生物藥研發(fā)熱度不減，CDMO產(chǎn)業(yè)如何把握機遇？

2021年12月1日-2日，第四屆國際合成生物學(xué)&基因與細胞治療全產(chǎn)業(yè)鏈論壇在南京舉行。論壇由全球卓越的生命科學(xué)研發(fā)與生產(chǎn)服務(wù)提供商金斯瑞生物科技有限公司主辦，九位中外院士和數(shù)十位業(yè)界知名的企業(yè)家、投資家、醫(yī)學(xué)專家，圍繞產(chǎn)業(yè)政策發(fā)展趨勢、前沿技術(shù)、產(chǎn)業(yè)化及商業(yè)化進程等熱點話題進行深入探討，共促生物科技以及生物經(jīng)濟的繁榮未來。會議期間，在資本市場風(fēng)頭無兩的CDMO機構(gòu)發(fā)展前景究竟如何，再次受到熱議。

CDMO全稱為醫(yī)藥合同定制研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)，主要為制藥企業(yè)提供工藝研發(fā)及制備、工藝優(yōu)化、放大生產(chǎn)、注冊和驗證批生產(chǎn)以及商業(yè)化生產(chǎn)等服務(wù)，近兩年隨生物藥的研發(fā)熱而快速增長。

2021年CDMO企業(yè)藥明康德市值攀升至A股制藥板塊第一，金斯瑞生物科技、康龍化成、凱萊英等多家企業(yè)在上半年實現(xiàn)營收、凈利潤雙增長。如專注生物藥CDMO的金斯瑞蓬勃生物，在2021年上半年實現(xiàn)同比65.8%的營收增長，正是得益于基因和細胞療法業(yè)務(wù)的發(fā)展。

可進入11月后，制藥行業(yè)股價幾經(jīng)劇烈波動，CDMO尤為突出，這與中國生物創(chuàng)新藥研發(fā)靶點扎堆、高重復(fù)率的問題多被詬病，隨時可能引發(fā)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型不無關(guān)系。因此，業(yè)界更加關(guān)注行業(yè)高估值背后是否存有泡沫、行業(yè)的繁榮景象能持續(xù)多久、什么樣的企業(yè)才能脫穎而出？

對此，金斯瑞蓬勃生物CEO Brian Min博士認為，中國CDMO行業(yè)相比海外起步較晚，與全球醫(yī)藥開發(fā)服務(wù)市場相比，中國醫(yī)藥開發(fā)服務(wù)市場體量較小。對比國內(nèi)外領(lǐng)先的CDMO公司的發(fā)展路徑，海外領(lǐng)先的CDMO大多從制造階段開始與制藥、生物技術(shù)公司合作，而國內(nèi)領(lǐng)先的CDMO大多從研發(fā)階段開始就與這些公司合作。雖然尚處于起步階段，但中國CDMO實施新技術(shù)和創(chuàng)新的時機已經(jīng)成熟。總體上，仍將保持高速增長，尤其生物藥CDMO將增長更快。

新冠疫情加持下需求增長

新冠疫情暴發(fā)以來，生物醫(yī)藥行業(yè)的抗周期性表現(xiàn)明顯，新冠疫苗、新冠藥物研發(fā)的每一次突破都會在資本市場引起不小的波瀾，CDMO企業(yè)也參與到這次研發(fā)競賽中。

中國已經(jīng)批準七款新冠疫苗，有五款滅活疫苗，一款腺病毒載體疫苗和一款重組蛋白疫苗。滅活新冠病毒疫苗在國內(nèi)應(yīng)用最廣泛，英國接種腺病毒載體疫苗最多，美、德等國大面積接種的是mRNA疫苗。

目前，中國大陸尚無一款mRNA新冠疫苗獲批上市。而首款國產(chǎn)mRNA疫苗在2021年6月正式開始三期臨床試驗。由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、蘇州艾博生物科技有限公司、云南沃森生物三家聯(lián)合研發(fā)。

在這款疫苗的生產(chǎn)過程中，就有關(guān)鍵的一個環(huán)節(jié)需要外包給專業(yè)的CDMO企業(yè)。

mRNA疫苗與滅活疫苗最大的不同在于：雖然注射到人體后，都能通過人體正常免疫應(yīng)答產(chǎn)生特異性的中和抗體，但滅活疫苗是死病毒或者死細菌，而mRNA疫苗則是編碼某一段抗原蛋白的基因。

因此，做mRNA疫苗非常關(guān)鍵的一點就是質(zhì)粒的生產(chǎn)，因為要以質(zhì)粒為模板對mRNA進行各種各樣的修飾，但之前國內(nèi)一直沒有GMP級別mRNA疫苗所需的線性化質(zhì)粒供應(yīng)商。得益于強大的研發(fā)能力以及技術(shù)沉淀，金斯瑞蓬勃生物率先擁有了完整的可以為mRNA疫苗提供體外轉(zhuǎn)錄的線性化質(zhì)粒GMP生產(chǎn)技術(shù)及質(zhì)量管理平臺，也就順理成章地成為可為上述首款國產(chǎn)mRNA疫苗獨家供應(yīng)所需的商業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)粒的企業(yè)。

其實，在新冠疫情暴發(fā)前，業(yè)界對國內(nèi)治療性mRNA的研究并不多。但金斯瑞多年的基因合成技術(shù)積累，助力其快速轉(zhuǎn)化新的治療性mRNA的質(zhì)粒標準，并對mRNA疫苗企業(yè)的研發(fā)進程起到加速作用。目前，金斯瑞與中國前三家獲得mRNA新冠疫苗IND臨床批件的公司均達成合作。

得益于疫情的CDMO企業(yè)不在少數(shù)，研發(fā)大分子雙抗新冠藥物的之江生物，不具備藥物生產(chǎn)能力，也選擇了外包給CDMO企業(yè)勃林格殷格翰。新冠相關(guān)業(yè)務(wù)成為藥明生物財報中最突出的板塊，已經(jīng)簽下了15個新冠中和抗體項目，此外也向跨國制藥公司提供新冠疫苗原液及制劑，并與多家mRNA疫苗公司洽談合同。

2021年11月下旬，又一種新的新冠病毒變異株奧密克戎（Omicron）在國際間傳播，現(xiàn)有疫苗、藥物能否成功抵御奧密克戎仍是未知，國內(nèi)外各大公司的應(yīng)對計劃已經(jīng)啟動，這也意味著對CDMO企業(yè)的需求仍在增加。

抓住細分領(lǐng)域優(yōu)勢

隨著新冠疫苗的接種率不斷提升，人們對CDMO行業(yè)的擔(dān)心也愈發(fā)明顯，疫情的影響淡去之后，完全依賴于藥物研發(fā)需求的CDMO企業(yè)，能否繼續(xù)維持高增長呢？

擺在所有生物藥企面前的難題就是：研發(fā)靶點扎堆，開發(fā)競爭越來越激烈。創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生，想要站穩(wěn)腳跟并不容易。

過熱的抗癌藥PD-1賽道問題最明顯，截至2021年2月初時，全球有154個產(chǎn)品在研，其中85個由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)。高重復(fù)率價值在醫(yī)?？刭M的大背景，預(yù)期中的千億市場驟縮三分之二。

值得注意的是，已經(jīng)放棄臨床三期的PD-1并不在少數(shù)，CDMO難免受到牽連。這更加凸顯了，藥物研發(fā)中搶占先機的重要性。

在細胞免疫療法中，也有同樣的情況。全球有200多家企業(yè)公開宣稱進行CAR-T療法研究，其中一半來自中國。Clinical Trials數(shù)據(jù)顯示，截至2020年6月30日，全球CAR-T治療臨床試驗登記項目數(shù)量超600項，以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗項目占比高達53%。

在這期間，金斯瑞孵化的子公司傳奇生物在2020年以生物科技板塊融資最高紀錄在納斯達克上市，成為中國CAR-T上市第一股。能夠搶占先機，就是依靠其研發(fā)管線中進展最快的產(chǎn)品cilta-cel，是針對BCMA靶點治療多發(fā)性骨髓瘤的一款CAR-T產(chǎn)品。目前，全球只有一款同類產(chǎn)品獲批，而cilta-cel在2021年向美國FDA遞交上市申請后，已獲得優(yōu)先審評。

在Brian Min看來，新加入的CDMO在細分領(lǐng)域若具有獨特的技術(shù)優(yōu)勢，則可以建立差異化優(yōu)勢，從而也有更大的發(fā)展機會和更好的增長。

金斯瑞蓬勃生物正是以GCT細分領(lǐng)域的獨特技術(shù)優(yōu)勢，印證了CDMO在細分領(lǐng)域快速發(fā)展的可能性。在細胞基因治療服務(wù)線，金斯瑞蓬勃生物憑借其針對含長Olig dT質(zhì)粒的特殊工藝平臺，率先在國內(nèi)擁有了完整的線性化質(zhì)粒GMP生產(chǎn)技術(shù)平臺。

除此之外，為進一步提速，幫助制藥、生物技術(shù)公司快速推動上臨床和新藥上市，CDMO需要保證第一時間交付客戶。Brian Min強調(diào)，金斯瑞蓬勃生物的一站式生物藥研發(fā)生產(chǎn)平臺，提供從靶點開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的端到端服務(wù)，質(zhì)量管理體系同時符合NMPA和美國FDA的要求，可以在幫助客戶節(jié)省時間方面做得越來越好。

目前，金斯瑞蓬勃生物通過將單個B 細胞篩選平臺與轉(zhuǎn)基因嚙齒動物平臺相結(jié)合，能夠在一個月內(nèi)生成全人源化的治療性抗體，從而顯著加快研發(fā)速度。

迎接國際市場挑戰(zhàn)

中國生物藥的出海潮正在襲來。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至9月底，中國藥企共發(fā)生22起License-out交易，交易額超過35億美元。項目許可引進License-in交易，共有82起。

越來越多的創(chuàng)新藥企，開始選擇在藥物研發(fā)的立項之初，就規(guī)劃國際化發(fā)展。為此服務(wù)的CDMO企業(yè)們，也隨之走向更大的國際市場。

在美國和歐洲等成熟市場，制藥企業(yè)生產(chǎn)外包比例已占整個生產(chǎn)過程的20%。中國的CDMO雖然才剛剛起步，在Brian Min博士看來，這也會帶來一種競爭優(yōu)勢，所有的廠房都使用新設(shè)備，而不是重新利用舊的廠房。

實際上，新冠疫情的發(fā)展已將CDMO企業(yè)拉入全球戰(zhàn)場——產(chǎn)能之戰(zhàn)。為此，金斯瑞第二棟質(zhì)粒GMP生產(chǎn)車間作為國內(nèi)最大的質(zhì)粒商業(yè)化GMP生產(chǎn)車間，于近期正式投產(chǎn)，可更好地服務(wù)于具備量產(chǎn)機會的mRNA疫苗企業(yè)。

其實，2004年金斯瑞剛剛進入中國時，中國完全自主創(chuàng)新的新藥幾乎很少。如今，如雨后春筍般，一批生物醫(yī)藥公司成長起來了，特別是生物藥的抗體蛋白藥，成了一個重要的賽道，未來，細胞與基因治療也將快速崛起。

尤其是2016年頒布藥品上市許可人（MAH）制度，藥品上市許可人可以輕資產(chǎn)上陣，專注于產(chǎn)品線的選擇和資金的引入。2018年開始的藥品帶量采購政策和醫(yī)保談判的價格壓力催生成本控制與產(chǎn)能靈活性需求，都促進了想要節(jié)約成本、不斷加速的生物藥企對CDMO業(yè)務(wù)的需求。

金斯瑞也順勢而為，從CRO業(yè)務(wù)逐漸延伸，完成了CDMO業(yè)務(wù)的全產(chǎn)業(yè)鏈布局。截至2021年10月，金斯瑞在抗體藥發(fā)現(xiàn)服務(wù)線上，已幫助全球客戶完成了950多個項目，其中包括近200個多跨膜靶點抗體發(fā)現(xiàn)項目。在細胞和治療服務(wù)線，包括50多個國際CMC項目，10個中美日韓IND申報成功項目，涉及mRNA、CAR-T、TCR-T以及CRISPR等技術(shù)產(chǎn)品。

目前，從全球來看，生物醫(yī)藥市場規(guī)模仍在高速增長，美國生物藥占市場主導(dǎo)地位，中國緊隨其后。2016年，中國生物醫(yī)藥市場規(guī)模達1836億元，到2019年已上升至3172億元，年均復(fù)合增長率達20%。預(yù)計2025年，中國生物藥市場總體規(guī)模將達到8332億元。

面對國際競爭，除了與全球生物科技公司進一步進行合作，金斯瑞還將進一步擴大海內(nèi)外人才隊伍，并擴大海外物流和生產(chǎn)制造能力，加快全球化步伐。而中國還需要一批這樣的企業(yè)走出去，才能真正在國際市場上占得一席之地。