卵巢惡性Brenner瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王虹橋，徐東東，劉沖，紀(jì)新強(qiáng)

卵巢Brenner瘤是一種較為罕見的起源于卵巢表面上皮的轉(zhuǎn)移性細(xì)胞腫瘤，分為良性、交界性及惡性，而卵巢惡性Brenner瘤（malignant Brenner tumor，MBT）在臨床上更是十分罕見，其臨床癥狀和病理表現(xiàn)復(fù)雜多變，影像學(xué)多無特異性，術(shù)前幾乎不能確診，與其他囊實(shí)性腫瘤鑒別相當(dāng)困難，極易誤診。及時(shí)的診治對(duì)于改善預(yù)后十分關(guān)鍵。本文報(bào)道1例卵巢MBT，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn)，以期為臨床晚期卵巢MBT的診治積累經(jīng)驗(yàn)。

1 病例報(bào)告

患者，女，33歲，因腰痛半個(gè)月余，于2019年4月6日入住青島大學(xué)附屬醫(yī)院（我院）婦科。半個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)腰痛，伴心慌，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行婦科超聲示子宮上方大小約13.1 cm×8.0 cm囊實(shí)性包塊，考慮卵巢癌可能。CT示肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)低密度影。為求進(jìn)一步診治就診于我院婦科，婦科超聲示盆腔內(nèi)子宮前方探及13.6 cm×7.9 cm×11.7 cm不均質(zhì)回聲團(tuán)，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)見5.5 cm×5.3 cm×3.4 cm囊性回聲，實(shí)性部分回聲不均勻，彩色多普勒超聲示：實(shí)性部分見稍豐富血流信號(hào)，考慮卵巢癌。收入院治療。既往史：哮喘病史30年，現(xiàn)病情穩(wěn)定。孕0產(chǎn)0。查體：體溫36 ℃，心率123次/min，呼吸26次/min，血壓95/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），貧血貌，雙下肢水腫（+），余查體未見異常（因無性生活史拒絕婦科查體）。輔助檢查：盆腔CT平掃示子宮前上方115 mm×108 mm不規(guī)則囊實(shí)性團(tuán)，考慮卵巢來源惡性腫瘤可能性大，腹網(wǎng)膜略增厚、腹盆腔積液，可疑腹膜轉(zhuǎn)移瘤。消化系統(tǒng)超聲：肝內(nèi)多發(fā)高回聲結(jié)節(jié)，考慮癌可能性。上、下腹CT平掃提示腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)，雙肺可疑性轉(zhuǎn)移灶。查腫瘤標(biāo)記物示：糖類抗原125（CA-125）337.4 U/mL（0.1～35 U/mL），CA-19-9為371 U/mL（0.1～27 U/mL），癌胚抗原（CEA）43.79 μg/L（0～5 μg/L），人附睪蛋白4（HE4）391.9 pmol/L，鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）9.75 μg/L（＜1.5 μg/L），神經(jīng)元特異烯醇化酶（NSE）＞370 μg/L（0～16 μg/L）。

患者影像學(xué)評(píng)估盆腔占位，盆、腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝實(shí)質(zhì)、雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤晚期可能性大，手術(shù)切除病灶困難，暫不建議行手術(shù)治療。腫瘤占位性質(zhì)不明，擬行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)，明確腫瘤性質(zhì)。入院化驗(yàn)結(jié)果提示肝酶異常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶170.00 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶366.00 U/L，乳酸脫氫酶2 256.00 U/L），腎功能異常（尿素氮9.59 mmol/L，肌酐76.00 μmol/L）。追問病史，患者長(zhǎng)期口服減肥藥物治療，近期因疼痛不適，口服止痛藥物治療（具體不詳）?？紤]藥物性肝損傷可能，患者影像學(xué)提示肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，亦不排除腫瘤占位致肝功能受損可能。囑暫停藥物治療，給予天晴甘平口服及天晴甘美靜脈滴注保肝治療。于2019年4月8日13：00出現(xiàn)心慌加重，查體：患者神志清，精神欠佳，貧血面容，坐位，呼吸淺快，無呼吸困難，雙下肢水腫（+）。予心電監(jiān)護(hù)，血壓89/61 mmHg，心率115次/min。急查血?dú)夥治鍪荆簆H值7.25，氧分壓91 mmHg，二氧化碳分壓18 mmHg，乳酸11.7 mmol/L；急診腎功能：肌酐207.3 μmol/L，尿素氮19.5 mmol/L；急診肝功能：血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶696 U/L，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶371 U/L。請(qǐng)大內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、腎內(nèi)科、消化科多學(xué)科急會(huì)診，考慮患者惡性腫瘤晚期，合并多臟器功能衰竭、嚴(yán)重酸中毒，于2019年4月8日20：00轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，患者存在急性呼吸衰竭，予以氣管插管、呼吸機(jī)輔助通氣，給予補(bǔ)液、糾正酸中毒、泰能抗感染、備血、輸注紅細(xì)胞、血漿改善貧血、保肝等對(duì)癥治療。4月10日10：50左右患者腰痛及下肢疼痛癥狀加重，血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒并代償性呼吸性堿中毒，給予補(bǔ)液、連續(xù)腎臟替代療法、吸氧、輸注紅細(xì)胞、血漿、抗感染等對(duì)癥治療，患者病情無明顯改善，自14：02開始血氧飽和度下降，點(diǎn)頭樣呼吸，后呈昏迷狀態(tài)，呼之不應(yīng)，心電監(jiān)護(hù)示：血壓75/51 mmHg，心率127次/min，呼吸33次/min?；颊呒覍倬芙^應(yīng)用氣管插管、心肺復(fù)蘇、電除顫等有創(chuàng)搶救措施。于當(dāng)日14：48宣布臨床死亡。

穿刺活檢組織病理示：惡性腫瘤，形態(tài)表現(xiàn)為增生的纖維內(nèi)見散在分布的實(shí)性異形上皮細(xì)胞，中央伴壞死[見圖1]，考慮惡性Brenner瘤可能大。免疫組織化學(xué)結(jié)果示：GATA3散在（+）[見圖2A]，細(xì)胞角蛋白7（CK7）灶（+）[見圖2B]，CK20（－），p40少量散在（+），p63少量散在（+），Pax-8（－），UroplakinⅡ（－），WT-1（－），以上病理結(jié)果由我院病理科專家報(bào)告。

圖1 組織病理圖

圖2 活檢組織免疫組織化學(xué)圖

2 討論

2.1臨床特點(diǎn)卵巢MBT十分罕見，約占卵巢腫瘤的0.3%～0.7%[1]，臨床上多見于50～70歲女性，其臨床癥狀無明顯特異性，主要與腫瘤大小、部位及良惡性等因素有關(guān)?；颊咧饕愿雇春透共堪鼔K就診，少數(shù)患者出現(xiàn)陰道出血、子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)等癥狀，可能是由于卵巢腫瘤中的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生激素所致[2]。當(dāng)合并臟器轉(zhuǎn)移時(shí)，可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，此例患者以腰痛為首發(fā)癥狀，考慮其臨床表現(xiàn)可能與晚期腫瘤盆腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2.2 輔助檢查

2.2.1 CT表現(xiàn) 卵巢MBT的CT表現(xiàn)多為囊實(shí)性混雜密度腫塊，呈分葉狀，并多為實(shí)性成分內(nèi)伴有多個(gè)小囊，囊壁可見附壁結(jié)節(jié)，也可出現(xiàn)周圍臟器及血管侵犯、粘連征象，盆腔內(nèi)有時(shí)見轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)[3-4]；MBT為不均勻的實(shí)性成分中摻雜著多個(gè)小囊，實(shí)性成分的T2WI信號(hào)高于周圍肌肉組織，增強(qiáng)后強(qiáng)化曲線呈速升平臺(tái)型，少見播散轉(zhuǎn)移，多直接侵犯臨近臟器[4]。此例患者盆腔CT可見巨大囊實(shí)性團(tuán)塊，腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)。結(jié)合文獻(xiàn)，卵巢Brenner瘤CT表現(xiàn)為體積較大的卵巢囊性腫塊，內(nèi)含實(shí)性結(jié)節(jié)或分隔，并伴鈣化，增強(qiáng)后實(shí)性成分呈顯著持續(xù)強(qiáng)化，應(yīng)考慮到MBT可能。

2.2.2 腫瘤標(biāo)志物 血液腫瘤標(biāo)志物的異常升高是腫瘤可疑惡性的參考指標(biāo)，通過對(duì)血液腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)可以評(píng)價(jià)腫瘤的治療效果及患者的預(yù)后。目前研究除了某些激素相關(guān)指標(biāo)外，尚未發(fā)現(xiàn)卵巢Brenner瘤的特異性腫瘤標(biāo)志物[5]。此例患者CA-125、CA-19-9、HE4、CEA及SCC均有升高。多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的升高對(duì)卵巢上皮性腫瘤（包括Brenner瘤）可疑惡性的診斷有一定的參考價(jià)值，且血清CA-125仍是判斷包括卵巢Brenner瘤在內(nèi)的卵巢上皮性腫瘤良惡性的首選參考指標(biāo)，在一定條件下用于預(yù)測(cè)治療效果及判斷預(yù)后[6]。

2.3 病理表現(xiàn)

2.3.1 細(xì)胞學(xué)檢查 卵巢Brenner瘤的最終診斷需結(jié)合組織病理學(xué)形態(tài)和免疫表型。卵巢MBT多數(shù)由良性Brenner瘤惡變而來，故大部分腫瘤中同時(shí)可見良性、交界性及惡性成分之間移行過渡。卵巢惡性Brenner瘤高級(jí)別細(xì)胞學(xué)特征表現(xiàn)為上皮巢內(nèi)瘤細(xì)胞層次增多，似移行上皮，部分呈非角化性鱗狀上皮或基底細(xì)胞樣細(xì)胞，細(xì)胞核深染，異型性增大，核分裂象及病理性核分裂象多見，纖維間質(zhì)內(nèi)腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀、條索狀浸潤(rùn)，間質(zhì)可伴鈣化[7]。與良性和交界性Brenner瘤相比，卵巢MBT診斷最重要條件是出現(xiàn)間質(zhì)浸潤(rùn)，另外當(dāng)良性或交界性腫瘤中出現(xiàn)出血和壞死區(qū)域時(shí)，也要高度警惕有無惡性可能。此例患者HE染色可見腫瘤細(xì)胞巢狀浸潤(rùn)，且伴腫瘤細(xì)胞巢中央壞死，見核分裂象，符合MBT的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)。

2.3.2 免疫表型 根據(jù)組織病理學(xué)的研究，卵巢MBT表現(xiàn)出尿路上皮分化的特點(diǎn)，與正常尿路上皮及尿路上皮腫瘤有相似的免疫表型，如CK13、CK7、GATA3和S100P表達(dá)陽性[8-9]。此例患者免疫組織化學(xué)結(jié)果示：GATA3散在（+），CK7灶（+），CK20（－），p63少量散在（+），與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

2.4治療與預(yù)后手術(shù)是目前卵巢MBT的主要治療方法，早期患者行卵巢癌分期手術(shù)，晚期患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。鉑類聯(lián)合紫杉醇方案的術(shù)后化療在MBT中顯示出了一定的生存優(yōu)勢(shì)，大多數(shù)患者對(duì)化療敏感，但復(fù)發(fā)率較高。腫瘤局限于卵巢的Brenner瘤患者預(yù)后較好，合并其他臟器的患者預(yù)后差，以保守治療為主。80%的卵巢惡性Brenner診斷時(shí)多處于卵巢癌Ⅰ期，預(yù)后較好，5年生存率達(dá)88%[10]。此患者首發(fā)癥狀臨床少見，一般情況差，病情進(jìn)展迅速，就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，系卵巢MBT伴不可逆性肝、肺及盆腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，合并肝臟、腎臟等多臟器衰竭，系不可逆性多臟器衰竭，且感染加速了患者的死亡。

綜上，卵巢MBT早期診斷目前較為困難，臨床表現(xiàn)以腹痛多見，腫瘤標(biāo)志物的篩查可輔助鑒別，但缺乏特異性，相關(guān)腫瘤標(biāo)志物還需進(jìn)一步的研究，定期的影像學(xué)檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷，把握好手術(shù)時(shí)機(jī)依靠組織病理學(xué)做出最終診斷。通過對(duì)此例卵巢MBT的分析與診治，豐富了目前有限的卵巢MBT文獻(xiàn)資料，為診治該病提供了一定的思路。