多囊卵巢綜合征不孕患者超促排卵周期中的扳機(jī)方案研究進(jìn)展

秦一鳴，孔鑫靚，張建偉

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是以卵巢功能紊亂和高雄激素表現(xiàn)為特征的常見內(nèi)分泌疾病，PCOS不孕的最主要原因是排卵障礙。扳機(jī)，即觸發(fā)排卵，由ovulation trigger（OT）一詞翻譯而來，即在促排卵過程中添加外源性藥物激發(fā)或模擬黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）活性，以促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，是控制性促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的關(guān)鍵步驟。為了觸發(fā)排卵，同時(shí)降低發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防過早黃素化，避免空卵泡綜合征（empty follicle syndrome，EFS）的發(fā)生，獲得更優(yōu)的妊娠結(jié)局，選擇扳機(jī)方案時(shí)需要考慮扳機(jī)藥物、卵冠丘復(fù)合體（cumulus oocyte complex，COC）對扳機(jī)藥物的反應(yīng)性、扳機(jī)后的取卵時(shí)間，扳機(jī)方案取決于患者的年齡、內(nèi)分泌情況、肥胖、對卵巢刺激高反應(yīng)以及患者對之前扳機(jī)方案的反應(yīng)等[1]?，F(xiàn)對PCOS扳機(jī)的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，力求更加深入地研究PCOS不孕患者扳機(jī)的發(fā)展和應(yīng)用。

1 PCOS不孕患者扳機(jī)常用藥物與作用機(jī)制

人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）、促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）、親吻素（Kisspeptin）作為扳機(jī)制劑在PCOS不孕患者中均有應(yīng)用，常用劑量及優(yōu)缺點(diǎn)各有不同，見表1。

1.1 hCG

1.1.1 hCG制劑 hCG制劑分為重組hCG（r-hCG）和尿源性hCG（u-hCG）。從妊娠婦女尿液中大量提取的u-hCG是第一代hCG制劑；隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展，r-hCG出現(xiàn)并大量生產(chǎn)，在一定程度上替代了u-hCG。r-hCG與u-hCG比較，妊娠率、活產(chǎn)率、OHSS及流產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。r-hCG 250 μg效價(jià)相當(dāng)于u-hCG 5 000～10 000 IU，且r-hCG局部耐受性更好[3]，更容易為患者所接受。對中國婦女而言，r-hCG 250 μg相當(dāng)于u-hCG 10 000 IU[4]。

1.1.2 hCG扳機(jī)作用機(jī)制 由于分子結(jié)構(gòu)相似，hCG和LH都能刺激同一受體[5]，具有相似的生物學(xué)作用，可以促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟。hCG比LH的半衰期更長，LH為60 min，而hCG可以大于24 h，且hCG與受體的親和力比LH強(qiáng)，因此，hCG可以放大和延長LH的作用，持續(xù)刺激受體[6]。

1.2 GnRHa

1.2.1 GnRHa 制 劑 GnRHa 是GnRH 類 似 物，與GnRH相比穩(wěn)定性更強(qiáng)，半衰期延長，與GnRH受體的親和力升高?？诜r(shí)可被腸肽酶滅活，故多于皮下注射或噴鼻給藥。根據(jù)半衰期的不同，GnRHa制劑分為短效制劑和長效制劑兩種。短效制劑抑制作用持續(xù)時(shí)間較短，垂體促性腺激素在停藥后會迅速恢復(fù)分泌，因此需要連續(xù)每日重復(fù)皮下注射或者噴鼻給藥；長效制劑單次皮下注射給藥即可。作為扳機(jī)用藥，常用的GnRHa有亮丙瑞林、布塞萊林、那法瑞林和曲普瑞林，均可皮下注射或噴鼻給藥[5]。

1.2.2 GnRHa扳機(jī)作用機(jī)制 GnRHa可以引起內(nèi)源性LH和卵泡刺激素（FSH）的釋放，且對GnRH受體的親和力系數(shù)比內(nèi)源性GnRH高2～50倍[7]，比hCG更類似激素水平自然波動，尤其適用于PCOS不孕患者GnRH拮抗劑方案扳機(jī)。與hCG扳機(jī)相比，GnRHa扳機(jī)能夠誘導(dǎo)快速和可逆的黃體溶解，減少黃體分泌血管活性物質(zhì)[主要是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）]，降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。但是，與自然周期相比，GnRHa扳機(jī)后LH和FSH的分泌量顯著減少，可能影響黃體功能。此外，GnRHa扳機(jī)也可能對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生負(fù)面影響[9]。

1.3 Kisspeptin

1.3.1 Kisspeptin制劑 Kisspeptin是一種下丘腦神經(jīng)肽，其最初在黑色素瘤細(xì)胞系中作為一種轉(zhuǎn)移抑制因子被發(fā)現(xiàn)，Kisspeptin蛋白被切割成不同氨基酸長度的幾種形式，包括Kisspeptin-54、Kisspeptin-10等[10]。隨后，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Kisspeptin在人胎盤提取物中存在，并且進(jìn)行鑒定后發(fā)現(xiàn)Kisspeptin在性腺、垂體和下丘腦中均有表達(dá)[11]。近年有研究證明，Kisspeptin可以作為扳機(jī)藥物應(yīng)用于體外受精（in vitro fertilization，IVF）中，PCOS不孕患者皮下注射Kisspeptin（1.6～12.8 nmol/kg）可誘導(dǎo)劑量依賴性的GnRH分泌[5]。

在幼兒園區(qū)域活動開展中，幼兒園教師可以打破原本的大中小班的界限，嘗試著采取混齡教育的方式開展活動。一些國外混齡教育實(shí)踐證明，這種教育模式能對孩子參與區(qū)域活動的積極性和主動性起到較好的激發(fā)作用，能對幼兒良好的責(zé)任心以及愛心的培養(yǎng)起到較好的促進(jìn)作用。

1.3.2 Kisspeptin扳機(jī)作用機(jī)制 Kisspeptin可以直接向GnRH神經(jīng)元發(fā)送信號，釋放GnRH，進(jìn)而刺激LH和FSH的分泌。研究表明，Kisspeptin-10 和Kisspeptin-54外周給藥可以刺激GnRH和促性腺激素釋放，使LH保持在高水平，促進(jìn)卵泡成熟和排出[8]。在過去的20年中，許多研究證實(shí)，Kisspeptin是各種物種分泌GnRH和LH最有效的刺激劑，包括人類[10]。Abbara等[12]的研究表明，即便是OHSS高風(fēng)險(xiǎn)人群，如PCOS患者，在IVF中應(yīng)用Kisspeptin扳機(jī)也可以安全地觸發(fā)最終的卵母細(xì)胞成熟。

表1 臨床常用扳機(jī)藥物信息

2 不同扳機(jī)方案在PCOS不孕中的臨床應(yīng)用

2.1 hCG扳機(jī)hCG作為扳機(jī)用藥時(shí)，臨床常規(guī)u-hCG用量為2 000～10 000 IU，r-hCG為250 μg，但應(yīng)用時(shí)應(yīng)參考雌二醇（estradiol，E2）水平，E2水平越高h(yuǎn)CG用量越低[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢高反應(yīng)患者中使用小劑量hCG（即低至125 μg的r-hCG），也可觸發(fā)最終的卵母細(xì)胞成熟[14]。單獨(dú)應(yīng)用小劑量hCG可以顯著降低早期和重度OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，且不會對獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)等產(chǎn)生影響[15]。hCG是目前PCOS不孕患者臨床上應(yīng)用時(shí)間最長、應(yīng)用范圍最廣的扳機(jī)藥物，作用穩(wěn)定，價(jià)格低廉。但由于PCOS不孕患者雌激素分泌過多，且對卵巢處于高反應(yīng)狀態(tài)，使PCOS不孕患者發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)增加。hCG半衰期比LH長，對卵巢的刺激時(shí)間比正常生理?xiàng)l件下長，會刺激黃素化顆粒細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，增加毛細(xì)血管通透性[7]，增加PCOS不孕患者發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 GnRHa扳機(jī)1991年，Tulchinsky等[16]提出使用0.5 mg醋酸亮丙瑞林作為扳機(jī)藥物，證明了使用GnRHa作為扳機(jī)藥物觸發(fā)排卵的可行性。而后Parneix等[17]提出GnRHa扳機(jī)作用與藥物劑量無關(guān)。目前，PCOS不孕患者IVF扳機(jī)常用劑量為0.2 mg GnRHa。FSH分泌不足、LH分泌過多是PCOS不孕患者長期不排卵的原因之一，而小劑量脈沖式GnRHa可使垂體產(chǎn)生適量的FSH和LH，稱為正向調(diào)節(jié)，對高LH造成的卵泡過早黃素化有著積極的影響。但是，GnRHa扳機(jī)會使LH和FSH總量減少，導(dǎo)致黃體溶解，部分患者的LH水平較低，持續(xù)時(shí)間較短，一方面可能導(dǎo)致黃體期缺陷，另一方面則會使EFS發(fā)生概率升高[4]。為了克服GnRHa扳機(jī)造成的黃體期缺陷，需要添加黃體支持，通常在GnRHa扳機(jī)后35 h～5 d內(nèi)給予小劑量的hCG[9]。

2.3 雙扳機(jī)（dual trigger）

2.3.1 雙扳機(jī)作用機(jī)制 雙扳機(jī)即聯(lián)合使用小劑量的hCG和GnRHa，最初目的是改善IVF中單獨(dú)使用GnRHa扳機(jī)引起的黃體期缺陷[18]。基于hCG和GnRHa的藥物特性，雙扳機(jī)方案既能夠持續(xù)刺激受體，又能夠降低PCOS不孕患者OHSS發(fā)生率，同時(shí)挽救黃體期，還能夠降低EFS的發(fā)生率[5]。多項(xiàng)研究證明，雙扳機(jī)可以提高患者的卵母細(xì)胞成熟率、妊娠率，改善妊娠結(jié)局[19-20]。PCOS不孕雙扳機(jī)的優(yōu)點(diǎn)有：①減少hCG劑量，降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)；②類似生理周期，可以誘導(dǎo)更多成熟卵母細(xì)胞；③改善子宮內(nèi)膜容受性；④彌補(bǔ)黃體功能[21]。

2.3.2 雙扳機(jī)藥物用量 雙扳機(jī)中，根據(jù)患者的體質(zhì)量和OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)給予GnRHa和hCG，臨床常用劑量為0.2 mg GnRHa+2 000 IU hCG。雙扳機(jī)常應(yīng)用于GnRH拮抗劑方案中，既可以提高PCOS患者獲卵率，調(diào)節(jié)FSH和LH水平，又可以降低PCOS患者發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)挽救黃體期，對PCOS不孕患者來說可能更優(yōu)于單一hCG或GnRHa扳機(jī)，但應(yīng)用時(shí)間較短，臨床數(shù)據(jù)不足。

2.4 雙重扳機(jī)（double trigger）雙重扳機(jī)即取卵前40 h和34 h分別聯(lián)合應(yīng)用GnRHa和hCG治療。適用于前一周期獲得成熟卵母細(xì)胞比例較低的PCOS患者，雙重扳機(jī)一方面可以提高PCOS患者卵母細(xì)胞成熟率，另一方面可以誘導(dǎo)內(nèi)源性FSH分泌，解決PCOS患者FSH分泌不足的問題。同時(shí)，使用GnRHa后再注射1 000～1 500 IU的hCG可能會挽救黃體功能，但不能完全避免OHSS的發(fā)生[22]。此外，雙重扳機(jī)也可以預(yù)防EFS的發(fā)生[5]。

值得注意的是，GnRHa扳機(jī)和雙扳機(jī)均不能應(yīng)用于黃體期長方案等垂體降調(diào)節(jié)的超排卵方案中。使用GnRHa降調(diào)節(jié)后，可能會過度抑制內(nèi)源性促性腺激素的分泌，若選擇GnRHa進(jìn)行扳機(jī)可能會加重黃體期損害。另外，除行GnRH拮抗劑方案的PCOS高反應(yīng)患者以外，hCG扳機(jī)、GnRHa扳機(jī)、雙扳機(jī)、雙重扳機(jī)也可用于常用的GnRH拮抗劑方案及微刺激方案中卵巢高反應(yīng)人群。

2.5 Kisspeptin扳機(jī)其在PCOS不孕患者中的應(yīng)用目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段，Kisspeptin扳機(jī)引發(fā)的LH峰的幅度比GnRHa扳機(jī)所引發(fā)的LH峰更低，一方面可以降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也比GnRHa扳機(jī)誘導(dǎo)的黃體期更短，黃體期損害更大。因此，Kisspeptin作為扳機(jī)藥物能否廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是應(yīng)用于PCOS不孕患者，仍需進(jìn)一步研究。

3 PCOS不孕患者扳機(jī)時(shí)機(jī)的選擇

扳機(jī)的作用時(shí)間目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，扳機(jī)后33～41 h取卵均有效。臨床PCOS不孕患者主要依據(jù)主導(dǎo)卵泡/目標(biāo)卵泡數(shù)目和徑線、血清E2、孕酮（progesterone，P）及LH水平等綜合評估來確定扳機(jī)時(shí)機(jī)。

3.1 卵泡徑線其是PCOS不孕患者扳機(jī)最為重要的參考指標(biāo)，但是，國內(nèi)外尚無扳機(jī)日卵泡徑線的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)的臨床研究以2～3個(gè)主導(dǎo)卵泡徑線達(dá)17 mm或18 mm以上進(jìn)行扳機(jī)作為“理想”標(biāo)準(zhǔn)[23]。對PCOS不孕患者來說，由于對卵巢刺激反應(yīng)高，上述卵泡徑線標(biāo)準(zhǔn)并不完全適用。有學(xué)者提出，卵巢高反應(yīng)患者GnRH拮抗劑周期應(yīng)在出現(xiàn)3個(gè)直徑為17 mm的卵泡后予以扳機(jī)，若扳機(jī)過遲，會使子宮內(nèi)膜容受性降低，妊娠率下降[24]。

3.2 血清E2水平PCOS不孕患者扳機(jī)日總血清E2水平升高，是卵巢高反應(yīng)的表現(xiàn)。研究表明，血清E2水平在3 000～4 000 pg/mL時(shí)，受精率和妊娠率提高[25]。單個(gè)成熟卵泡E2水平對妊娠結(jié)局也有一定的影響，可以提高獲卵率和活產(chǎn)率。E2水平并不能單獨(dú)作為扳機(jī)時(shí)間的判定標(biāo)準(zhǔn)，需要考慮成熟卵泡個(gè)數(shù)與E2水平是否符合。扳機(jī)日每個(gè)成熟卵泡的E2水平≥540 pg/mL時(shí)，能夠獲得較多的成熟卵母細(xì)胞，且妊娠率和持續(xù)妊娠率較高[26]。此外，PCOS不孕患者屬于OHSS高風(fēng)險(xiǎn)人群，而E2水平越高OHSS發(fā)生率就會越高，因此，扳機(jī)時(shí)需要時(shí)刻關(guān)注患者的E2水平，必要時(shí)取消周期行全胚冷凍。

3.3 血清P水平隨著多個(gè)卵泡的發(fā)育，E2和P均有所升高，可能致子宮內(nèi)膜形態(tài)變化，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步，降低子宮內(nèi)膜容受性，影響胚胎著床。但目前尚無高P值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)研究證實(shí)，IVF周期扳機(jī)日血清P水平超過1.5 ng/mL時(shí)，會對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生負(fù)面影響，進(jìn)而影響妊娠結(jié)局[18]。此外，E2和P可能有協(xié)同作用。PCOS患者確定扳機(jī)時(shí)機(jī)，需要考慮P水平以及P/E2比值。

3.4 血清LH水平高水平LH是PCOS患者生殖功能障礙的重要原因，異常升高的LH以及早發(fā)LH峰會對卵子質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，進(jìn)而影響妊娠結(jié)局。PCOS不孕患者制定扳機(jī)方案時(shí)需要考慮LH水平，避免卵泡過早黃素化。

除上述卵泡徑線以及E2、P、LH水平以外，子宮內(nèi)膜也是選擇扳機(jī)時(shí)機(jī)時(shí)需要考慮的因素。超聲下子宮內(nèi)膜影像為三線征、內(nèi)膜血流豐富時(shí)，扳機(jī)能夠獲得較好的妊娠結(jié)局[27]。

3.5 PCOS不孕患者不同COH方案的扳機(jī)時(shí)機(jī)選擇由于PCOS不孕患者對卵巢刺激敏感，過早觸發(fā)可能影響卵母細(xì)胞的成熟度，延遲觸發(fā)則會導(dǎo)致血清E2水平升高，OHSS危險(xiǎn)性相應(yīng)增加。GnRH拮抗劑方案目前已成為PCOS不孕患者COH的理想方案。專家共識提出，拮抗劑方案中，扳機(jī)時(shí)機(jī)和劑量與GnRHa長方案基本相同，即當(dāng)3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥17 mm時(shí)再推遲2 d肌內(nèi)注射hCG觸發(fā)，可增加獲卵數(shù)，但因?yàn)檠舆t扳機(jī)，孕酮水平已開始升高，可能降低臨床妊娠率和胚胎植入率；提前扳機(jī)，即3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥16 mm時(shí)扳機(jī)，雖然孕酮水平未升高，但獲卵數(shù)顯著降低。因此建議GnRH拮抗劑方案在3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥17 mm或2個(gè)主導(dǎo)卵泡徑線≥18 mm時(shí)進(jìn)行扳機(jī)，同時(shí)應(yīng)考慮P和E2水平[28]。

4 結(jié)語與展望

對于PCOS不孕患者來說，不同的扳機(jī)方案都有其優(yōu)點(diǎn)和不足：hCG扳機(jī)能夠提供足夠的黃體支持，但會增加OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；GnRHa可以降低OHSS發(fā)生率，但容易導(dǎo)致黃體功能缺陷；雙扳機(jī)和雙重扳機(jī)降低OHSS 的發(fā)生率的同時(shí)可以挽救黃體期；Kisspeptin扳機(jī)作用機(jī)制類似于GnRHa，OHSS的發(fā)生率亦低于外源性hCG，但也會存在黃體期損害。哪種扳機(jī)方案更適合PCOS不孕患者，目前仍然存在爭議，臨床上仍需要結(jié)合患者自身情況，尊重個(gè)體差異，制定個(gè)體化扳機(jī)方案，以期獲得更好的周期結(jié)局。