基于復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法探析徐蓉娟治療橋本甲狀腺炎用藥規(guī)律

葛芳芳　郭磊　彭欣　楊銘　徐蓉娟

〔摘要〕 目的 運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)徐蓉娟教授治療橋本甲狀腺炎的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析。方法 收集2017年1月至2018年12月徐蓉娟教授辨證治療橋本甲狀腺炎患者的門(mén)診資料和處方，借助Netdraw 2.0軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化，用于“基礎(chǔ)方”的數(shù)據(jù)挖掘分析，采用MATLAB編程方法進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)信息統(tǒng)計(jì)及分析，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法挖掘核心藥對(duì)。結(jié)果 共收集162個(gè)病例，提取處方1 704張，涉及中藥239味，累計(jì)使用頻次25 173。使用頻次>500次者有靈芝、柴胡、黃芪、生甘草、白芍、生牡蠣、當(dāng)歸、郁金、陳皮、熟地黃、浙貝母、香附、白術(shù)、生地黃、黨參、茯神、連翹。使用頻率>70%的有靈芝、柴胡、黃芪。通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析，藥對(duì)使用頻次較高者為柴胡-郁金、生牡蠣-浙貝母、白芥子-浙貝母、太子參-麥冬、當(dāng)歸-生地黃。使用頻率最高的藥味為苦味，其余依次為甘味、辛味、咸味、酸味;使用頻率最高的中藥四氣當(dāng)屬平性，其余依次為溫性、寒性、微寒、微溫。根據(jù)BK算法得到基本方5個(gè)，總結(jié)得出基本方藥物組成：柴胡、黃芪、靈芝、白芍、當(dāng)歸、生地黃、生甘草、生牡蠣、熟地黃、浙貝母。結(jié)論 徐蓉娟教授治療橋本甲狀腺炎多基于肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證，治以疏肝健脾為主，佐以化痰祛瘀。核心藥物為柴胡、靈芝、黃芪。

〔關(guān)鍵詞〕 橋本甲狀腺炎;數(shù)據(jù)挖掘;用藥規(guī)律;肝郁脾虛;痰瘀互結(jié)

〔中圖分類號(hào)〕R259;R581.4? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.02.023

〔Abstract〕 Objective To mine and analyze the data of professor Xu Rongjuan's experience in the treatment of Hashimoto's thyroiditis by using complex systems entropy network. Methods The outpatient data and prescriptions of professor Xu Rongjuan in the treatment of Hashimoto's thyroiditis based on syndrome differentiation were collected from January 2017 to December 2018. With the help of Netdraw 2.0 software， the complex network was constructed and visualized， which is used for data mining and analysis of "basic side". The MATLAB programming method was used for network information statistics and analysis， and the complex system entropy network method was used to mine the core drug pair. Results A total of 162 cases were collected， 1 704 prescriptions were extracted， 239 kinds of traditional Chinese medicine were involved with the cumulative use frequency of 25 173. The frequently used >500 times herbs were Lingzhi （Ganoderma）， Chaihu （Bupleuri Radix）， Huangqi （Astragali Radix）， Shenggancao（Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）， Baishao （Paeoniae Radix Alba）， Shengmuli （Ostreae Concha）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Yujin （Curcumae Radix）， Chenpi （Citri Reticulatae Pericarpium）， Shudihuang （Rehmanniae Radix Praeparata）， Zhebeimu （Fritillariae Thunbergii Bulbus）， Xiangfu （Cyperi Rhizoma）， Baizhu （Atractylodis Macrocephalae Rhizoma）， Shengdihuang （Rehmanniae Radix）， Dangshen （Codonopsis Radix）， Fushen （Poria Cum Ligno Hospite）， Lianqiao （Forsythiae Fructus）. Among them， Lingzhi （Ganoderma）， Chaihu （Bupleuri Radix）， and Huangqi （Astragali Radix） were used in more than 70%. Through the analysis of association rules， the drug pairs with high frequency were Chaihu （Bupleuri Radix）-Yujin （Curcumae Radix）， Shengmuli （Ostreae Concha）-Zhebeimu （Fritillariae Thunbergii Bulbus）， Baijiezi （Sinapis Semen）-Zhebeimu （Fritillariae Thunbergii Bulbus）， Taizishen （Pseudostellariae Radix）-Maidong （Ophiopogonis Radix）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）-Shengdihuang （Rehmanniae Radix Praeparata）. The flavor of medicine with the highest frequency in use was bitter， and the rest were sweet， pungent， salty and sour; the four qi of the Chinese medicine with the highest frequency in use was calm， and the rest were warm， cold， slightly cold and slightly warm. According to BK algorithm， five basic formulas were obtained， and common basic formulas were analysed and summarized： Chaihu （Bupleuri Radix）， Huangqi （Astragali Radix）， Lingzhi （Ganoderma）， Baishao （Paeoniae Radix Alba）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Shendihuang （Rehmanniae Radix）， Shenggancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）， Shengmuli （Ostreae Concha）， Shudihuang （Rehmanniae Radix Praeparata）， Zhebeimu （Fritillariae Thunbergii Bulbus）. Conclusion Professor Xu Rongjuan's treatment of Hashimoto's thyroiditis mainly starts from liver depression and spleen deficiency， phlegm and blood stasis binding together. The treatment is mainly to soothe the liver and strengthen the spleen， and to remove phlegm and blood stasis. The core drugs are Chaihu （Bupleuri Radix）， Lingzhi （Ganoderma）， Huangqi （Astragali Radix）.

〔Keywords〕 Hashimoto's thyroiditis; data mining; medication rule; liver depression and spleen deficiency; phlegm and blood stasis binding together

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis， CLT）又稱橋本甲狀腺炎（hashimoto's thyroiditis， HT），是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性炎癥性自身免疫性疾病[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示白種人中HT的發(fā)病率約為5%，女性約為男性的5～10倍，且隨年齡的增長(zhǎng)而增加[2]。本病起病隱匿，進(jìn)展緩慢，甲狀腺自身抗體血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody， TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroid globulin antibody， TGAb）顯著增高是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)最新研究表明，甲狀腺抗體陽(yáng)性的總體患病率為14.19%，TPOAb陽(yáng)性與TGAb陽(yáng)性在總?cè)巳褐械幕疾÷史謩e為10.19%和9.70%，女性顯著高于男性[3]。由于甲狀腺相關(guān)抗體的長(zhǎng)期持續(xù)性高水平，可導(dǎo)致女性不孕、流產(chǎn)，甚至增加癌變的概率[4]。西醫(yī)治療HT主要是糾正甲狀腺功能異常，對(duì)于甲狀腺功能正常者缺乏有效的治療方法，僅以隨訪為主，配合限制碘攝入和適量補(bǔ)硒[5]，但長(zhǎng)期過(guò)量服用硒，可導(dǎo)致肝損害、指甲變形和毛發(fā)脫落等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā)，通過(guò)疾病發(fā)展的不同階段，辨證施治，對(duì)改善甲狀腺局部癥狀、提高機(jī)體免疫力、降低抗體指標(biāo)等有一定的優(yōu)勢(shì)。

數(shù)據(jù)挖掘是融合了機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能和數(shù)理統(tǒng)計(jì)等的新型學(xué)科技術(shù)。通過(guò)分析大量數(shù)據(jù)并提取隱含信息和知識(shí)，發(fā)現(xiàn)事物間的關(guān)聯(lián)性[6]。近年來(lái)，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的應(yīng)用中越來(lái)越廣泛。本研究旨在通過(guò)計(jì)算機(jī)復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法分析和總結(jié)上海市名中醫(yī)徐蓉娟教授治療HT的用藥規(guī)律，為臨床治療本病提供一種新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1? 資料來(lái)源

本研究資料均來(lái)自2017年1月至2018年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院徐蓉娟教授特需門(mén)診HT患者的就診記錄。

1.2? 資料選擇

1.2.1? 診斷標(biāo)準(zhǔn)? HT診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》（2008年版）[1]：（1）超聲檢查提示彌漫性甲狀腺腫大，質(zhì)地較韌，特別是伴峽部錐體葉腫大;（2）血清TPOAb和（或）TGAb陽(yáng)性;（3）細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)。具備以上3項(xiàng)或具備（1）（2）兩項(xiàng)或（1）（3）兩項(xiàng)即可確診。

1.2.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）年齡、性別不限;（2）符合HT診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）以中藥飲片煎湯服用者;（4）就診次數(shù)≥4次，且服藥時(shí)間≥6個(gè)月;（5）簽署知情同意書(shū)，就診資料記錄完整。

1.2.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病;（2）精神病患者;（3）妊娠或哺乳期婦女;（4）近期參加其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.3? 研究方法

1.3.1? 數(shù)據(jù)規(guī)范與統(tǒng)一? 參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》（2004年版）、《中醫(yī)診斷學(xué)》（21世紀(jì)課程教材）、《中藥學(xué)》（新世紀(jì)第二版，中國(guó)中醫(yī)藥出版社）及《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）等，對(duì)納入研究的病案所涉及的癥狀、舌象、脈象、中藥飲片名稱均予以規(guī)范、統(tǒng)一。

1.3.2? 建立數(shù)據(jù)庫(kù)? 收集患者原始就診資料，提取四診信息，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包括一般資料（姓名、性別、年齡、病程）、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、甲狀腺超聲、舌象、脈象、處方（藥名、劑量）等。所有數(shù)據(jù)均由雙人雙份錄入，確保核查錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性和一致性。

1.3.3? 處理數(shù)據(jù)及實(shí)現(xiàn)算法? 本研究的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化使用的是Netdraw 2.0軟件;BK算法（bron-kerboschalgorithm， BK）采用基于MATLAB的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)工具箱，用于“基礎(chǔ)方”的數(shù)據(jù)挖掘分析[7];網(wǎng)絡(luò)信息統(tǒng)計(jì)及分析采用MATLAB編程方法實(shí)現(xiàn)。

采用復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)方法挖掘核心藥對(duì)[8]，該方法引入非參數(shù)檢驗(yàn)方法[9]（即隨機(jī)置換檢驗(yàn)，randomized permutation test， RPT）自動(dòng)確定關(guān)聯(lián)度的顯著性閾值，結(jié)合藥物配伍網(wǎng)絡(luò)的中心度分析，以藥物的相對(duì)中心度為調(diào)整因子，計(jì)算核心藥對(duì)關(guān)聯(lián)度值（association value of coreherbpair， AVCH）。AVCH既能體現(xiàn)藥物的關(guān)聯(lián)性，又能體現(xiàn)藥物的重要性。AVCH值越大，則相應(yīng)的藥對(duì)越是核心藥對(duì)。

2 結(jié)果

2.1? 基本信息

共收錄162例病患，其中男性19例，占11.73%;女性143例，占88.27%;年齡14～71（39.04±14.04）歲。研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)共納入處方1 704張，每張?zhí)幏狡骄盟?4味，最少6味，最多18味，共涉及中藥239味，累計(jì)用藥頻次25 173。

2.2? 常用中藥分析

使用頻次>500次者有17種中藥。使用頻率>70%的有靈芝、柴胡、黃芪。見(jiàn)表1。

2.3? 中藥類別分析

2.3.1? 功效分析? 參照《中藥學(xué)》（新世紀(jì)第二版），對(duì)239種中藥按功效進(jìn)行分類，共涉及44類。使用頻次最高的前6位分別為補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、理氣藥、養(yǎng)心安神藥、發(fā)散風(fēng)熱藥、溫化寒痰藥。用藥頻次結(jié)果表明，徐蓉娟教授治療HT以疏肝健脾、化痰祛瘀為主。見(jiàn)表2。

2.3.2? 性味分析? 結(jié)合《神農(nóng)本草經(jīng)》中藥的四氣五味，并參考《中藥學(xué)》（新世紀(jì)第二版），對(duì)性味進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，徐蓉娟教授治療HT使用頻率最高的中藥五味為“苦味”，其次為甘味、辛味，見(jiàn)表3。使用頻率最高的中藥四氣當(dāng)屬“平性”其次為溫性。見(jiàn)表4。

2.4? 中藥關(guān)聯(lián)性評(píng)估和發(fā)現(xiàn)核心藥對(duì)

本研究采用基于RPT的改良互信息法對(duì)藥物的配伍關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)估，取RPT重排次數(shù)1 000次，檢驗(yàn)水平α=0.05，雙陽(yáng)率b=0.01。通過(guò)正相關(guān)度量函數(shù)，計(jì)算得到239×239的正相關(guān)關(guān)系矩陣，結(jié)果在P<0.01的顯著性水平上共得到1 179個(gè)藥對(duì)，篩選得出核心藥對(duì)配伍網(wǎng)絡(luò)，見(jiàn)圖1。AVCH值前30位的核心藥對(duì)見(jiàn)表5。找到的核心藥對(duì)體現(xiàn)了徐蓉娟教授治療HT的用藥規(guī)律。

2.5? 發(fā)現(xiàn)“基本方”

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究[7]，在運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)尋求“基本方”的過(guò)程，需要確定2個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，即藥物使用頻度的網(wǎng)絡(luò)支持度（support）與“基本方”的含藥數(shù)（number of herbs constructing basic formula， NHCBF）。根據(jù)徐蓉娟教授處方中平均用藥數(shù)及網(wǎng)絡(luò)支持度等參數(shù)，最終確定合理的基本方在8～11味藥，再根據(jù)“基本方”置信度（confidence based on whole network， CBWN）與其在α=0.8水平下支持度（support based on 0.8 confidence， SBC0.8）的交互熱點(diǎn)選擇0.125的支持度，發(fā)現(xiàn)以最小含藥數(shù)為8時(shí)，經(jīng)過(guò)BK算法分析共發(fā)現(xiàn)5個(gè)基本方：置信度水平CBWN在0.508～0.555， SBC0.8在0.066～0.164，Rs0.8在0.303～0.414。見(jiàn)表6。所挖掘的“基本方”按Rs0.8由高到低排序?yàn)椋海?）白芍、柴胡、當(dāng)歸、黃芪、靈芝、生地黃、生甘草、生牡蠣、熟地黃、浙貝母;（2）白芥子、白芍、柴胡、陳皮、黃芪、靈芝、生甘草、生牡蠣、浙貝母、郁金;（3）白芍、柴胡、當(dāng)歸、黃芪、靈芝、生地黃、生甘草、熟地黃;（4）白芍、柴胡、陳皮、當(dāng)歸、黨參、黃芪、靈芝、生甘草、熟地黃、香附;（5）白芍、白術(shù)、柴胡、陳皮、黨參、黃芪、靈芝、生甘草、生牡蠣、香附、浙貝母。如表6中的Rs0.8為0.413 6，表明有41.36%的患者使用了序號(hào)（1）中80%以上的藥物組成處方。

3 討論

HT是一種自身免疫性疾病，中醫(yī)古籍中并無(wú)其病名，但根據(jù)臨床表現(xiàn)，本病可歸屬中醫(yī)“癭病”“癭瘤”“癭勞”“癭腫”等范疇?！吨T病源候論·癭候》云：“癭同嬰，嬰之義為繞，因其在頸繞喉而生，狀如纓儕或纓核而得名。”

發(fā)病多與先天稟賦不足、情志內(nèi)傷、飲食及水土失宜所致，如《濟(jì)生方·癭瘤論治》云：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過(guò)度而成斯疾焉”?！锻饪普凇ぐ`瘤論》曰：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽(yáng)正氣結(jié)腫，乃五臟血、濁氣、痰滯而成?！北砻鞅静“l(fā)生多與氣滯、痰凝、血瘀聚于頸前有關(guān)。任志雄、王秋虹等[10-11]總結(jié)林蘭教授治療HT的經(jīng)驗(yàn)，指出本病主要病因是情志內(nèi)傷，且與體質(zhì)因素密切相關(guān)。病位在甲狀腺，與肝、脾、腎多臟功能失調(diào)有關(guān)。病性多屬本虛標(biāo)實(shí)，以虛證多見(jiàn)，辨證為肝郁脾虛和脾腎陽(yáng)虛，治療以扶正為主，重在補(bǔ)益脾腎，兼以行氣、化痰、利濕、祛瘀。許芝銀教授秉持“治未病”理論，強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，根據(jù)不同疾病發(fā)展的不同時(shí)期，提出“清肝瀉熱”“破瘀化痰”及根據(jù)“氣滯”“痰凝”“血瘀”側(cè)重點(diǎn)不同，分期辨證論治的臨床治則[12]。

上海市名中醫(yī)徐蓉娟教授認(rèn)為本病的病位在頸前肝經(jīng)循行之部位，且發(fā)病多與情緒等因素有關(guān)，多因稟賦不足，情志失調(diào)，勞倦內(nèi)傷，導(dǎo)致肝脾腎臟腑功能失調(diào)，正氣虧虛，氣滯痰凝，血行瘀滯，痰凝血瘀，壅聚于頸前而成，其病機(jī)以氣滯、痰凝、血瘀為主。肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)是臨證最常見(jiàn)者，因此，治療的重點(diǎn)應(yīng)為疏肝健脾，化痰祛瘀。

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的162例橋本病患者的就診資料，發(fā)病者以女性居多，共有處方1 704張，涉及中藥飲片239種。經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘和關(guān)聯(lián)分析后發(fā)現(xiàn)，處方中使用頻率在40%以上的有靈芝、柴胡、黃芪、生甘草、白芍、生牡蠣、當(dāng)歸、郁金、陳皮、熟地黃、浙貝母，可視作徐教授治療橋本病的核心藥物。研究中根據(jù)中藥作用分類顯示，補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、理氣藥、養(yǎng)心安神藥、發(fā)散風(fēng)熱藥、溫化寒痰藥的使用頻次較多。且使用最多的性味為“苦味”，其次為“甘味”“辛味”。“苦”味藥中使用頻率最高的為柴胡，HT多因情志因素，肝失條達(dá)，氣滯不舒而致，徐教授予柴胡推陳致新、疏肝解郁而隨手起效?！案省蔽端幹幸造`芝、黃芪為首，徐教授用之健脾益氣，增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[13]，能降低甲狀腺相關(guān)性抗體[14]?！靶痢蔽端幾疃嗟漠?dāng)屬郁金，既能行氣解郁，又可活血軟堅(jiān)，伍以丹參、莪術(shù)等治療癥瘕痞塊?！八臍狻敝行旖淌谑褂妙l率最高的當(dāng)屬“平”性，其次為“溫”性，平溫二性之中又以靈芝、柴胡、當(dāng)歸為最。

研究發(fā)現(xiàn)徐教授治療HT病常用的藥對(duì)有：柴胡-郁金、生牡蠣-浙貝母、白芥子-浙貝母、太子參-麥冬、當(dāng)歸-生地黃。用苦溫甘平之藥對(duì)配伍來(lái)補(bǔ)氣溫腎、化痰祛瘀、疏肝理氣，亦用咸味之品配伍來(lái)軟堅(jiān)散結(jié)。

本研究得到的基本方1（柴胡、黃芪、靈芝、白芍、當(dāng)歸、生地黃、生甘草、生牡蠣、熟地黃、浙貝母），方中柴胡、白芍苦平，疏肝理氣解郁;黃芪、靈芝甘溫，益氣健脾，提高機(jī)體免疫力;當(dāng)歸、生地黃、熟地黃養(yǎng)血活血祛瘀;生牡蠣、浙貝母咸溫軟堅(jiān)散結(jié)化痰;生甘草調(diào)和諸藥。全方共奏疏肝解郁、益氣健脾化痰、活血祛瘀散結(jié)之功。

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