NAPD挽救方案治療老年難治性非霍奇金淋巴瘤42例的效果及安全性分析

程英，郭學(xué)軍，衛(wèi)延輝

（1.濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 濮陽(yáng) 457000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 血液科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

非霍奇金淋巴瘤是源于淋巴組織常見(jiàn)的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，早期予以放化療是其主要的治療手段，因其異質(zhì)性大且老年患者耐受力相對(duì)較差，約40%～50%患者初治耐藥或放化療結(jié)束后復(fù)發(fā)，形成難治性非霍奇金淋巴瘤［1］。如何選擇高效、低毒的挽救方案成為當(dāng)前臨床亟待解決的難題。吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松（GEMOX）是臨床常用挽救治療方案，其能破壞腫瘤細(xì)胞復(fù)制，促使細(xì)胞凋亡，其客觀緩解率達(dá)40%～70%［2］，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，部分患者因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而無(wú)法堅(jiān)持治療，影響預(yù)后。NAPD 方案是由長(zhǎng)春瑞濱、阿糖胞苷、順鉑、地塞米松構(gòu)成的新的聯(lián)合化療方案，該方案從不同靶點(diǎn)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，其用于老年難治性非霍奇金淋巴瘤患者中值得研究，為此，本研究將探討NAPD 挽救方案治療老年難治性非霍奇金淋巴瘤的效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)患者及家屬同意且醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)將濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院2016 年7 月至2019 年7 月期間收治的83 例難治性非霍奇金淋巴瘤老年患者進(jìn)行分組，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組41 例和觀察組42 例。對(duì)照組男20 例，女21 例；年齡60～70 歲，平均（65.24±3.01）歲；乳酸脫氫酶含量：正常32 例，增高9 例；原發(fā)部位：結(jié)內(nèi)20 例，結(jié)外21 例；Ann Arbor 分期：Ⅲ～Ⅳ期22 例，Ⅰ～Ⅱ期19 例；病理分類：T 細(xì)胞來(lái)源11 例，B 細(xì)胞來(lái)源30 例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分：0～1 分10 例，2分以上31 例。觀察組男19 例，女23 例；年齡60～71 歲，平均（66.01±3.10）歲；乳酸脫氫酶含量：正常34 例，增高8 例；原發(fā)部位：結(jié)內(nèi)19例，結(jié)外23 例；Ann Arbor 分期：Ⅲ～Ⅳ期24 例，Ⅰ～Ⅱ期18 例；病理分類：T 細(xì)胞來(lái)源10 例，B細(xì)胞來(lái)源32 例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分：0～1 分12例，2 分以上30 例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)非霍奇金淋巴瘤治療指南》［3］中關(guān)于非霍奇金淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)且在治療過(guò)程中無(wú)法達(dá)到完全緩解、達(dá)完全緩解后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；②無(wú)化療禁忌證；③卡氏評(píng)分60分以上且預(yù)計(jì)生存期半年以上；④有可評(píng)估病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者；②合并急慢性感染者；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；④化療不耐受者；⑤脫離病例。

1.2 方法

兩組患者均常規(guī)予以飲食、活動(dòng)指導(dǎo)等，化療期間予以充分水化，止嘔，護(hù)胃并常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等。對(duì)照組予以吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松挽救治療方案治療：靜脈滴注吉西他濱（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20 113397；0.2 g/支）1 000 mg/m2，第1 天、第8天；奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20 031048；20 mL∶40 mg）130 mg/m2，第1天；地塞米松（浙江仙琚制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H33 020827；1 mL∶5 mg）20 mg，第1 天至第4 天。1 個(gè)周期為3～4 周，連續(xù)化療2 個(gè)周期。

觀察組予以NAPD 挽救方案治療：靜脈滴注長(zhǎng)春瑞濱（法國(guó)皮爾法伯制藥公司；批準(zhǔn)文號(hào)H20 030660；10 mg/支）250 mg/m2，第1 天、第8天；靜脈滴注阿糖胞苷（意大利法瑪西制藥公司；批準(zhǔn)文號(hào)：X20 010273；0.5 g/支）500 mg/次，第2天、第7 天（或200 mg/d，第2 天、第6 天）；靜脈滴注順鉑（德州德藥制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20 023236；20 mg/支）20～30 mg/m2，第2 天至第5 天；地塞米松20 mg，第1 天至第4 天。1 個(gè)周期為3～4 周，連續(xù)化療2 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①近期療效［4］：治療2 個(gè)周期后，病灶消失為完全緩解（CR）；病灶面積縮小幅度30%以上為部分緩解（PR）；20%<病灶面積縮小幅度<30%為疾病穩(wěn)定（SD）；病灶面積增大幅度20%以上為疾病進(jìn)展（PD）。②不良反應(yīng)：治療1 個(gè)周期后，記錄骨髓抑制（白細(xì)胞下降、血小板減少）、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.1 軟件中分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組近期療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.945,P=0.003），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療2 個(gè)周期后近期療效比較［n(%)］

2.2 兩組不良反應(yīng)情況比較

治療1 個(gè)周期后，兩組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組神經(jīng)毒性發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療1 個(gè)周期后不良反應(yīng)情況比較［n(%)］

3 討論

非霍奇金淋巴瘤為常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率逐年升高，且在老年患者中高發(fā)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，其治療效果明顯提高，但仍有部分患者出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)進(jìn)而發(fā)展成難治性非霍奇金淋巴瘤為，提高后續(xù)治療難度且影響預(yù)后。以往臨床對(duì)于該類患者主要通過(guò)二線挽救方案以獲得更高的完全緩解和部分緩解率，為后續(xù)進(jìn)一步治療提供基礎(chǔ)。GEMOX 方案可阻斷腫瘤細(xì)胞復(fù)制，抑制腫瘤DNA 合成而達(dá)到抗腫瘤效果等作為以往常用的挽救方案，但該方案不良反應(yīng)較高，且殘留病灶較多，影響近期療效。為此，探求合理的挽救方案成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

NAPD 挽救方案是由長(zhǎng)春瑞濱、阿糖胞苷、順鉑、地塞米松藥物組成，其中長(zhǎng)春瑞濱為第三代長(zhǎng)春花堿，屬特異性細(xì)胞周期藥物，可誘導(dǎo)微觀解聚，形成微管組織，阻斷G2 與M 期細(xì)胞有絲分裂，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入間期或分類后期分裂停止，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；阿糖胞苷為DNA 聚合酶抑制劑，主要作用于細(xì)胞S 期，通過(guò)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與三磷酸脫氧胞苷競(jìng)爭(zhēng)抑制DNA 多聚酶合成，插入DNA 鏈內(nèi)終止其復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)能克服細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化受阻，進(jìn)而提高抗腫瘤能力；順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，可與細(xì)胞內(nèi)堿基結(jié)合，與DNA 形成鏈內(nèi)、鏈間交叉聯(lián)結(jié)，使DNA 無(wú)法復(fù)制，失去功能，其與多種抗腫瘤藥物可產(chǎn)生協(xié)同且無(wú)交叉耐藥。配合地塞米松誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞脂肪水解，使核破裂、細(xì)胞壞死。上述藥物分別作用于不同腫瘤細(xì)胞周期，產(chǎn)生不同的抗腫瘤機(jī)理，以發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。

本研究中，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明NAPD 挽救方案可提高老年難治性非霍奇金淋巴瘤患者的治療效果，NAPD 方案中長(zhǎng)春瑞濱為半合成長(zhǎng)春堿類化合物，可對(duì)微管蛋白聚合形成進(jìn)行阻滯，進(jìn)而促使微管蛋白形成微管，抑制微管聚合，誘導(dǎo)其解聚，使細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中因微管蛋白崩解而停止于有絲分裂中期；阿糖胞苷通過(guò)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及單純擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后經(jīng)一系列磷酸化過(guò)程代謝為具有活性的三磷酸腺苷，抑制DNA 多聚酶的同時(shí)將阿糖胞苷摻入DNA 中，影響DNA 合成時(shí)雙鏈的延長(zhǎng)，終止DNA 鏈接，進(jìn)一步抑制DNA 合成；順鉑則與DNA 形成鏈內(nèi)、鏈間交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA 復(fù)制［5］；地塞米松不僅能提高細(xì)胞內(nèi)脂肪酸水平，同時(shí)可通過(guò)免疫抑制作用減少免疫細(xì)胞合成。以上藥物分別作用不同細(xì)胞周期而發(fā)揮不同抗腫瘤作用，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)而提高治療效果。

難治性非霍奇金淋巴瘤患者在治療過(guò)程中，骨髓抑制為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要體現(xiàn)在血小板減少和白細(xì)胞水平降低，本研究中，治療1 個(gè)周期后，兩組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明NAPD挽救方案不會(huì)增加骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常發(fā)生率，此結(jié)果與田瑞芳等［6］研究相符。另外觀察組神經(jīng)毒性發(fā)生率較對(duì)照組低，說(shuō)明NAPD 挽救方案可降低老年難治性非霍奇金淋巴瘤患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率。阿糖胞苷可通過(guò)血腦屏障，腦脊液中濃度可達(dá)血漿濃度的40%，其代謝產(chǎn)物三磷酸腺苷可在腦脊液中維持24 h［7-8］，防治神經(jīng)系統(tǒng)病變；長(zhǎng)春瑞濱為第三代長(zhǎng)春花堿，其長(zhǎng)春堿母環(huán)上結(jié)構(gòu)的改變，可通過(guò)抑制微管蛋白聚合，致使微管蛋白崩解將細(xì)胞分裂過(guò)程阻滯于有絲分裂中期，其和軸索親和力不高可避免對(duì)軸索微管產(chǎn)生影響，進(jìn)而使神經(jīng)毒性較低。

綜上所述，NAPD 挽救方案可通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞各周期以提高老年難治性非霍奇金淋巴瘤患者的臨床效果，能降低神經(jīng)毒性發(fā)生率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。