中西醫(yī)結(jié)合治療Axenfeld-Rieger 綜合征1 例

龍思羽，孫琬鈺，李滿，王影

1 臨床資料

患兒，馬某，女，8 歲。2 歲時(shí)發(fā)現(xiàn)視力差，在外院診斷為“雙眼青光眼”，給予布林佐胺滴眼液、布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液、拉坦前列素滴眼液等眼藥水降眼壓治療。眼壓控制不佳，雙眼眼壓在30～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）波動(dòng)，于2019 年7 月24 日來(lái)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院就診。眼部檢查：視力，右眼0.5，左眼0.8，雙眼球結(jié)膜無(wú)明顯充血，角膜后胚胎環(huán)，前房中等深度，右眼可見(jiàn)鼻側(cè)兩個(gè)類圓形虹膜裂孔，瞳孔右外下方異位，左眼瞳孔中等散大，向顳下方異位。雙眼虹膜萎縮薄變，周邊部分虹膜前粘連（圖1）。雙眼晶狀體透明，玻璃體清，眼底視盤界清色淡紅，杯盤比（C/D），右眼約0.5，左眼約0.8，雙眼黃斑中心凹反光存在，周邊視網(wǎng)膜未見(jiàn)明顯病理改變（圖2）。眼壓：右眼35.5 mm Hg,左眼27.7 mm Hg。光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）：雙眼不同程度的虹膜薄變、前粘連，周邊前房消失，虹膜至房角表面可見(jiàn)膜樣反光（圖3）。雙眼視神經(jīng)纖維層萎縮變薄。視野（Humphrey 視野計(jì)，30-2）：右眼近管狀視野（MD-19.16 dB，PSD 7.73 dB）；左眼視野上方楔形視野缺損（MD-8.96dB，PSD3.29dB）。視覺(jué)誘發(fā)電位：右眼P100 峰潛時(shí)在低，高SF 延遲，振幅在高SF 降低；左眼P100 峰潛時(shí)在低、高SF 延遲，振幅未見(jiàn)明顯異常。角膜內(nèi)皮鏡：右眼2462 個(gè)/mm2，左眼3016 個(gè)/mm2，形態(tài)正常。全身檢查：智商正常，精神狀態(tài)可。上唇輕度退縮，牙齒發(fā)育不良，上中切恒牙缺失。肚臍皺褶隆起（圖4）。家族史：父母健在，否認(rèn)青光眼等疾病相關(guān)家族史，否認(rèn)其他遺傳疾病史。西醫(yī)診斷：（1）Axenfeld-Rieger（AR）綜合癥；（2）雙眼視神經(jīng)萎縮；（3）雙眼繼發(fā)性青光眼。中醫(yī)診斷：雙眼青盲（肝腎不足）。治療：布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液，2 次/日、拉坦前列素滴眼液，1 次/晚。配合針刺治療，選穴百會(huì)、攢竹、魚(yú)腰、承泣、天樞、關(guān)元、中脘、足三里、陽(yáng)陵泉、申脈、太沖、曲池等，每次留針30 min，每周3 次。治療2 個(gè)月后，視力同前無(wú)變化，雙眼部檢查情況同前。右眼眼壓波動(dòng)在11～30 mm Hg，左眼波動(dòng)在6～20 mm Hg，針刺后眼壓有降低?；颊哂?019年9月25 日出院，測(cè)眼壓，右眼12.7 mm Hg，左眼6.8mmHg。2019年10月行雙眼小梁切除術(shù)，術(shù)后第2 d測(cè)量雙眼眼壓8mmHg，給予常規(guī)術(shù)后治療。術(shù)后未予降眼壓眼藥治療，數(shù)個(gè)月后眼壓波動(dòng)在8～25 mm Hg 左右。2020 年4 月11 日測(cè)量眼壓：右眼11 mm Hg；左眼12 mm Hg。

2 討論

Axenfeld-Rieger 綜合癥（axenfeld-rieger syndrome，ARS）是指雙眼發(fā)育性缺陷，伴有或不伴有全身發(fā)育異常的一組發(fā)育性染色體遺傳性疾病，多為顯性遺傳，但也有散發(fā)病例的報(bào)道。1920 年Axenfeld 報(bào)告1 例患者在近角膜緣處有一條凸起的白線，并有組織條帶自虹膜周邊部延伸至此白線上。Axenfeld 稱之為角膜后胚胎環(huán)。20 世紀(jì)30 年代中期Rieger 報(bào)告了類似患者，但虹膜上還有瞳孔異位、虹膜萎縮及孔洞形成等其他表現(xiàn)。除此之外，牙齒和面骨的發(fā)育不良、先天性心臟缺損也常有合并。本例患者除眼部異常外，亦同時(shí)合并了面部、肚臍等一系列發(fā)育異常表現(xiàn)。有研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為從神經(jīng)嵴細(xì)胞演變而來(lái)的眼前節(jié)組織在妊娠末期發(fā)育停止，導(dǎo)致虹膜和前房角原始內(nèi)皮細(xì)胞層的不正常的停滯和房水排出結(jié)構(gòu)的變異[1]。而本病超過(guò)50%的患者可以合并青光眼的發(fā)生[2]。此類青光眼常很難控制，而導(dǎo)致明顯的視神經(jīng)的損害和視力的減退。雖然患者眼底檢查示左眼杯盤比大于右眼，但右眼視野損傷更重，考慮為右眼眼壓控制較差，黃斑區(qū)血管密度較低所致，與眼壓升高引發(fā)的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和球后循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)障礙相關(guān)。有學(xué)者通過(guò)多變量分析發(fā)現(xiàn)[3]，相較視神經(jīng)纖維層平均厚度和結(jié)構(gòu)的改變，黃斑區(qū)血管密度下降與晚期青光眼視野損害關(guān)系更為密切，可見(jiàn)杯盤比并非判斷視野損害的唯一標(biāo)準(zhǔn)。在治療上，原則使用抑制房水生成的藥物如碳酸酐酶抑制劑具有療效，腎上腺素亦可能具有一定療效。激光術(shù)在本病的治療中療效甚微，小梁網(wǎng)濾過(guò)術(shù)對(duì)于低年齡患者治療效果較差，而本病患者往往是兒童，Luntz[4]報(bào)道6 只眼中僅2 只眼通過(guò)小梁切除術(shù)控制了眼壓，對(duì)于濾過(guò)性手術(shù)失敗者，使得睫狀體冷凍術(shù)作為下一步治療選擇的幾率增加[1]。

圖1 患兒馬某雙眼前節(jié)圖。1A 右眼鼻側(cè)兩個(gè)圓形虹膜裂孔，瞳孔右外下方異位；1B 左眼瞳孔中等散大，向顳下方異位

圖2 患兒馬某雙眼眼底圖。2A 右眼視盤邊清色正，C/D 約0.5；2B 左眼視盤邊清色淡白，C/D 約0.8

圖3 患兒馬某前節(jié)OCT 圖。3A 右眼虹膜薄變；3B 左眼周邊虹膜前粘連；3C 右眼虹膜根部表面膜樣物延伸至房角

圖4 患兒馬某全身器官發(fā)育異常表現(xiàn)。4A 上中切牙（恒牙）缺失；4B 肚臍皺褶隆起

本例患者因繼發(fā)青光眼，降眼壓藥物控制不良就診，在初期點(diǎn)用布林佐胺噻嗎洛爾眼藥水及拉坦前列素眼藥水基礎(chǔ)上，聯(lián)合針刺治療，選穴以天樞、足三里、陽(yáng)陵泉等健脾利水為主，眼壓出現(xiàn)下降，但在一些外界因素刺激下時(shí)有升高，時(shí)眼壓下降到6～7mmHg，感冒、情緒激動(dòng)或睡眠不佳時(shí)眼壓又驟升至30 mm Hg，而且數(shù)日之內(nèi)時(shí)有反復(fù)。病理性的眼壓增高是ARS的主要危險(xiǎn)因素，視神經(jīng)萎縮和視野損害程度與眼壓升高水平和視神經(jīng)對(duì)壓力的耐受性息息相關(guān)。在房水的生成和排出方面，有學(xué)者[5]認(rèn)為，針刺可能通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮性，減少房水生成，調(diào)節(jié)小梁網(wǎng)，松弛平滑肌，增加房水排出和提高血漿β-內(nèi)啡肽濃度，從而引起眼壓下降。多項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6-9]表明，對(duì)于青光眼視神經(jīng)萎縮患者，相比使用眼藥水控制眼壓，針刺能減小晝夜眼壓波動(dòng)幅度，具有更明顯的視神經(jīng)保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，針刺可以減少視網(wǎng)膜中一氧化氮和谷氨酸的含量[10]，減弱絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）下游信號(hào)分子MAPK-9 的表達(dá)[11]，激活腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號(hào)通路[12]，減輕視網(wǎng)膜、視神經(jīng)結(jié)構(gòu)超微損傷，從而增加神經(jīng)軸突存活率。ARS 繼發(fā)眼壓升高是因?yàn)镕OXC1 和PITX2 基因變異，導(dǎo)致眼前段發(fā)育異常，主要為小梁網(wǎng)組織解剖異常[13]。針刺降眼壓的作用機(jī)制除上述之外是否有其他作用靶點(diǎn)的可能性有待研究。雖然本例患兒眼壓時(shí)有下降，但眼壓波動(dòng)范圍較大，針刺作用不持久，為避免眼壓對(duì)視神經(jīng)的進(jìn)一步損傷，最終仍建議其手術(shù)治療。另外，本病患兒除需要關(guān)注眼壓治療外，垂體、牙齒及泌尿生殖系統(tǒng)也是需要關(guān)注的。