不同降壓藥物聯(lián)合治療對老年高血壓合并慢性心衰患者血壓變異性及心衰療效的影響

（河南省安陽市人民醫(yī)院 心內(nèi)一科，河南 安陽 455000）

隨著我國老齡化態(tài)勢加劇，老年高血壓病人也呈逐年上升趨勢。我國60 歲及以上人群高血壓患病率為49%［1］。高血壓是心衰最常見、最重要的危險因素，長期有效控制血壓可以使心衰風(fēng)險降低50%。根據(jù)高血壓指南控制高血壓以預(yù)防或延緩心衰的發(fā)生［2］。若老年高血壓長期控制不理想，更易發(fā)生靶器官損害［3］。而新的證據(jù)表明血壓早期升高與認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增高相關(guān)，進(jìn)而降低老年高血壓患者的生活質(zhì)量［4-5］。而血壓變異性（blood pressure variability,BPV）在高血壓患者治療中的臨床作用越來越受到重視，其數(shù)值增大會增加心腦血管事件的發(fā)生率［6］。有薈萃分析得到證實(shí)，在改善BPV 方面，鈣拮抗劑（calcium channel blockers,CCB）效果顯著，其中以氨氯地平為代表［7］。此前筆者做過研究，纈沙坦分別聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪無論在控制老年高血壓患者的血壓方面還是降低收縮壓變異性方面均收到良好效果。而前者在降低血壓變異性方面作用更強(qiáng)［8］。有研究認(rèn)為，慢性心力衰竭患者的血壓變異性與心功能存在密切的聯(lián)系，且心功能受損越嚴(yán)重，患者的血壓變異性越高［9］。但老年高血壓合并慢性心力衰竭患者血壓變異性及心衰療效的影響相關(guān)觀察較少，本研究旨在探討倍他樂克、纈沙坦、螺內(nèi)酯分別聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪對老年高血壓并發(fā)慢性心衰患者BPV 及心衰療效的影響，在優(yōu)化老年高血壓藥物治療方案上提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取起止時間為2018 年6 月至2019 年12 月于河南省安陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科診治的老年高血壓并發(fā)慢性心衰患者120 例。其中入組標(biāo)準(zhǔn)：①性別不限，年齡>60 歲。②測量血壓以診室血壓為準(zhǔn)。參照中國高血壓防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：如3 次非同日或血壓持續(xù)測量收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mmHg。其中，心功能Ⅲ級63 例，心功能Ⅱ級別51 例。排除出組標(biāo)準(zhǔn)：老年高血壓并發(fā)急性心腦血管事件；合并慢性心肝腎功能不全、2 型糖尿病、惡性腫瘤者；為繼發(fā)性高血壓者及對所用臨床觀察藥物禁忌者。本臨床觀察經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有入組患者均為自愿參加并且簽署知情同意書。

1.2 方法

分組統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用隨機(jī)數(shù)字表法。將上述符合入組標(biāo)準(zhǔn)120 例患者平均隨機(jī)分為兩組，按照臨床觀察完成并進(jìn)行分析的病例樣本數(shù)為114例，另外6 例病例被排除出組。其中3 例隨訪失敗，3 例治療效果不佳，換用其他藥物。氨氯地平片聯(lián)合倍他樂克片、纈沙坦膠囊、螺內(nèi)酯片口服治療（氨氯地平組）者57 例。其中氨氯地平片采用廠家劑型用量分別為：（輝瑞制藥有限公司）5 mg/d、1 次/d；倍他樂克片（阿斯利康公司）12.5 mg/d，2 次/d；纈沙坦膠囊采用廠家劑型用量分別為：（北京諾華制藥有限公司）80 mg/d、1 次/d；螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)有限公司）20 mg/d、1 次/d。氫氯噻嗪片聯(lián)合倍他樂克片、纈沙坦膠囊、螺內(nèi)酯片口服治療（氫氯噻嗪組）者57 例，其中氫氯噻嗪片采用廠家劑型用量分別為：（上海醫(yī)藥有限公司信誼制藥總廠）12.5 mg/d、1 次/d?；颊呷虢M前2 周為藥物洗脫時間，即停用之前所用所有藥物，若此期間出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如：心悸、頭痛、頭暈等癥狀而耐受不了，則加用其他藥物，但此病例將被淘汰出組。

1.3 結(jié)果觀察指標(biāo)

臨床觀察研究前記錄兩組入組患者的基本情況；包括相關(guān)危險因素，入組時血壓及用藥情況等。

兩組入組患者各個時間點(diǎn)動態(tài)血壓進(jìn)行監(jiān)測均采用美高儀MGY-ABPI 型動態(tài)血壓監(jiān)護(hù)儀。其兩峰一谷結(jié)果分析血壓晝夜節(jié)律、收縮壓變異性（systolic blood pressure variability,SBPV）、舒張壓變異性（diastolic blood pressure variability,DBPV）及晨峰血壓。血壓達(dá)標(biāo)率計(jì)算方法為入組達(dá)標(biāo)人數(shù)在各個觀察時間點(diǎn)占總?cè)虢M患者的比例。本臨床觀察參照入組患者心功能判定標(biāo)準(zhǔn)及治療效果的評價：首先是治療后患者的臨床癥狀及體征等較治療前明顯好轉(zhuǎn)，其心功能分級采用紐約心臟病協(xié)會（New York heart association,NYHA）分級標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)治療效果結(jié)合心功能分級依次分為無效、有效、顯效3 個等級。無效判定標(biāo)準(zhǔn)為治療后臨床癥狀加重甚至死亡；有效為心功能改善1級；顯效為心功能改善2 級或2 級以上且伴隨癥狀、體征等基本消失或者消失。治療6 周末，分別監(jiān)測兩組患者N-末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP）水平，如其在服藥期間出現(xiàn)頭痛、頭暈、水腫、乏力、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，多為輕或中度，未出現(xiàn)由于不良反應(yīng)而停藥的入組患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采集數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)。對兩組測得重復(fù)測量數(shù)據(jù)的療效評價采用方差分析；采用單因素方差分析比較每個分組不同時間點(diǎn)的均值，采用LSD-t法或Bonferroni 法進(jìn)行組間多重比較；采用t檢驗(yàn)比較不同組別每個時間點(diǎn)的血壓值。計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料情況

臨床觀察研究前記錄兩組入組患者的基本情況：包括相關(guān)危險因素，入組時血壓及干預(yù)前使用降壓藥情況等。兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1、2。

表1 兩組一般資料比較（n=57）

表2 兩組干預(yù)前使用降壓藥情況［n=57,n(%)］

2.2 兩組血壓及血壓變異性比較

與治療前比較，氨氯地平組及氫氯噻嗪組患者治療后6 周和12 周的24 hSBP、白晝SBP、夜間SBP、晨峰SBP 均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。前者白晝DBP 治療6 周亦較之降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而后者夜間DBP 治療12 周較之升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療6 周與12 周組內(nèi)比較，除后者晨峰DBP 治療12 周較治療6 周降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）外，其他組內(nèi)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組在24 hSBP、白晝SBP 及夜間SBP 隨機(jī)分組及各測量時間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療以后兩個時間點(diǎn)6 周和12 周組間比較，前者24 hSBP、白晝SBP 及夜間SBP 較后者降低（P均<0.05）。見表3、4。

表3 兩組治療前后收縮壓變化情況比較（n=57,,mmHg）

表3 兩組治療前后收縮壓變化情況比較（n=57,,mmHg）

注：?與組內(nèi)治療前比較，P<0.05。

表4 兩組治療前后舒張壓變化情況比較（n=57,,mmHg）

表4 兩組治療前后舒張壓變化情況比較（n=57,,mmHg）

注：?與組內(nèi)治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組血壓達(dá)標(biāo)率比較

氨氯地平組和氫氯噻嗪組治療后第一時間點(diǎn)6 周末的血壓達(dá)標(biāo)率前者為93.0%（53/57）、后者為84.2%（48/57），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 兩組治療效果比較

與氫氯噻嗪組比較，氨氯地平組的抗心衰治療總有效率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組治療前及治療6 周效果比較［n=57,n(%)］

2.5 兩組治療前后NT-proBNP 比較

治療6 周末，氨氯地平組患者的NT-proBNP水平下降程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6。

表6 兩組治療前與治療6 周NT-proBNP 比較（n=57,,pg/mL）

表6 兩組治療前與治療6 周NT-proBNP 比較（n=57,,pg/mL）

2.6 藥物不良反應(yīng)

治療過程中，兩組均有少量病例出現(xiàn)臨床常見不良反應(yīng)，其中前者有5 例（8.8%），主要表現(xiàn)為：頭暈（2 例）、干咳（2 例）、腳踝水腫（1例），無心動過緩不良反應(yīng)發(fā)生；后者有7 例（12.3%），主要表現(xiàn)為：頭暈（3 例）、干咳（2例）、乏力（2 例），無心動過緩不良反應(yīng)發(fā)生。但其發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.176,P>0.05）。在臨床治療觀察中無患者因不良反應(yīng)而排除，也未經(jīng)其他臨床治療而自行緩解。

3 討論

老年高血壓是臨床常見的一種疾病，在老年高血壓降壓過程中，血壓波動是難點(diǎn)之一，而BPV 是反應(yīng)血壓波動良好指標(biāo)，降低BPV、延緩靶器官損害、減少心腦血管事件的發(fā)生［10］。新近研究證據(jù)表明，在老年人和高齡老年人中，降壓治療可顯著降低心血管發(fā)病率、死亡和全因死亡率［11］。老年高血壓合并慢性心衰患者臨床十分常見，NT-proBNP 檢測不僅是慢性心衰診斷危險分層的常用指標(biāo)［12］亦可用于其病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估［13］。因此，BPV 結(jié)合NT-proBNP 將更好地動態(tài)觀察及控制老年高血壓合并慢性心衰患者病情。

本研究在有效改善老年高血壓合并慢性心衰患者癥狀及控制BPV 方面的結(jié)果顯示：治療6 周和12 周組間比較，氨氯地平組24 hSBP、白晝SBP、夜間SBP、晨峰SBP 及白晝DBP 在2 個時間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2018 年ESH/ESC 高血壓指南的起始聯(lián)合降壓方案中優(yōu)先推薦CCB 和腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑（renin-angiotensinaldosterone inhibitors,RASI）聯(lián)合［14］。在強(qiáng)效降壓的同時有效控制BPV，從而減少患者心衰發(fā)生。以上兩類藥物聯(lián)合提供更全面的靶器官保護(hù)作用。此外，不良反應(yīng)方面：血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist,ARB）通過舒張靜脈使CCB 引起的低血壓、腳踝水腫等相關(guān)的不良事件發(fā)生率降低。

治療后兩個時間點(diǎn)組間比較：氨氯地平組白晝SBPV 及NT-proBNP 水平較氫氯噻嗪組降低；尤其是第二個時間點(diǎn)治療后12 周前者24 hSBPV及NT-proBNP 水平較后者明顯降低，提示前者在減少白天血壓波動及控制慢性心衰方面更有優(yōu)勢。通過12 周的臨床觀察，兩組各個時間點(diǎn)、各個指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此前主要觀察降低老年高血壓方面的作用顯著［15］。噻嗪類利尿劑與ARB 聯(lián)合亦是通過調(diào)節(jié)血壓的神經(jīng)內(nèi)分泌和容量兩種機(jī)制發(fā)揮作用。不良反應(yīng)方面，RASI 還可減少噻嗪類利尿劑所致的腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone inhibitors,RAS）激活和低血鉀等不良反應(yīng)。所以該聯(lián)合方案在老年高血壓治療方面比較適用，并且可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用。

對于慢性心衰患者治療經(jīng)歷了血液動力學(xué)階段、神經(jīng)體液階段、整體調(diào)節(jié)和多靶點(diǎn)作用階段三次重大轉(zhuǎn)變［16］，本臨床觀察主要針對亟需解決老年高血壓并發(fā)慢性心衰患者優(yōu)化治療進(jìn)行探討。慢性心衰的治療是一個長期過程，其血壓控制不僅要達(dá)標(biāo)，而且要持久、平穩(wěn)。在控制目標(biāo)上，雖然某些老年患者中最好達(dá)到的血壓可能高于推薦的目標(biāo)值，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，任何量的血壓降低可能都是值得的，進(jìn)而更好的控制該患者群的BPV，且與主要心血管疾?。ㄌ貏e是心衰和卒中）和死亡風(fēng)險降低相關(guān)［17］。

倍他樂克、纈沙坦分別聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪對老年高血壓并發(fā)慢性心衰患者可良好控制血壓變異性及改善心衰癥狀，而前者在控制血壓、改善血壓變異性及治療心衰作用更強(qiáng)。

慢性心衰不僅是心血管疾病治療的最后一個戰(zhàn)場，亦是21 世紀(jì)亟需解決的心血管臨床兩大問題之一。BPV 在老年高血壓合并慢性心衰病人的臨床治療中提供了一個新的視角、新的靶標(biāo)，結(jié)合NT-proBNP 下降水平以期更好的發(fā)揮其整體調(diào)節(jié)和多靶點(diǎn)作用。