外陰陰道壁血管肌纖維母細(xì)胞瘤二例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

于曉楓，鄭曉丹，蔡曉輝

血管肌纖維母細(xì)胞瘤（angiomyofibroblastoma，AMF）是一種罕見的良性軟組織腫瘤[1]，主要來(lái)源于盆腔軟組織間葉細(xì)胞。好發(fā)于女性，發(fā)病年齡17～86歲，平均年齡（44.83±12.14）歲[2]。位于外陰的病灶較為常見，少數(shù)也可見于陰道，男性陰囊[3]、龜頭[4]，更罕見于四肢遠(yuǎn)端及足部病灶[5]。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，術(shù)前常難以診斷，確診需病理學(xué)。目前世界上只有不到200例相關(guān)報(bào)道，而且大多為個(gè)案報(bào)道?，F(xiàn)將我院診治的2例外陰陰道壁AMF進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行討論，以增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)AMF的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

1.1病例1患者，女，32歲，主因發(fā)現(xiàn)左側(cè)外陰腫物2個(gè)月，于2019年10月10日入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2019年9月18日。2個(gè)月前自覺左側(cè)外陰腫脹，可自行觸及左側(cè)大陰唇內(nèi)腫物，直徑約1 cm，無(wú)局部瘙癢、疼痛，無(wú)分泌物增多、腹痛、陰道不規(guī)則出血、發(fā)熱等。既往2014年及2016年分別行左側(cè)及右側(cè)輸卵管妊娠保守治療。2017年因右側(cè)輸卵管妊娠行腹腔鏡右側(cè)輸卵管切除術(shù)。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心肺無(wú)異常。婦科檢查：外陰已婚未產(chǎn)型，左側(cè)大陰唇內(nèi)可觸及一2.0 cm×1.0 cm大小結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，邊界清，活動(dòng)好，無(wú)觸痛；陰道通暢，宮頸光滑，子宮及雙側(cè)附件未及明顯異常。乙型肝炎表面抗原207.43 IU/mL，高危型人乳頭瘤病毒52型（HPV52）陽(yáng)性，腫瘤標(biāo)記物：糖原蛋白125（CA-125）8.50 U/mL、CA-19-9為8.80 U/mL、甲胎蛋白（AFP）2.64 ng/mL、癌胚抗原（CEA）0.59 ng/mL。入院診斷：外陰腫物、宮頸HPV感染（52型）、乙肝病毒攜帶者、腹腔鏡下右側(cè)輸卵管切除術(shù)后?；颊哂?019年10月10日在靜脈全身麻醉下行外陰腫物切除術(shù)，術(shù)中見左側(cè)大陰唇下方一縱行長(zhǎng)約3.5 cm囊腫，不滑動(dòng)，沿囊腫長(zhǎng)軸縱行切開大陰唇皮膚約3 cm，見囊腫表面光滑，剪刀沿囊腫表面銳性分離囊腫與周圍組織，見囊腫邊界清楚，完整剝離囊腫，臺(tái)下剖視表面見囊腔內(nèi)壁光滑，未見異常贅生物，囊內(nèi)液清亮。病理鏡檢：由疏密不均的細(xì)胞稀疏區(qū)和密集區(qū)組成，境界清楚，細(xì)胞密集區(qū)染色質(zhì)細(xì)膩，未見病理性核分裂相。瘤細(xì)胞圍繞血管呈簇狀或線狀生長(zhǎng)，多為毛細(xì)血管或中等大小的薄壁血管。細(xì)胞稀疏區(qū)可見黏液樣間質(zhì)，見圖1和圖2。免疫組織化學(xué)結(jié)果：雌激素受體（ER）陽(yáng)性（+）、孕激素受體（PR，+）、人類造血干細(xì)胞抗原（CD31血管）（+）、CD34（血管）（+）、結(jié)蛋白（Desmin）陰性（－）、肌動(dòng)蛋白（Actin，－）、細(xì)胞核增殖標(biāo)記物Ki-67抗原（個(gè)別）、HMB45（－）。見圖3。病理診斷：（外陰腫物）結(jié)合臨床，腫瘤境界清楚，符合血管肌纖維母細(xì)胞瘤。術(shù)后隨訪至2020年8月1日患者未見異常。

1.2病例2患者，女，55歲，主因體檢發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚1年，于2019年10月16日入院?；颊咦匀唤^經(jīng)7年，于1年前體檢行超聲檢查提示子宮內(nèi)膜厚約1.2 cm，未進(jìn)一步診治，1個(gè)月前復(fù)查超聲提示子宮內(nèi)膜厚約1.2 cm，內(nèi)見多發(fā)無(wú)回聲區(qū)。患者無(wú)陰道出血、排液，無(wú)腹痛、腹脹，無(wú)腰痛，無(wú)尿頻、尿急等不適。既往2012年于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院因乳腺癌行右側(cè)乳房切除術(shù)，術(shù)后紫杉醇化療6個(gè)療程，化療后口服他莫昔芬及依西美坦片治療，無(wú)其他慢性病史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心肺聽診未見異常。婦科檢查：外陰已婚經(jīng)產(chǎn)型；陰道通暢，陰道后穹窿有一直徑約1.5 cm的贅生物，質(zhì)韌，蒂部寬約1.0 cm，表面光滑；宮頸光滑，子宮及雙附件區(qū)未及異常。腫瘤標(biāo)記物：CA-125為5.00 U/mL、CA-19-9為21.40 U/mL、AFP為3.33 ng/mL、CEA為3.46 ng/mL。婦科超聲（2019年9月2日，我院）：子宮后位，體積大小約5.6 cm×4.1 cm×3.5 cm，子宮內(nèi)膜厚約1.2 cm，內(nèi)見多發(fā)無(wú)回聲區(qū)，宮頸未見異常占位，雙附件區(qū)未見占位。診斷：子宮內(nèi)膜增生、陰道壁腫物、右側(cè)乳腺癌切除術(shù)后?；颊哂?019年10月17日在靜脈全身麻醉下行宮腔鏡檢查+分段診刮術(shù)+子宮內(nèi)膜病灶切除術(shù)+陰道壁腫物切除術(shù)。術(shù)中見陰道后穹隆5點(diǎn)處直徑1.5 cm贅生物，表面光滑，未見異常血管，完整切除后其剖面為實(shí)性，質(zhì)韌。送病理鏡檢：境界清，見薄纖維組織包膜，細(xì)胞密集區(qū)瘤細(xì)胞胞漿豐富，細(xì)胞核呈卵圓形，未見病理性核分裂相，散在炎細(xì)胞。瘤細(xì)胞圍繞血管呈簇狀生長(zhǎng)，多為中等大小的薄壁血管，見圖4和圖5。免疫組織化學(xué)結(jié)果：波形蛋白（Vimentin，+）、ER（+）、PR（+）、CD31（血管）（+）、CD34（血管）（+）、Desmin（+），見圖6。病理診斷：（陰道壁腫物）符合血管肌纖維母細(xì)胞瘤。術(shù)后隨訪至2020年8月1日，患者未見異常。

圖1 病例1外陰腫物病理圖（HE×40）

圖2 病例1外陰腫物病理圖（HE×40）

圖3 病例1外陰腫物免疫組織化學(xué)染色圖（EnVision×100）

圖4 病例2陰道壁腫物病理圖（HE×100）

圖5 病例2陰道壁腫物病理圖（HE×200）

圖6 病例2陰道壁腫物免疫組織化學(xué)染色（EnVision×100）

2 討論

AMF主要是由于腫瘤細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞分化且含有豐富的血管而被命名。1992年Fletcher等[6]首次報(bào)道了10例女性外陰AMF，1998年Laskin等[7]報(bào)道了11例位于男性生殖道的AMF。目前尚無(wú)明確發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)，部分學(xué)者認(rèn)為局部損傷、炎癥刺激以及雌激素等的共同作用導(dǎo)致肌纖維母細(xì)胞異常增殖[8]；也有部分學(xué)者提出AMF具有激素依賴性，并推測(cè)雌激素可能起到關(guān)鍵性作用[9-10]。

2.1臨床表現(xiàn)AMF發(fā)病比較隱蔽，大多為患者無(wú)意間發(fā)現(xiàn)或體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯痛感，發(fā)病時(shí)間從數(shù)月到數(shù)年不等。腫物質(zhì)地偏軟，界限清楚，無(wú)明顯包膜，生長(zhǎng)較慢，腫物直徑多為2.0～5.0 cm，但也有1例報(bào)道腫瘤直徑達(dá)34.0 cm，與病灶位置隱蔽有關(guān)[11]。腫瘤過(guò)大可能會(huì)造成壓迫及刺激癥狀。當(dāng)腫物靠近或因變大壓迫膀胱時(shí)，可表現(xiàn)為尿頻尿急、咳嗽及活動(dòng)后漏尿[12]；當(dāng)腫物位于陰道壁或?qū)m頸時(shí)可造成同房后出血及陰道排液。本文中2例患者腫物的直徑均＜5.0 cm，患者均無(wú)不適主訴。

2.2診斷AMF缺乏特異癥狀和體征，術(shù)前容易被誤診為前庭大腺囊腫、腹股溝疝及平滑肌瘤等，少數(shù)誤診為軟纖維瘤或脂肪瘤[1]。術(shù)前可通過(guò)彩色多普勒超聲、CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）進(jìn)行鑒別診斷。AMF超聲常描述其為類圓形且邊界清楚的實(shí)質(zhì)性腫塊[13]，內(nèi)部顯示為高低錯(cuò)落的回聲不均勻現(xiàn)象，腫塊內(nèi)含有較為豐富的血流信號(hào)[13]，大多為薄壁小血管和毛細(xì)血管[14]。CT檢查顯示為軟組織密度影，內(nèi)部密度為不均勻或纖維樣的均質(zhì)密度影，增強(qiáng)后部分腫塊可出現(xiàn)不均勻強(qiáng)化[10-11,15]。MRI檢查T2WI上呈現(xiàn)出不均勻高信號(hào)，病變?cè)赥1加權(quán)圖像上呈低信號(hào)，增強(qiáng)情況下明顯強(qiáng)化[15]。超聲被認(rèn)為是較為有價(jià)值的輔助檢查，尤其推薦經(jīng)陰道超聲。但是綜合來(lái)看，AMF術(shù)前影像學(xué)檢查使用率較低，大部分直接進(jìn)行穿刺活檢，故病理組織學(xué)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.3病理學(xué)特征AMF腫瘤邊界清楚，包膜不明顯，表面光滑或呈分葉狀，切面可呈灰白、灰褐、黃白等顏色，質(zhì)軟或韌，部分區(qū)域也可呈黏凍狀或透明狀。在光鏡下可見腫瘤邊界清楚，細(xì)胞稀疏區(qū)和細(xì)胞密集區(qū)錯(cuò)落有致，稀疏區(qū)呈黏液水腫背景[16]，密集區(qū)呈海綿狀排列，擴(kuò)張充血的壁薄血管豐富，并且部分管壁呈纖維化。腫瘤細(xì)胞一般呈梭形、類圓形，有的腫瘤細(xì)胞也可呈上皮樣或漿細(xì)胞樣，極少有文獻(xiàn)報(bào)道核分裂象[17]，細(xì)胞異型性有限。間質(zhì)中可有肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血管周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，少許病例中可有成熟脂肪細(xì)胞，成熟脂肪細(xì)胞含量超過(guò)30%的又被命名為脂肪瘤性血管肌纖維母細(xì)胞瘤（lipomatous angiomyofibroblastoma，LAMF）。LAMF同樣更為罕見，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道不到20例[18]。

2.4免疫組織化學(xué)特征文獻(xiàn)報(bào)道免疫組織化學(xué)中幾乎所有病例表達(dá)腫瘤細(xì)胞Vimentin、Desmin、ER、PR陽(yáng)性，部分表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）、CD31、CD34、HMB45陽(yáng)性，不表達(dá)S-100蛋白、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮細(xì)胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA），Ki-67增殖指數(shù)均小于3%。Vimentin表達(dá)陽(yáng)性和Desmin、SMA不同程度表達(dá)陽(yáng)性提示了腫瘤細(xì)胞不僅具有平滑肌細(xì)胞的特點(diǎn)，還和纖維母細(xì)胞具有相似特點(diǎn)。CD31、CD34表達(dá)陽(yáng)性提示腫瘤細(xì)胞可能主要來(lái)源于干細(xì)胞的分化。ER、PR表達(dá)陽(yáng)性提示其可能為腫瘤組織內(nèi)干細(xì)胞在多向分化時(shí)被周圍組織分化誘導(dǎo)形成，具有激素依賴性。本文中2例患者ER、PR、CD31、CD34表達(dá)陽(yáng)性，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

2.5鑒別診斷外陰軟組織性腫瘤種類較多，在組織形態(tài)學(xué)與免疫表型方面與AMF常有相似之處，但生物學(xué)行為、治療和預(yù)后卻并不相同。

2.5.1 侵襲性血管黏液瘤 侵襲性血管黏液瘤與AMF均為纖維母細(xì)胞-肌纖維母細(xì)胞分化的同一譜系腫瘤，發(fā)病年齡主要為30～40歲，好發(fā)于尿生殖隔區(qū)（盆腔、肛周、會(huì)陰）。生長(zhǎng)緩慢且無(wú)明顯癥狀，界限不清，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，一般直徑＞5.0 cm。光鏡下細(xì)胞分布稀疏、松散，無(wú)周圍血管現(xiàn)象和疏密交替分布的特征，血管直徑不等，厚壁血管常呈玻璃樣變性，間質(zhì)黏液樣變非常顯著。免疫組織化學(xué)與AMF基本相同[15]。CT中“層狀”和“漩渦”的特征有助于術(shù)前診斷[19]。考慮到局部侵襲性和復(fù)發(fā)性，手術(shù)范圍一般為廣泛的局部病灶切除。本病容易局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率可達(dá)70%[20]。

2.5.2 富于細(xì)胞性血管纖維瘤 富于細(xì)胞性血管纖維瘤與AMF同樣為淺表皮下腫物，發(fā)病年齡主要為39～50歲，好發(fā)于外陰及腹股溝，直徑一般＜3.0 cm，質(zhì)硬。光鏡下腫瘤細(xì)胞雖然形態(tài)單一卻密集，分布均勻，未見腫瘤細(xì)胞圍繞血管的排列現(xiàn)象，血管直徑相差不大且管壁較厚，大多伴玻璃樣變，可見黏液樣變性、水腫等。與AMF不同，Desmin表達(dá)陰性[21]。手術(shù)切除局部病灶即可，不易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2.5.3 淺表血管黏液瘤 好發(fā)于40～60歲，位于皮膚淺表部位，多見于軀干和四肢，偶見于生殖道，直徑大小多為1.0～5.0 cm，腫瘤呈分葉狀，邊界清楚。光鏡下見病變內(nèi)有大量黏液樣基質(zhì)，膠原纖維束呈大小不一的排列，間質(zhì)水腫狀態(tài)，中小薄壁血管較多。腫瘤組織內(nèi)有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，Vimentin、Desmin、ER、結(jié)蛋白表達(dá)也為陽(yáng)性，但S-100蛋白表達(dá)陰性[22]。手術(shù)方式選擇局部病灶切除，偶有局部復(fù)發(fā)。

2.6治療及預(yù)后AMF為良性腫瘤，局部腫瘤完整切除即可治愈，一般無(wú)需化療與放療，術(shù)后愈合良好，很少?gòu)?fù)發(fā)及惡變。本文2例患者隨訪10個(gè)月，均未復(fù)發(fā)。但仍需警惕復(fù)發(fā)及惡變可能。有文獻(xiàn)報(bào)道1例AMF切除術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)惡變?yōu)檠芗±w維肉瘤[23]，行半外陰切除術(shù)并進(jìn)行放射治療后5個(gè)月患者無(wú)癥狀，愈合較好。1例具有侵襲性[24]，侵襲性病例在干預(yù)后13個(gè)月，患者無(wú)癥狀，無(wú)局部復(fù)發(fā)。

綜上所述，AMF為罕見良性腫瘤，因其無(wú)特異臨床表現(xiàn)，所以不能引起患者的足夠重視。綜合術(shù)前檢查結(jié)果分析，影像學(xué)檢查使用率較低且難以明確診斷，穿刺活檢后的病理組織學(xué)依然為檢驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)。一般建議手術(shù)完整切除，患者預(yù)后大多良好，復(fù)發(fā)率極低。臨床醫(yī)生需對(duì)此病加以認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)鑒別及診斷能力，注意與其他相關(guān)疾病鑒別，根據(jù)病理結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行后續(xù)治療、宣教及隨訪。