溫腎逍遙湯對(duì)圍絕經(jīng)期干眼患者淚液分泌功能及性激素水平的影響

楊華，高健生，李華，尹連榮

干眼是以淚膜失衡和伴隨的眼部癥狀為特征的多因素眼表疾病，淚膜不穩(wěn)定和高滲透性，眼表炎癥和損傷以及感覺(jué)神經(jīng)異常在發(fā)病機(jī)制中起重要作用[1]。隨著社會(huì)高速發(fā)展，人們的生活和工作方式發(fā)生了巨大的變化，女性在職場(chǎng)和家庭中面臨更大的壓力，圍絕經(jīng)期女性的不適癥狀更加突出。國(guó)內(nèi)研究[2]表明，干眼在圍絕經(jīng)女性中的發(fā)病率為38.5%。圍絕經(jīng)期女性處于卵巢功能衰退、性激素水平下降、內(nèi)分泌紊亂的特殊階段，她們不但表現(xiàn)為頭痛、眩暈、心悸、疲乏、失眠或憂(yōu)郁健忘、烘熱汗出、煩躁易怒等全身癥狀，還伴隨著眼部干澀、畏光、燒灼感、異物感等干眼癥狀，生活工作均受到嚴(yán)重影響。中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期干眼有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，以病因病機(jī)確立治則治法，不僅能夠改善眼部干澀等眼部癥狀，還能夠緩解圍絕經(jīng)期全身癥狀。本研究旨在通過(guò)觀察溫腎逍遙湯對(duì)圍絕經(jīng)期干眼患者淚液分泌功能及性激素水平的影響，為臨床治療圍絕經(jīng)期干眼提供更多的選擇。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

納入2013 年3 月—2016 年6 月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院門(mén)診就診的圍絕經(jīng)期女性干眼患者60 例（120 只眼），采用隨機(jī)對(duì)照雙盲法，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各30 例（60 只眼）。年齡最小41 歲，最大55 歲，平均（50.47±4.42）歲。2 組患者的年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05)。本課題已通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（批號(hào)：YKEC-KT-2014-005）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組制定的干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)（2013）[3]。（1）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)的主觀癥狀之一；（2）淚膜破裂時(shí)間（break-up time，BUT）≤5 s 或淚液分泌試驗(yàn)（schirmer I test，SIT）≤5 mm/5 min；（3）5 s ＜BUT ≤10 s 或5 mm/5 min ＜Schirmer I 試驗(yàn)≤10 mm/5 min，同時(shí)有角膜熒光素染色（corneal fluorescent staining，F(xiàn)L）陽(yáng)性。符合（1）及（2）（3）兩項(xiàng)中的一項(xiàng)即可確診。

圍絕經(jīng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考全國(guó)高等學(xué)校教材《婦產(chǎn)科學(xué)》（第七版）[4]制定。（1）年齡40～55 周歲婦女；（2）月經(jīng)紊亂3 個(gè)月以上或停經(jīng)1 年以?xún)?nèi)；（3）10IU/ml＜卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）＜40 IU/ml；（4）出現(xiàn)不同程度的血管舒縮癥狀（如潮熱、盜汗等）；（5）改良Kupperman 評(píng)分總分大于6 分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、中止脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合圍絕經(jīng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）愿意接受觀察并且配合進(jìn)行圍絕經(jīng)期干眼診治者；（4）觀察期內(nèi)未接受其他治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)膜瘢痕化患者；（2）干燥綜合征患者；（3）嚴(yán)重瞼板腺炎患者；（4）圍絕經(jīng)期婦女伴有情緒障礙；患有嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病；（5）近3 個(gè)月使用過(guò)性激素者。

中止脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療期間出現(xiàn)全身嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；（2）受試者依從性差，無(wú)法判斷療效；（3）自動(dòng)退出臨床研究者。

1.4 治療方法

治療組：服用溫腎逍遙湯免煎顆粒（巴戟天10 g、淫羊藿10 g、當(dāng)歸10 g、白芍10 g、知母10 g、柴胡6 g、山梔子10 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g、甘草6 g）口服，每日2 次，每次1 袋。滅菌用水（裝于氯霉素空瓶）滴眼每日3 次，每次1 滴。

對(duì)照組：服用安慰劑免煎顆粒，與治療組免煎顆粒外觀、氣味、色澤均一致，口服，每日2 次，每次1 袋。聚乙二醇滴眼液（美國(guó)ALCON 裝于氯霉素空瓶）滴眼每日3 次，每次1 滴。

連續(xù)治療28 d 為1 個(gè)療程。兩組患者均治療1 個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 眼部癥狀積分 以常見(jiàn)癥狀眼干澀、視物疲勞、白睛紅赤為主要記分項(xiàng)目。（1）眼干澀：0 分，無(wú)；2 分，偶有干澀；4 分，常有干澀不爽；6 分，干澀難忍。（2）視物疲勞：0 分，無(wú)；2 分，視物易疲勞；4 分，視物持續(xù)時(shí)間明顯縮短；6 分，眼瞼時(shí)欲垂閉，不能視物。（3）白睛紅赤：0 分，無(wú)；1 分，白睛微紅；2 分，白睛紅赤；3 分，白睛赤腫。

1.5.2 全身癥狀 改良Kupperman 評(píng)分得分表[5]，癥狀程度（0～3 分四個(gè)級(jí)別）：0 分，無(wú)癥狀；1 分，偶有癥狀；2 分，癥狀持續(xù)；3 分，癥狀影響生活。評(píng)分方法是用基本分乘以程度評(píng)分，各項(xiàng)癥狀評(píng)分相加之和為總分。計(jì)算Kupperman 評(píng)分指數(shù)（KI 值），計(jì)算KI 改善值。KI 改善值=治療后KI 值-治療前KI 值，進(jìn)行組間KI 改善值比較。

1.5.3 干眼相關(guān)指標(biāo)（1）BUT：采用熒光素鈉檢測(cè)試紙對(duì)患者的角膜進(jìn)行染色，在裂隙燈下觀察淚膜的破裂時(shí)間，囑患者閉眼，然后從睜眼開(kāi)始計(jì)時(shí)到出現(xiàn)第1 個(gè)角膜表面破裂斑的時(shí)間，測(cè)3 次取平均值，正常值＞10 s。（2）SIT：不使用表麻藥滴眼，將淚液分泌試紙置入顳下結(jié)膜囊，避免與角膜接觸，5 min 后記錄試紙濕潤(rùn)長(zhǎng)度，正常值為＞10 mm。（3）FL 評(píng)分：使用熒光素試紙條，鈷藍(lán)濾光片下觀察。根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算分值。記錄方法[3]：角膜分為鼻上、顳上、鼻下、顳下4 個(gè)象限，每一象限分別評(píng)分，累加4 個(gè)象限分?jǐn)?shù)即為總分，總分最高為12 分。無(wú)點(diǎn)狀染色為0 分；1～30 個(gè)點(diǎn)狀染色為1 分；＞30 個(gè)點(diǎn)狀染色但染色未融合為2 分；出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀染色融合、絲狀物及潰瘍等為3 分。

1.5.4 性激素水平 空腹12 h 取前臂靜脈血，取血時(shí)間上午8：00～10:00，分離血清檢測(cè)外周血中雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、睪酮（testosterone，T）。

1.6 安全性評(píng)價(jià)

記錄不良反應(yīng)的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、癥狀、程度、轉(zhuǎn)歸及處理措施；于治療前和治療結(jié)束進(jìn)行血常規(guī)、腎功能檢查。并進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·神水將枯》[6]制定，（1）顯效：治療后癥狀消失、SIT＞10 mm/5 min、BUT＞10 s、FL（-）。（2）好轉(zhuǎn)：治療后癥狀減輕或部分癥狀消失，SIT 測(cè)定淚液分泌量較前增加≥30%，BUT 較前延長(zhǎng)≥30%，F(xiàn)L 評(píng)定為1～2 分；（3）無(wú)效：治療后癥狀無(wú)改善、SIT 測(cè)定淚液分泌量未增加、BUT 無(wú)變化，F(xiàn)L 評(píng)分無(wú)變化。有效率=（顯效數(shù)+有效數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較采用成組t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率比較

治療組為86.67%；對(duì)照組為60.00%，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.963，P=0.030）（表1）。

表1 2 組患者治療有效率比較[例（%），n=30]

2.2 癥狀積分比較

治療前，2 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療后組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.286，P=0.026）；治療前后比較，2 組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=5.475，t對(duì)照組=7.906，均P=0.000）（表2）。

表2 2 組患者眼部體征指標(biāo)比較（，n=30）

表2 2 組患者眼部體征指標(biāo)比較（，n=30）

注：* 與本組治療前比較，P＜0.05；# 與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05；SIT 淚液分泌試驗(yàn)；BUT 淚膜破裂時(shí)間；FL 角膜熒光素染色

2.3 全身癥狀指標(biāo)比較

治療前，2 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療后組間KI 改善值比較，治療組（8.33±7.68）高于對(duì)照組（4.46±6.31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.129，P=0.038）。

2.4 干眼相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，2 組患者BUT、SIT、FL 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

BUT：治療后組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.017，P=0.003）。治療前后比較，治療組和對(duì)照組均較前增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=-9.323，t對(duì)照組=-4.752，均P=0.000）（表2）。

SIT：治療后組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.680，P=0.008）。治療前后比較，治療組和對(duì)照組均較前增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=-10.554，t對(duì)照組=-5.185，均P=0.000）（表2）。

FL：治療后組間比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.933，P=0.000）。治療前后比較，治療前后比較，2 組積分均較前明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t治療組=18.416，t對(duì)照組=13.218，均P=0.000）（表2）。

2.5 性激素水平比較

治療前，2 組比較，性激素指標(biāo)（E2、FSH、LH、T）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療后組間比較，E2 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.298，P=0.044），而FSH、LH、T 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前后組內(nèi)比較，除治療組E2 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.577，P＝0.028）外，其他組各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 2 組患者性激素水平比較（，n=30）

表3 2 組患者性激素水平比較（，n=30）

注：* 與本組治療前比較，P＜0.05；# 與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05；FSH 卵泡刺激素；LH 促黃體生成素；E2 雌二醇；T 睪酮

3 討論

圍絕經(jīng)期干眼的因素眾多，炎癥反應(yīng)、結(jié)膜上皮細(xì)胞的凋亡、眼表的改變、性激素水平的下降是主要因素，西醫(yī)對(duì)圍絕經(jīng)期干眼的治療主要應(yīng)用局部對(duì)癥治療及激素替代療法，局部對(duì)癥治療如人工淚液、激素及免疫抑制劑、非甾體類(lèi)抗炎藥或濕房鏡、淚道栓塞等治療，這種治療不能針對(duì)病因治療，激素替代療法為一種病因治療，劉香瓊等［7］應(yīng)用加尼爾雌醇口服聯(lián)合潤(rùn)舒滴眼液治療圍絕經(jīng)期干眼效果較好。張素紅等［8］報(bào)道戊酸雌二醇加用安宮黃體酮口服聯(lián)合聚乙二醇滴眼液治療本病3 周后有效率93.6%，佟錦等［9］使用雌孕激素復(fù)方制劑戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療總有效率為84.4%。但這種療法長(zhǎng)期使用會(huì)有增加靜脈血栓栓塞性疾病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［10］，其利弊及效果均存在爭(zhēng)議。

干眼屬中醫(yī)“白澀癥”范疇。圍絕經(jīng)期綜合征的臨床癥狀表現(xiàn)可歸為“臟燥”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的一系列臨床表現(xiàn)多由腎氣不足，天癸衰少，以致陰陽(yáng)平衡失調(diào)，引起心、肝、脾、腎等臟腑功能紊亂所致。

目前文獻(xiàn)報(bào)道圍絕經(jīng)期干眼的中醫(yī)治法主要有滋補(bǔ)肝腎法、疏肝解郁法、溫陽(yáng)補(bǔ)陰法。徐艷等［11］用左歸飲加減聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療本病。趙素琴［12］應(yīng)用六味地黃丸加巴戟天、女貞子、密蒙花、菊花、枸杞子治療圍絕經(jīng)期干眼，并能降低血清LH、FSH，升高E2 水平。楊雪艷等[13]應(yīng)用杞菊地黃口服液聯(lián)合超聲霧化治療本病，并認(rèn)為圍絕經(jīng)期干眼與性激素水平相關(guān)，杞菊地黃口服液能夠補(bǔ)益肝腎、生津潤(rùn)目，有助于平衡體內(nèi)性激素水平。于靜等[14]采用葆青湯治療63 例圍絕經(jīng)期干眼患者，該方由二仙湯合小柴胡湯合甘麥大棗湯組成，總有效率92.1%，陳衛(wèi)芳等[15]采用杞菊地黃丸口服輔助玻璃酸鈉治療本病，總有效率92%。張欽等[16]應(yīng)用潤(rùn)明顆粒，宋艷等[17]應(yīng)用補(bǔ)精益髓方結(jié)合針刺治療圍絕經(jīng)期干眼，療效均優(yōu)于人工淚液對(duì)照組。

首都國(guó)醫(yī)名師高健生認(rèn)為，圍絕經(jīng)期干眼的病機(jī)為腎氣日衰，天癸將竭，沖任虧虛，腎的陰陽(yáng)易于失調(diào)。腎陰虛不足以涵養(yǎng)肝木，使肝腎陰虛，內(nèi)生虛熱上擾，眼目津液虧損；腎陽(yáng)虛則不能溫煦脾陽(yáng)，氣化無(wú)權(quán)，津液不能上承輸布于目。此外，圍絕經(jīng)期女性多伴有情志不舒，肝郁日久化火，氣火上逆，灼傷津液而至目澀。辨證為陽(yáng)虛陰虧、沖任失調(diào)、肝旺脾弱。治法為溫腎滋陰、調(diào)理沖任、清肝和脾，以此治法擬溫腎逍遙湯治療圍絕經(jīng)期干眼。方中淫羊藿補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)除濕、強(qiáng)筋健骨；巴戟天補(bǔ)腎助陽(yáng)、祛風(fēng)除濕，二者溫腎陽(yáng)，補(bǔ)腎精、調(diào)理沖任為君藥。當(dāng)歸補(bǔ)血又能行血；白芍養(yǎng)血柔肝，斂陰收汗；知母滋腎陰、退骨蒸，瀉妄動(dòng)之相火，抑制壯陽(yáng)藥辛溫之性平調(diào)陰陽(yáng)，又兼有補(bǔ)腎陰之功效，三藥養(yǎng)血滋陰，降火潤(rùn)目為臣藥。柴胡、山梔疏肝解郁、清泄肝火；白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，止汗；茯苓滲濕利水，健脾和胃，寧心安神，四藥共為佐藥以清肝和脾。甘草緩急又調(diào)和諸藥為使藥。本研究結(jié)果表明，溫腎逍遙湯在延長(zhǎng)圍絕經(jīng)期干眼女性的淚膜破裂時(shí)間、增加Schirmer I數(shù)值，減少角膜熒光素染色分值、改善眼部不適癥狀及圍絕經(jīng)期全身癥狀方面均優(yōu)于對(duì)照組。

本研究觀察了圍絕經(jīng)期干眼患者的性激素水平，圍絕經(jīng)期女性卵巢的功能逐漸衰退，卵巢分泌雌激素功能逐漸減退，包括雌酮（estrone，E1）、E2 及雌三醇（estradiol，E3），F(xiàn)SH 和LH 在垂體中合成，促進(jìn)卵泡發(fā)育、成熟，并調(diào)節(jié)性腺激素分泌。E2 濃度降低，致使下丘腦一垂體一卵巢軸的功能代償性增強(qiáng)，F(xiàn)SH 和LH 分泌加速，以FSH 更明顯，同時(shí)睪酮和雄烯二酮大量轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮，導(dǎo)致內(nèi)源性雄激素減少。有研究表明[18]更年期性激素水平，如雌激素、雄激素、孕激素等均有明顯的下降趨勢(shì)，與干眼癥的發(fā)病年齡呈正相關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)在淚腺、瞼板腺及眼表組織中能夠找到性激素受體[19]，雌激素下降會(huì)導(dǎo)致瞼板腺分泌脂質(zhì)減少[20]、淚液分泌減少[21]、同時(shí)可能引起眼表的炎癥反應(yīng)[22]，另一方面，雄激素減少還會(huì)導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞的凋亡[23]，淚腺上皮細(xì)胞萎縮，淚液分泌減少，黏蛋白減少，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致瞼板腺功能障礙[24]。本研究結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期患者雄激素減少，且患者服用溫腎逍遙湯后雄激素水平變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但雌激素水平升高，而對(duì)照組雌激素水平變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明該方能改善雌激素水平，可能有利于緩解干眼及圍絕經(jīng)期全身癥狀。但目前性激素和干眼的關(guān)系還存在爭(zhēng)議，有研究表明[25]雌激素可能會(huì)導(dǎo)致淚腺的退行性變，使淚液分泌量減少。Suzuki 等[26]發(fā)現(xiàn)雌二醇可刺激多種炎癥前因子和基質(zhì)金屬蛋白酶基因的表達(dá)，在眼表炎性反應(yīng)中起重要作用。Ahmed AlAwlaqi 等[27]臨床研究表明雌激素或雌激素與孕激素高壓試驗(yàn)（high-pressure test，HPT）治療并沒(méi)有減少絕經(jīng)后婦女的干眼癥狀，相反，長(zhǎng)時(shí)間的HPT 治療會(huì)增加干眼的風(fēng)險(xiǎn)。可見(jiàn)，性激素與干眼的相關(guān)性還需要在今后的大樣本研究工作中進(jìn)一步證實(shí)。