中藥聯(lián)合抗VEGF 治療糖尿病性黃斑水腫臨床療效的meta 分析

石瑤瑤，崔玉雙，高宏程，陳晨

糖尿病性黃斑水腫 (diabetic macular edema，DME) 是非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）視力喪失的最常見的原因。在威斯康辛州糖尿病視網(wǎng)膜病變10 年的流行病學研究中指出，DME 發(fā)病率在糖尿病患者中約為20.1%～25.4%[1]，目前抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是主要的治療手段[2-3]。但存在花費高、感染風險、損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)元細胞、黃斑區(qū)功能損傷等副作用[4]。很多專家積極尋找更為安全有效的治療途徑，在DME 的治療中加入中藥干預，已有大量臨床研究報道中藥聯(lián)合抗VEGF 治療DME，但缺乏相關的循證醫(yī)學證據(jù)。本研究旨在通過Meta 分析全面評價中藥聯(lián)合抗VEGF 治療DME 的臨床療效，以期對DME 治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）；（2）研究對象：明確DME 診斷標準的試驗；（3）干預措施：對照組采用單純抗VEGF治療，治療組采用在抗VEGF 基礎上給予中藥湯劑或顆粒劑；（4）結局指標：①治療前后最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）平均變化，②治療前后視網(wǎng)膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）平均變化，③治療結束后2～3 個月較基線時BCVA 平均變化，④治療結束后2～3 個月較基線時CRT 平均變化，⑤治療結束后3 個月時復發(fā)率，⑥不良事件。

1.2 排除標準

（1）重復發(fā)表的研究；（2）動物實驗報道；（3）個案報道、綜述及未有對照組的臨床實驗研究；(4)實驗設計不嚴謹或數(shù)據(jù)不全；（5）數(shù)據(jù)缺失或無法提取的研究。

1.3 檢索策略

運用計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WangFang Data）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed，Cochrane library 等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫—2020 年5 月中藥聯(lián)合抗VEGF 治療DME 的RCT。采用主題詞和自由詞結合的方式檢索。中文檢索詞主要包括：“黃斑水腫”“糖尿病性黃斑水腫”“抗VEGF”“糖尿病視網(wǎng)膜病變”“雷珠單抗”“康柏西普”“中藥”“隨機”等；英文檢索詞主要包括：“diabetic macular oedema”“edema,macular”“chinese medicine”“antivascular endothelial growth factor”“ranibizumab”“aflibercept”“therapeutic”“diabetic retinopathies”“RCT”等。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究員使用預先設計的數(shù)據(jù)提取表，獨立提取納入研究中的數(shù)據(jù)。不一致的地方通過討論解決，如果無法達成一致，由第3 位研究人員協(xié)助解決。

1.5 偏倚風險評價

2 名研究員根據(jù)《干預措施系統(tǒng)綜述的Cochrane手冊》[5]中描述的方法獨立評估納入研究中偏倚風險。評估以下參數(shù)：正確的隨機方法；分配隱藏與否；參與者、干預者和結果評估者的施盲情況；結果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報告結果；其他來源的偏倚。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3 和Stata12.0 軟件進行Meta 分析。對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1，I2≤50%時，提示存在同質(zhì)性，采用固定效應模型進行效應值的合成分析；反之，若P≤0.1，I2＞50%時，提示存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行效應值的合成分析。若P＜0.05，則認為差異具有統(tǒng)計學意義。對二分類變量，采用相對危險度（RR）值作為效應指標。對測量單位統(tǒng)一的連續(xù)的變量采用均數(shù)差（MD）作為效應指標，反之采用標準化的均數(shù)差（SMD）。通過繪制倒置漏斗圖、Egger's 檢驗線性回歸法以及剪補法判斷發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

計算機全面檢索出相關文獻共348 篇，其中PubMed 54 篇、Embase 2 篇、Cochrane 2 篇、CNKI 160 篇、萬方數(shù)據(jù)庫8 篇、VIP 25 篇、CBM 97 篇。運用EndNote 軟件建立相應數(shù)據(jù)庫，剔重后獲得文獻340 篇，通過初步閱覽文題、摘要等排除明顯不相關文獻312 篇，剩余28 篇文獻難以確定是否納入研究，通過下載全文仔細閱讀后剔除14 篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入14 項研究[6-19]進行Meta 分析（圖1）。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入的研究對象為中國人群，合計DME 病例1025 例（1144 只眼），其中治療組513 例（570 只眼），對照組512 例（574 只眼），全部為RCT。14 項研究[6-19]均描述了兩組在年齡、性別、病程及病情嚴重程度等方面，均無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.3 納入研究質(zhì)量評估

有6 項研究[6-7,10-11,16,18]明確提及“隨機數(shù)字表法”，其余研究僅提及“隨機”；有1 項研究[11]提及隱藏分配方案及雙盲，其他納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；有1 項研究[8]存在選擇性報告研究結果，有1 項研究[11]結果數(shù)據(jù)不完整，其余研究結果數(shù)據(jù)完整和不存在選擇性報告結局指標（圖2、3）。

圖2 納入研究的偏倚風險評價概述

圖3 納入研究的偏倚風險評價圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 BCVA 平均變化 共10 項研究[6-7,9,12,14-19]報道了DME 治療前后BCVA 平均變化。各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=84%＞50%），故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，中藥聯(lián)合抗VEGF 組與單純抗VEGF 組的BCVA 平均變化比較，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=0.73，95%CI[0.36，1.11]，Z=3.83，P=0.0001），提示中藥聯(lián)合抗VEGF 治療DME 在視力提高方面優(yōu)于單純抗VEGF（圖4）。

圖4 治療前后BCVA 平均變化的Meta 分析森林圖

共8 項研究[6-7,10,12-13,16-17,19]報道了治療結束后2～3 個月較基線時BCVA 平均變化，各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=82%＞50%），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，中藥聯(lián)合抗VEGF 組與單純抗VEGF 組在治療DME 結束后2～3 個月較基線時BCVA 平均變化比較，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=0.93，95%CI[0.48，1.38]，Z=4.05，P＜0.0001），提示中藥聯(lián)合抗VEGF 治療DME 遠期視力提高優(yōu)于單純抗VEGF（圖5）。

2.4.2 CRT 的平均變化 共12 項研究[6-9,11-12,14-19]報道了DME 治療前后CRT 的平均變化，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.02，I2=52%＞50%），故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，中藥聯(lián)合抗VEGF 組與單純抗VEGF 組的CRT 平均變化比較，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-39.16，95%CI[-55.14，-23.18]，Z=4.80，P＜0.00001），提示中藥聯(lián)合抗VEGF 減輕DME 的效果優(yōu)于單純抗VEGF（圖6）。

圖6 治療前后CRT 的Meta 分析森林圖

共8 項研究[6-7,10,12-13,16-17,19]報道了治療DME 結束后2～3 個月較基線時CRT 平均變化，各研究間無異質(zhì)性（P=0.58，I2=0%＜50%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，中藥聯(lián)合抗VEGF 組與單純抗VEGF組在治療DME 結束后2～3 個月較基線時CRT 平均變化比較，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-73.25，95%CI[-81.19，-65.31]，Z=18.08，P＜0.00001），提示中藥聯(lián)合抗VEGF 減輕DME 遠期效果優(yōu)于單純抗VEGF（圖7）。

圖7 治療結束后2～3 個月較基線時CRT 平均變化Meta 分析森林圖

2.4.3 復發(fā)率 共4 項研究[6,8,12,16]報道了DME 治療結束后3 個月時復發(fā)率情況，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.53，I2=0%＜50%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，中藥聯(lián)合抗VEGF 組與單純抗VEGF組的復發(fā)效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（RR=0.51，95%CI[0.33，0.77]，Z=3.17，P=0.002），提示中藥聯(lián)合抗VEGF 治療DME 的遠期臨床療效較單純抗VEGF 穩(wěn)定（圖8）。

圖8 治療結束后3 個月時復發(fā)率的Meta 分析森林圖

2.4.4 不良事件 10 個研究[6-11,15-17,19]描述了不良反應事件。除外因玻璃體腔注射導致的結膜下出血和一過性高眼壓外，治療過程中所有患者均未出現(xiàn)與藥物有關的全身不良反應。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 治療前后BCVA 平均變化（圖9）的研究存在發(fā)表偏倚（P=0.018＜0.05），并用剪補法以隨機效應模型，采用Linear 法經(jīng)過2 次迭代（diff=0 終止）估計缺失的研究數(shù)目，結果為0，數(shù)據(jù)不變，較穩(wěn)定。治療前后CRT 平均變化（圖10）的研究沒有發(fā)表偏倚（P=0.164＞0.05）。

圖9 治療前后BCVA 平均變化的漏斗圖

圖10 治療前后CRT 平均變化的漏斗圖

3 討論

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”病的范疇，所引起的視網(wǎng)膜病變屬于“視瞻昏渺”“云霧移睛”“血灌瞳神”“暴盲”等范疇。主要范疇涉及氣虛、陰虛、陽虛、血虛、血瘀、氣滯。五臟涉及肝、脾、肺、腎，六腑涉及胃，少數(shù)有肝火、胃火等[20-22]。慢性炎癥在DR 早期缺血缺氧性病變中起著重要作用，并導致進行性不可逆缺血缺氧的發(fā)展，引起特征性微血管變化[23]。氧化應激以及炎癥都會使機體產(chǎn)生VEGF，VEGF 升高可導致蛋白激酶C 的活化[24-25]，蛋白激酶C 的活化可增加Cx43、ZO-1 和OCCLUDIN 的磷酸化，從而促進血管通透性增加，進一步導致細胞凋亡[26]。納入的研究中藥方均以益氣養(yǎng)陰、健脾養(yǎng)腎、活血化瘀利水作為治療DME 的原則。單純抗VEGF 只能短期降低玻璃體腔VEGF，但不能從根本上解決問題，聯(lián)合中藥能改善眼底微循環(huán)，促進水腫、出血及滲出吸收，提高視網(wǎng)膜功能。聯(lián)合使用中藥能減少玻璃體腔注射抗VEGF 的次數(shù)，減輕患者的經(jīng)濟負擔，社會收益大。

本研究比較了中藥聯(lián)合抗VEGF 與單純使用抗VEGF 對DME 治療的有效性及安全性。研究結果表明，中藥聯(lián)合抗VEGF 治療DME 比單純使用抗VEGF 在復發(fā)率、遠期療效、提高BCVA、降低CRT方面有明顯改善。有10 項研究描述了中藥無明顯不良反應。治療前后CRT 平均變化的漏斗圖顯示本研究不存在發(fā)表偏倚，但治療前后BCVA 平均變化的漏斗圖顯示本研究存在發(fā)表偏倚，Egger's 檢驗結果提示存在發(fā)表偏倚，進一步使用剪補法，提示分析結果較穩(wěn)定。因此，本研究結論是可靠的。

本研究主要存在以下不足之處：（1）樣本量小，雖然已進行了全面的檢索，但符合納入標準的研究較少，部分結局指標報告更少，在將來的研究中有加大樣本量的必要。（2）原始研究質(zhì)量不高，納入的研究風險偏倚評估結果不佳，質(zhì)量偏低，可能影響到本研究結論的可靠性。在將來的研究中，臨床研究的質(zhì)量需進一步提高，為中藥治療DME 的療效提供更可靠依據(jù)。（3）納入研究的結果觀測時間點不一致，可能影響到本結論的可靠性。

綜上所述，本Meta 分析基于當前的研究結果表明，中藥聯(lián)合抗VEGF 治療DME 比單純抗VEGF治療具有復發(fā)率低、遠期有效率高、提高BCVA 和降低CRT 等優(yōu)勢，無明顯不良反應?；诂F(xiàn)有研究的局限性，本研究結論仍需開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT 研究予以證實。