肝主動靶向給藥系統(tǒng)研究進展

高司琪　駱慧婷　彭志榮　顏紅　夏新華

〔摘要〕 主動靶向給藥系統(tǒng)可以選擇性地將藥物傳遞到靶部位，可減少對正常組織或細胞的毒性、減少給藥劑量和次數(shù)、提高藥物的生物利用度，是目前藥物研發(fā)的一個熱點。本文通過查閱近五年有關(guān)肝主動靶向給藥方面的文獻，從肝實質(zhì)細胞靶向、肝非實質(zhì)細胞靶向以及肝腫瘤細胞靶向3個方面，對肝主動靶向給藥制劑的制備工藝、表征、肝靶向性評價等進行綜述，并對其存在的問題及前景進行討論。

〔關(guān)鍵詞〕 肝主動靶向給藥系統(tǒng);受體;配體;靶向性

〔中圖分類號〕R283.6? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.02.028

〔Abstract〕 Active targeting drug delivery systems are becoming a hot spot in pharmaceutical research. It can selectively deliver drugs to targeting sites， decrease toxicity to normal tissue or cells， reduce the dosage and frequency of administration， and improve the drug bioavailability. Through searching and summarizing relevant literatures on liver active targeting drug delivery systems in the past five years， this paper reviewed the preparation process， characterization and targeting evaluation of active targeting liver drug delivery systems from three aspects： hepatic parenchymal cells targeting， hepatic non-parenchymal cells targeting， and liver tumor cells targeting. Its prospect and problems are also discussed.

〔Keywords〕 liver active targeting drug delivery system; receptor; ligand; targeting

肝臟是人體重要的代謝器官，它不僅在糖、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素及激素等物質(zhì)代謝中有重要作用，而且還具有分泌、排泄等重要功能。臨床常見的肝臟疾病多為肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌等。文獻報道，乙型肝炎病毒全世界感染約20億人，每年約造成32萬人死亡，而丙型肝炎病毒感染影響著全世界約1.7億人[1];肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第三大最致命的癌癥，研究表明全世界每年有626 000例新發(fā)的原發(fā)性肝癌病例，其發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中分別排名第五和第三[2]。傳統(tǒng)的化學(xué)療法由于藥物非特異性分布，難以或較少到達目標部位，藥物在體內(nèi)的血藥濃度低，往往達不到理想的治療效果，并且可能產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。肝主動靶向制劑作為一種新型給藥系統(tǒng)，可將藥物靶向輸送至肝細胞，提高靶區(qū)的藥物濃度，實現(xiàn)增效減毒的作用。本文從肝實質(zhì)細胞靶向、肝非實質(zhì)細胞靶向以及肝腫瘤細胞靶向3個方面，對制劑的制備工藝、表征、肝靶向性評價等進行綜述和討論，以期為肝靶向新型給藥系統(tǒng)的研發(fā)提供新的思路和方法。

1 肝實質(zhì)細胞靶向給藥系統(tǒng)

肝細胞由肝實質(zhì)和肝非實質(zhì)細胞組成，其中肝實質(zhì)細胞約占肝臟總細胞數(shù)的60%～70%[3]，是肝臟的基本組成單位之一。肝實質(zhì)細胞發(fā)揮著代謝、膽汁產(chǎn)生和糖原合成等功能，與急性肝炎、肝硬化、肝膿腫等病理生理變化有關(guān)，因此，肝實質(zhì)細胞病變的治療尤其重要。肝實質(zhì)細胞表面含有去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor， ASGPR）、甘草次酸（glycyrrhetic acid， GA）受體等多種受體，利用受體與其相應(yīng)的配體間的特異性結(jié)合，可實現(xiàn)藥物的肝主動靶向，見圖1a。

1.1? ASGPR介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

ASGPR也稱為半乳糖受體，是第一個被鑒定的哺乳動物凝集素，它主要在肝實質(zhì)細胞表面大量表達[每個細胞約含有（1～5）×105個結(jié)合位點]，在肝外細胞上很少發(fā)現(xiàn)[4]，這使其成為靶向肝細胞的理想進入途徑。ASGPR能識別末端攜帶半乳糖（galactose，Gal）或N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）殘基的去唾液化糖蛋白，具有高度親和力，還能通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用促進內(nèi)化。因此，可將配體引入藥物中，再通過受體-配體結(jié)合實現(xiàn)肝臟靶向[5]。ASGPR介導(dǎo)的肝靶向給藥研究主要集中在肝炎、肝癌的治療。例如，羅利華[6]制備了多烯紫杉醇半乳糖化膽固醇配體脂質(zhì)體，體內(nèi)研究顯示，經(jīng)半乳糖配體修飾后的脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)分布速率加快，在血液中的清除速度加快，且藥物在小鼠肝臟中的累積明顯大于其他器官。趙麗云[7]制備了半乳糖化載白藜蘆醇納米球，體內(nèi)和體外研究顯示，半乳糖化的納米球比普通納米球的細胞攝取率高，能通過提高去乙?；富钚?，抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c的表達，改善非酒精性脂肪肝。ASGPR介導(dǎo)的基因肝靶向遞送多見于反義藥物（通常指反義寡核苷酸），已成為目前國內(nèi)外基因治療研究的熱點之一。ASGPR介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)具有高效的肝靶向性，是目前肝實質(zhì)細胞靶向研究中最廣泛的一類。

1.2? GA受體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)

GA是從甘草根中提取的甘草酸的主要水解產(chǎn)物，具有保肝抗炎、抗腫瘤等藥理作用[8]，GA可以抑制半胱氨酸蛋白酶-10誘導(dǎo)的激活，從而在肝細胞中產(chǎn)生保護作用;且有較高的肝組織分布特性和肝細胞靶向性，可利用肝細胞膜表面的GA特異性結(jié)合位點，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞，發(fā)揮肝靶向作用[9]，是一種具有應(yīng)用前景的肝靶向配體。研究者們在實驗室研究階段已充分證實了GA介導(dǎo)的肝靶向給藥體系能特異性地靶向至肝病變部位，如 Rohilla等[10]以GA作為靶向配體，通過離子凝膠化過程制備GA修飾的載阿托伐他汀殼聚糖（glycyrrhetinic acid-modified chitosan， mGA-suc-CTS）納米顆粒。藥代動力學(xué)研究和器官分布研究表明，mGA-suc-CTS納米顆粒較未修飾阿托伐他汀殼聚糖納米顆粒顯示出相對較高的肝攝取和更高的血漿濃度，以及更小的肝細胞毒性，并且在肝臟中的累積比未修飾納米顆粒高近2.59倍，具有顯著的肝靶向性。肖璐[11]合成了具有肝實質(zhì)細胞靶向和長循環(huán)功能的新型高分子材料丁二酸膽固醇單酯-聚乙二醇-甘草次酸乙酯（cholesterol succinate monoester-polyethylene glycol-

glycyrrhetinic acid ethyl ester， Chol-PEG-GA），同時制備了載有馬錢子堿的修飾脂質(zhì)體（brucine liposome modified with cholesterol succinate monoester-

polyethylene glycol-glycyrrhetinic acid ethyl ester，CPGL），大鼠藥動學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CPGL的曲線下面積（area under curve，AUC）比普通脂質(zhì)體高出了 2.31倍，顯示經(jīng)過合成材料修飾的CPGL能夠顯著延長藥效時間，且在肝中分布的濃度最高。目前，GA與藥物通過偶聯(lián)形成的GA-藥物復(fù)合物也已被證實具有肝靶向性，但研究尚不深入。

1.3? 其他靶向給藥體系

除以上幾種肝靶向給藥系統(tǒng)外，亦有膽汁酸受體（bile acid receptor， BAR）和清道夫受體（scavenger receptor， SR）介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)的研究報道[12-13]。

2 肝非實質(zhì)細胞靶向給藥系統(tǒng)

肝臟非實質(zhì)細胞包括枯否細胞（kupffer cells， KCs）、肝竇內(nèi)皮細胞（sinusoidal endothelial cells， SECs）、肝星狀細胞（hepatic stellate cells， HSCs）等，約占肝臟細胞數(shù)的30%，肝臟體積的8%[14]。KCs屬于肝血竇內(nèi)的巨噬細胞，占機體單核-巨噬細胞總量的80%以上，是肝臟損傷和修復(fù)的關(guān)鍵介質(zhì)，起重要的防御功能，可以吞噬和清除血液中的異物[15]。SECs是高度特化的內(nèi)皮細胞，可在肝細胞癌的發(fā)展、以及與炎癥和感染等有關(guān)的肝臟病變中發(fā)揮作用[16]。HSCs是肝臟分泌細胞外基質(zhì)的主要細胞，是肝纖維化的主要驅(qū)動力[17]。因此，肝非實質(zhì)細胞對治療肝臟疾病具有重要意義。下文將介紹幾種肝非實質(zhì)細胞靶向給藥系統(tǒng)，見圖1 c。

2.1? 甘露糖受體（mannose receptor， MR）介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

MR屬于C型凝集素樣受體，以其與甘露糖的結(jié)合特性而得名，在肝內(nèi)皮細胞表面大量存在，具有廣泛的結(jié)合特異性。MR在識別病原體，呈遞抗原和維持內(nèi)部環(huán)境的動態(tài)平衡方面起著重要作用[18]。研究者[19]利用脂肪酶催化合成甘露糖-月桂二酸酯-膽固醇（mannose-diester lauric diacid-cholesterol，Man-DLD-Chol）靶向配體，制備甘露糖化膽固醇配體修飾甘草次酸脂質(zhì)體（glycyrrhetinic acid liposomes containing ligand of mannose-diester lauric diacid-cholesterol conjugate， Man-DLD-Chol-GA-Lp）。細胞毒性結(jié)果顯示，Man-DLD-Chol-GA-Lp在規(guī)定濃度范圍內(nèi)，與空白脂質(zhì)體相比，細胞毒性作用更小，安全性更高。小鼠組織分布試驗結(jié)果顯示，Man-DLD-Chol-GA-Lp的靶向參數(shù)[（靶向效率（targeting efficiency， Te）、相對靶向效率（relative targeting efficiency， RTe）、相對攝取率（relative uptake rate， Re）、峰濃度比（peak concentration ratio， Ce）]均優(yōu)于GA-Lp，其中Te高達54.67%。表明Man-DLD-Chol配體有效提高了肝靶向效率。此外，甘露糖受體在肝炎、肝癌等基因靶向治療方面亦取得了一定的進展。

2.2? 甘露糖-6-磷酸/胰島素樣生長因子（mannose-6-phosphate/insulin-like growth factor， M6P/IGF Ⅱ）受體介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

M6P/IGFⅡ受體是一種多功能受體，存在于HSCs的細胞膜上，能與甘露糖糖基結(jié)合。因肝細胞受損而釋放的肝纖維因子，會激活HSCs，進而上調(diào)其表面的M6P/IGFⅡ受體水平，因此，M6P/IGFⅡ可作為治療肝纖維化的特異性靶點[20]。甘露糖-6-磷酸修飾的人血清白蛋白（mannose-6-phosphate modified

human serum albumin， M6P-HSA）對M6P/IGFⅡ受體具有選擇性，可在活化的HSCs表面累積。利用M6P/IGFⅡ受體與M6P-HSA兩者特異性結(jié)合，以M6P-HSA為靶標，可以實現(xiàn)肝靶向給藥[21]。例如董志領(lǐng)[22]制備了M6P-HSA靶向脂質(zhì)體，采用熒光材料異硫氰酸酯（fluorescein isothiocyanate， FITC）標記，以未偶聯(lián)M6P配體的HSA-FITC組為對照，與HSC-T6細胞培養(yǎng)24 h后觀察熒光。結(jié)果M6P-HSA-FITC組培養(yǎng)后可以觀察到明亮的綠色熒光，而沒有偶聯(lián)M6P配體的HSA-FITC幾乎沒有熒光，可見M6P-HSA特異的靶向性。

2.3? 透明質(zhì)酸（hyaluronic acid， HA）受體介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

HA是構(gòu)成細胞外基質(zhì)和細胞間質(zhì)的主要成分，主要由肝星狀細胞合成并被正弦內(nèi)皮細胞降解，具有良好的生物兼容性、生物可降解性等特點，是常用的藥物遞送載體[23]。肝細胞膜表面含有多種HA受體，包括其受體分化抗原簇44（cluster of differentiation 44， CD44）、細胞游走受體（receptor of hyaluronic acid mediated motility， RHAMM）等，其中RHAMM主要存在于HSC細胞。Thomas等[24]制備了包載氯沙坦的透明質(zhì)酸（HA）膠束，并分析了其在C3H/HeN小鼠模型中減弱HSC細胞活化的可能性。研究結(jié)果表明，HA膠束可更多地累積在纖維化肝臟中，隨著氯沙坦的遞送增加，HSCs的特異性攝取也增加，小鼠的血清酶水平和膠原蛋白沉積顯著降低，表明其通過HSC靶向機制可改降低肝纖維化指標。此外，還有研究者開展了透明質(zhì)酸與紫杉醇、5-氟尿嘧啶、多柔比星等抗腫瘤藥物以及基因治療藥物的靶向遞藥體系研究，證實了經(jīng)HA修飾后的微粒給藥系統(tǒng)能改善藥物的穩(wěn)定性、提高靶向性。

2.4? 視黃醇結(jié)合蛋白介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

視黃醇結(jié)合蛋白（retinol binding protein， RBP）是一種親脂載體蛋白，負責維生素A（vitamin A， VA）的攝取與儲存，HSCs儲存了占全身80%的VA[25]。VA可以與HSCs表面的RBP特異性結(jié)合進入HSCs內(nèi)，可用于靶向治療肝臟疾病[26]。Qiao等[27]制備了VA修飾的經(jīng)聚乙二醇化處理的聚合物膠束，實驗結(jié)果顯示，HSCs對VA修飾的膠束的吸收比未修飾的高50%，此外，經(jīng)修飾后的膠束在肝臟中的累積量大于其他器官，即使在5 d后，仍然能在肝臟中檢測到該膠束。表明了VA修飾的經(jīng)聚乙二醇化處理的聚合物膠束對肝細胞具有靶向性。

除以上報道，還有研究表明血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptors， PDGFR）能刺激傷口愈合并調(diào)節(jié)組織動態(tài)平衡，當肝纖維化時，肝組織中PDGFR-β表達明顯增加[28]。人血小板衍生生長因子BB（PDGF-BB）中的主要活性位點環(huán)肽PPB是PDGFR-β特異性配體，基于此可設(shè)計PDGFR-β介導(dǎo)的肝靶向制劑，但PDGFR-β存在生產(chǎn)成本較高的局限性，限制了其臨床應(yīng)用和推廣。

3 肝腫瘤細胞靶向給藥系統(tǒng)

肝癌主要包括原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩大類型，其中肝細胞癌約占原發(fā)性肝癌的90%[29]。肝腫瘤細胞靶向給藥系統(tǒng)能靶向性遞送藥物至腫瘤細胞，提高藥物濃度，有效降低不良反應(yīng)和毒副作用。常見的肝腫瘤細胞靶向給藥系統(tǒng)如下，見圖1 a。

3.1? 抗體介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

單克隆抗體簡稱單抗，是由一種識別特定抗原決定簇的雜交瘤細胞株分泌，具有特異性強、靈敏度高等特點，已被廣泛用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。單克隆抗體可與放射性同位素、化療藥物及毒素等，結(jié)合形成免疫偶聯(lián)物，是目前肝臟疾病的治療途徑之一?？贵w介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)中單抗主要組成部分，抗體自身的強弱直接影響靶向治療效果。隨著生物工程技術(shù)的不斷發(fā)展，靶向性更強、副作用更小的抗體分子在不斷出現(xiàn)。

3-型磷脂酰肌醇蛋白聚糖（3-glypican， GPC-3）是一種細胞表面蛋白，在肝細胞癌的細胞膜上表達豐富[30]。到目前為止，針對GPC-3研發(fā)出了多種高親和力抗體（如GCC-3、HN3、HS20和YP7），其中 GCC-3已進入臨床試驗。GPC-3可調(diào)節(jié)Wnt、YAP和Hh等多種信號通路，是肝癌治療的特異性靶點之一。Gan等[31]開發(fā)了一種連接了GPC-3的新型加載索拉非尼（sorafenib， SFB）的聚合物納米粒子（sorafenib-loaded polymeric nanoparticle， NP-SFB-Ab），體內(nèi)抗腫瘤實驗結(jié)果顯示，NP-SFB-Ab對 HepG2細胞的殺傷能力，強于相同濃度的游離SFB、SFB納米粒（NP-SFB）以及非藥物負載的納米粒（NP），且NP-SFB-Ab能顯著抑制腫瘤生長，遠優(yōu)于SFB和NP-SFB。Qin等[32]以抗人甲胎蛋白單克隆抗體與馬錢子堿納米粒為材料，制備出具有靶向特點的馬錢子堿抗體納米粒（brucine immuno-nanoparticles， BIN）。實驗結(jié)果表明，與馬錢子堿和馬錢子堿納米粒相比，BIN對肝癌細胞遷移的抑制作用最強;BIN能特異性靶向肝細胞膜，具有較強的抑制肝癌細胞生長的時間依賴性和劑量依賴性。單抗介導(dǎo)的肝腫瘤靶向給藥系統(tǒng)有其獨有的優(yōu)勢，但仍存在一些問題，如各類靶點的抗體體內(nèi)作用機制并不明確;藥物、抗體及載體三者靶向系統(tǒng)的構(gòu)建方式仍有待進一步研究;單克隆抗體制劑售價昂貴等。

3.2? 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor， TFR）是一類廣泛分布于脊椎動物體內(nèi)的跨膜糖蛋白，在正常細胞中表達水平低，但在腫瘤細胞中含量較高[33]。根據(jù)這種特性，可將其作為肝癌細胞的特異性靶頭。Hu等[34]合成了pH和氧化還原雙響應(yīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin， TF）修飾的聚酰胺型胺樹枝狀大分子共軛物，將阿霉素（doxorubicin， DOX）負載在其疏水腔中，來制造pH和氧化還原雙響應(yīng)TF修飾的納米載體（transferrin conjugated pH and Redox-Responsive histidine polyamidoamine dendrimer/doxorubicin，

HP-ss-PEG-TF/DOX）復(fù)合物。體外和體內(nèi)的研究表明，HP-ss-PEG-TF/DOX具有較高的藥物含量和優(yōu)異的腫瘤細胞攝取能力，可在HepG2腫瘤細胞中迅速積聚，能增強肝腫瘤細胞的凋亡活性，且具有較小的心臟和腎臟毒性。

3.3? 葉酸受體介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

葉酸受體（folate receptor， FR）是一類糖基磷脂酰肌醇，葉酸可通過FR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞[35]。因FR高度表達于人腫瘤細胞表面，而很少存在于正常細胞中，這就使FR遞送的藥物可以高度靶向于腫瘤細胞，提高藥物的選擇性[36]。Liu等[37]制備了負載去甲斑蝥素的二酸代謝產(chǎn)物（diacid metabolite of norcantharidin， DM-NCTD）的葉酸（folic acid， FA）改性的聚乙二醇化（diacid metabolite of norcantharidin/folicacid-modified polyethylene glycol， DM-NCTD / FA-PEG）脂質(zhì)體，產(chǎn)品具有規(guī)則的球形形態(tài)，平均粒徑約為200 nm，包封率>80%。MTT細胞毒性試驗表明，與未經(jīng)過FA修飾的PEG脂質(zhì)體相比，DM-NCTD/FA-PEG脂質(zhì)體對H22肝癌細胞系的細胞毒性作用明顯增強。生物分布研究表明DM-NCTD脂質(zhì)體改善了腫瘤靶向效率，且DM-NCTD/FA-PEG脂質(zhì)體對H22荷瘤小鼠的腫瘤抑制作用優(yōu)于游離的DM-NCTD或DM-NCTD/PEG脂質(zhì)體，表明裝載DM-NCTD的FA修飾的脂質(zhì)體可能具有潛在的肝細胞癌靶向治療作用。目前，F(xiàn)R介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)的研究比較成熟，載藥量高;能夠協(xié)同遞送多種藥物，實現(xiàn)雙重或多重靶向，亦可與磁性靶向協(xié)同使用。

3.4? 低密度脂蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向給藥系統(tǒng)

低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體已被證實在肝癌等許多癌細胞系的表面上調(diào)[38]。Ao等[39]制備了低密度脂蛋白修飾的共遞送多西他賽（docetaxel， DTX）和沙利度胺（thalidomide， TDD）二氧化硅納米粒子（a docetaxel and thalidomide co-

delivery system based on low density lipoprotein modified

silica nanoparticles， LDL/SLN/DTX/TDD），體外分析顯示，LDL/SLN/DTX/TDD具有良好載藥能力，能夠通過靶向低密度脂蛋白受體來提高遞送效率，HepG2細胞毒性比未修飾的二氧化硅納米粒子和游離藥物高。體內(nèi)成像和抗癌試驗還證實了LDL/SLN/DTX/TDD具有較好的腫瘤歸巢和協(xié)同抗癌作用。

3.5? 其他靶向給藥體系

此外，還有研究者開展了胰島素、高密度脂蛋白、表皮生長因子、整合素配體[40-43]等修飾的肝主動靶向給藥系統(tǒng)的研究。

4 小結(jié)與展望

作為一種新型給藥系統(tǒng)，肝主動靶向制劑可將藥物靶向輸送至肝細胞，提高靶區(qū)的藥物濃度，實現(xiàn)增效減毒的作用，是目前國內(nèi)外研究的熱點之一。研究者們對不同類型的肝主動靶向給藥制劑的制備工藝、表征、藥動學(xué)研究、肝靶向性評價、藥效學(xué)評價等開展了較為系統(tǒng)的研究，但目前仍存在一些問題，如：新的肝特異性靶標尚有待探索;新發(fā)現(xiàn)靶點的肝靶向作用仍有待深入研究;大量載體材料仍處于實驗研究階段，載體系統(tǒng)的分子量、取代位置、載藥量等能否達到預(yù)期效果，仍不確定;肝主動靶向給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄機制大多尚不明確;藥物體內(nèi)蓄積、肝靶向毒理學(xué)等臨床試驗安全性評價較少;生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本普遍較高，在生產(chǎn)上市和臨床應(yīng)用上任重道遠。

高度特異性、作用靶點多樣性、藥物高效性和低毒性等可能是未來肝主動靶向給藥進一步的研發(fā)方向。未來，隨著載體材料的發(fā)展、制劑技術(shù)的創(chuàng)新、新靶標和新配體的發(fā)現(xiàn)及靶向機制的研究等，肝主動靶向給藥系統(tǒng)將繼續(xù)發(fā)揮其特有的優(yōu)勢，安全、有效、精準地將治療藥物傳遞到肝細胞內(nèi)，為肝臟疾病提供更加有效的治療手段。

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