(dá)。HOTTIP結(jié)合接頭蛋白WDR5，并將WDR5/MLL復(fù)合物靶向HOXA基因座，導(dǎo)致H3K4me3。HOXA成員在干細(xì)胞的多能性、分化和自我更新中起重要作用。

HOTTIP在胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中過(guò)度表達(dá)，并促進(jìn)其進(jìn)展、侵襲和耐藥。這種lncRNA還可促進(jìn)EMT并調(diào)節(jié)胰腺CSC[43]。Fu等[44]發(fā)現(xiàn)HOTTIP在胰腺CSC的細(xì)胞核中高表達(dá)，并通過(guò)Wnt /β-連環(huán)蛋白(Wnt/β-catenin)途徑增強(qiáng)CSC特性。 HOTTIP在CSC調(diào)節(jié)中的作用是基于HOXA9的誘導(dǎo)和隨后Wnt途徑的激活。 HOTTIP/HOXA9/Wnt軸通過(guò)控制CSC維持和自我更新以提高CSC活性?；贖OTTIP和HOX9的表達(dá)可預(yù)測(cè)PDAC患者的預(yù)后，因此可作為PDAC的潛在治療靶點(diǎn)和分子標(biāo)志物[43,45]。

3.8 MALAT- 1

轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT- 1)是高度保守的lncRNA，其在腫瘤中呈過(guò)表達(dá)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[46]。研究表明，MALAT- 1在源自胰腺和乳腺腫瘤的CSC中過(guò)表達(dá)[47- 48]。MALAT- 1可促進(jìn)CSC表型分化，并調(diào)節(jié)其增殖、遷移、集落形成以及自我更新能力[47- 50]。MALAT- 1具有與miR- 200c和miR- 145互補(bǔ)的位點(diǎn)，因此可作為此類miRNA的內(nèi)源性海綿，導(dǎo)致Sox2表達(dá)的上調(diào)[47- 48]。MALAT- 1的下調(diào)可降低干細(xì)胞標(biāo)志物(如Bmi1、Nanog、Sox2和Nestin)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和胰腺癌中的表達(dá)[49- 50]。MALAT- 1還可與lncRNA HULC配合，以增加端粒重復(fù)結(jié)合因子2(telomere repeat-binding factor 2，TRF2)的表達(dá)、磷酸化和類泛素化修飾，并加速肝CSC增殖，從而導(dǎo)致肝癌進(jìn)展。敲除TRF2可抵消MALAT- 1和HULC的致癌功能。MALAT- 1與HULC結(jié)合還可增強(qiáng)端粒酶活性并促進(jìn)TERT和TERC之間的相互作用，從而延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度，延長(zhǎng)肝CSC的壽命[50]。MALAT- 1的這種干性調(diào)節(jié)作用主要基于Snail、Slug、E-cadherin、N-cadherin和Vimentin的調(diào)節(jié)導(dǎo)致EMT[51]。

近期Xiao等[52]的研究表明，胃癌組織中MALAT1和Sox2的表達(dá)呈正相關(guān)，對(duì)胃CSC具有正向調(diào)節(jié)作用。MALAT1作為Sox2的轉(zhuǎn)錄后關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可直接與Sox2 mRNA結(jié)合，增強(qiáng)了mRNA的穩(wěn)定性并增加其表達(dá)，敲低Sox2則部分逆轉(zhuǎn)了MALAT1對(duì)胃CSC的正向調(diào)節(jié)作用；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)MALAT1對(duì)放、化療敏感性有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。鑒于MALAT1的強(qiáng)大功能，近年來(lái)有學(xué)者提出MALAT1可作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[53]。

3.9 lncARSR

lncARSR是在舒尼替尼耐藥的腎細(xì)胞癌中被激活的lncRNA，可增強(qiáng)舒尼替尼對(duì)腎細(xì)胞癌的耐藥性[54]。lncARSR通過(guò)直接結(jié)合miR- 34/miR- 449促進(jìn)藥物抗性，從而導(dǎo)致AXL/c-Met表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT3)、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)信號(hào)傳導(dǎo)的再激活[54]。lncARSR在腎CSC呈高表達(dá)，且參與維持其干細(xì)胞表型、促進(jìn)腎CSC的自我更新、致瘤及轉(zhuǎn)移。高lncARSR水平可作為腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。lncARSR與Yes相關(guān)蛋白(Yes-associa-ted protein，YAP)結(jié)合，并通過(guò)阻斷YAP與大腫瘤抑制激酶- 1的相互作用促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位。 YAP在CSC細(xì)胞核呈高表達(dá)，在Hippo信號(hào)傳導(dǎo)中充當(dāng)轉(zhuǎn)錄共激活因子，這在CSC擴(kuò)增中起關(guān)鍵作用[55]。

在CD133陽(yáng)性的肝CSC和富含CSC的肝癌細(xì)胞中，lncARSR的表達(dá)明顯增強(qiáng)，并可促進(jìn)肝CSC的擴(kuò)增。干擾lncARSR則通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞的去分化和降低肝CSC的自我更新能力抑制肝CSC的擴(kuò)增，并使肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼或順鉑更敏感。在肝癌細(xì)胞中，STAT3是lncARSR的下游靶基因，抑制STAT3的表達(dá)則使肝CSC比例降低，從而證實(shí)了lncARSR促進(jìn)肝CSC增殖過(guò)程需要STAT3參與[56]。

3.10 lncTHOR

在肝CSC和富含CSC的肝癌細(xì)胞中，lncTHOR的表達(dá)明顯增加。干擾lncTHOR可抑制肝癌細(xì)胞的去分化，降低肝CSC的自我更新能力，從而抑制肝CSC的擴(kuò)增。在肝癌細(xì)胞中，β-catenin是lncTHOR的下游靶基因。特異性抑制β-catenin則使肝CSC比例降低，進(jìn)一步證實(shí)了β-catenin是lncTHOR促進(jìn)肝CSC擴(kuò)增所必需的因子。此外，干擾lncTHOR表達(dá)可使肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼治療的敏感性更高，提示lncTHOR表達(dá)可使低表達(dá)的肝癌患者可能受益于索拉非尼治療[57]。

4 腫瘤干細(xì)胞相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA的治療意義

CSC是腫瘤發(fā)生、維持、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵參與者。此外，CSC對(duì)常規(guī)藥物治療具有耐藥性[58]。由于CSC在分子和功能上與一般腫瘤細(xì)胞不同，因此可開發(fā)治療性替代物以消除可能引起腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的CSC。這種選擇性療法具有較少的副作用，且對(duì)非CSC表現(xiàn)出較低的毒性。目前研究已充分證明，lncRNA具有誘導(dǎo)CSC自我更新、遷移、侵襲、耐藥和分化的重要能力[59]。且近年來(lái)人們對(duì)lncRNA在控制細(xì)胞分裂、賦予腫瘤耐藥差異性、保護(hù)端粒末端、維持基因組結(jié)構(gòu)、與關(guān)鍵信號(hào)通路相互作用以及調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞相關(guān)基因的功能等方面進(jìn)行了深入研究，并取得了較大進(jìn)展[33,35,59]。

晚期腫瘤的CSC利用對(duì)稱分裂策略使子細(xì)胞能夠自我更新，從而迅速增加腫瘤內(nèi)CSC的數(shù)量[60]。這一發(fā)現(xiàn)表明，控制或避免晚期腫瘤中對(duì)稱的CSC分裂可能對(duì)臨床有益。由于lncRNA可能在調(diào)節(jié)CSC不對(duì)稱性和對(duì)稱性平衡中發(fā)揮獨(dú)特作用[33]，改變其功能可能會(huì)干擾分裂機(jī)制。因此，控制CSC分裂方式的lncRNA可被視為治療晚期腫瘤的潛在靶標(biāo)。

lncRNA也可能參與CSC中耐藥性的獲得和維持。lncRNA可激活幾種機(jī)制以促進(jìn)抗藥性，包括調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平、調(diào)節(jié)存活信號(hào)傳導(dǎo)途徑、避免細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)DNA修復(fù)[39]。

5 小結(jié)與展望

lncRNA參與包括腫瘤發(fā)生、發(fā)展在內(nèi)的諸多病理生理過(guò)程，而CSC可以驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。鑒于近年來(lái)lncRNA與CSC之間的關(guān)系開始受到學(xué)界的關(guān)注，本文綜述了參與CSC自我更新、維持和分化相關(guān)的lncRNA的功能及潛在分子機(jī)制。

CSC轉(zhuǎn)移、逃避常規(guī)治療的能力成為腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因。盡管其在腫瘤發(fā)展中起著重要作用，但這種細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全明確，因此需進(jìn)行更深入的研究。lncRNA可在不同水平以不同方式發(fā)揮功能，然而迄今為止，僅少數(shù)lncRNA被鑒定為參與CSC的形成，因此需進(jìn)一步研究lncRNA與CSC形成的關(guān)系及內(nèi)在機(jī)制。

lncRNA在人類細(xì)胞基因組中高度豐富，參與轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平調(diào)節(jié)多個(gè)過(guò)程。只有了解lncRNA發(fā)揮功能的分子機(jī)制并揭示lncRNA在特定組織中發(fā)揮的作用，才能為lncRNA作為診斷或預(yù)后標(biāo)志物，甚至作為未來(lái)治療的靶標(biāo)提供基礎(chǔ)。大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)關(guān)于特定lncRNA在賦予藥物抗性、控制細(xì)胞分裂、確定細(xì)胞命運(yùn)和調(diào)節(jié)干細(xì)胞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄或翻譯方面的功能，且可在血清、唾液、尿液、血液或組織活檢中檢測(cè)到lncRNA，毫無(wú)疑問(wèn)，lncRNA正成為未來(lái)腫瘤精準(zhǔn)治療的有力工具。

作者貢獻(xiàn)：肖楠負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫初稿；李占峰、姚建新、潘志堯負(fù)責(zé)核對(duì)文獻(xiàn)、提出修改意見(jiàn)；姚志峰負(fù)責(zé)修訂、審核論文。

利益沖突：無(wú)