中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡機(jī)制的研究進(jìn)展

林鵬展　田菲　張林　林方圓　韓佳彤　吳圓圓

〔摘要〕 鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種全新的細(xì)胞死亡方式，與正常細(xì)胞凋亡和壞死不同，鐵死亡具有鐵離子的依賴性。鐵死亡的發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧（reactive oxygen species， ROS）的平衡失調(diào)息息相關(guān)，其通過介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化（lipid peroxidation， LPO），調(diào)節(jié)谷胱甘肽（glutathione， GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4），依賴細(xì)胞內(nèi)鐵、ROS和氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，根據(jù)Fe-ROS或者GSH-GPX4-ROS信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞死亡。中藥具有多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢(shì)，干預(yù)鐵死亡具有一定的療效和價(jià)值，本文總結(jié)了鐵死亡的相關(guān)機(jī)制，匯總了近年來中醫(yī)藥領(lǐng)域通過GSH-GPX4-ROS通路介導(dǎo)鐵死亡的實(shí)驗(yàn)研究成果，以期為疾病鐵死亡的靶點(diǎn)治療提供參考。

〔關(guān)鍵詞〕 鐵死亡;鐵代謝;脂質(zhì)過氧化;氧化應(yīng)激;中醫(yī)藥

〔中圖分類號(hào)〕R28? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.02.029

〔Abstract〕 Ferroptosis is a new way of cell death discovered in recent years， which is different from normal cell apoptosis and necrosis. Ferroptosis is iron dependent. Ferroptosis is closely related to the imbalance of intracellular reactive oxygen species （ROS）， which mediates lipid peroxidation （LPO） and regulates glutathione （GSH） and glutathione peroxidase 4 （GPX4）， relies on the imbalance of intracellular iron， ROS and redox homeostasis， and mediates cell death according to the Fe-ROS or GSH-GPX4-ROS signaling pathway. Traditional Chinese medicine has the advantages of multi-target and multi-channel， intervention of ferroptosis has certain curative effect and value. This paper summarized the related mechanisms of ferroptosis， summarized the experimental research results of ferroptosis mediated by GSH-GPX4-ROS pathway in the field of traditional Chinese medicine in recent years， in order to provide reference for the target treatment of ferroptosis.

〔Keywords〕 ferroptosis; iron metabolism; lipid peroxidation; oxidative stress; traditional Chinese medicine

細(xì)胞死亡是維持機(jī)體完整性的重要過程之一，在人體的生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞衰老、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、免疫應(yīng)答和應(yīng)激反應(yīng)中扮演者重要的角色[1]。不同類型的細(xì)胞死亡方式有著不同表現(xiàn)的形態(tài)特征和應(yīng)答機(jī)制，常見的細(xì)胞死亡類型包括細(xì)胞壞死及細(xì)胞凋亡，凋亡是細(xì)胞的編程死亡，包括細(xì)胞自噬、壞死性凋亡、脹亡、細(xì)胞焦亡和鐵死亡等。鐵死亡于2012年首次被Dixon等[2]提出，認(rèn)為鐵死亡是一種鐵依賴性的非細(xì)胞凋亡，由于脂質(zhì)過氧化（lipid Peroxidation， LPO）而發(fā)生的一種可調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。作為一種新型的細(xì)胞死亡方式，鐵死亡發(fā)生于細(xì)胞內(nèi)，通過破壞細(xì)胞內(nèi)的線粒體、核酸與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等介導(dǎo)細(xì)胞死亡[3]。研究發(fā)現(xiàn)多種疾病中均存在鐵死亡，鐵死亡也已經(jīng)成為近年來研究靶點(diǎn)干預(yù)細(xì)胞死亡的熱點(diǎn)。傳統(tǒng)中藥具有多靶點(diǎn)、多通路等優(yōu)勢(shì)，相關(guān)學(xué)者研究通過臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)鐵死亡具有一定的療效和價(jià)值[4]，挖掘中藥通過鐵死亡機(jī)制干預(yù)疾病的靶點(diǎn)，可為其研究探索疾病新療法提供理論依據(jù)。

1 鐵死亡

在人體正常生理情況下，細(xì)胞內(nèi)的鐵含量會(huì)處于穩(wěn)態(tài)。過量的鐵離子會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)“鐵濃化”，介導(dǎo)活性氧（reactive oxygen species， ROS）過度積累，谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）的抗氧化清除作用衰減，ROS生成與降解的紊亂，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[5]。鐵在細(xì)胞內(nèi)的過度負(fù)載以及脂質(zhì)的過氧化在介導(dǎo)鐵死亡的過程中起著至關(guān)重要的作用。參與鐵代謝和脂質(zhì)過氧化的各種調(diào)控分子都是調(diào)節(jié)鐵死亡的機(jī)制。

1.1? 鐵死亡的機(jī)制

鐵代謝與脂質(zhì)過氧化被認(rèn)為是鐵死亡的主要介質(zhì)，鐵是人體必需的微量元素，不僅參與血紅素的合成，同時(shí)也作為一些酶的輔基在細(xì)胞增殖、氧氣運(yùn)輸和DNA合成等人體內(nèi)的生理病理過程中，扮演者重要角色，正常情況下機(jī)體通過食物吸收及循環(huán)鐵來保持鐵含量的穩(wěn)定，一旦吸收過多亦或鐵循環(huán)失衡則易導(dǎo)致鐵過量，過量的鐵將產(chǎn)生毒性[6]。循環(huán)鐵以三價(jià)鐵的形式通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合的形式存在。三價(jià)鐵通過膜蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）進(jìn)入細(xì)胞。鐵還原酶可以將三價(jià)鐵還原成二價(jià)鐵，二價(jià)鐵由二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalent metal transporter 1， DMT1）介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)不穩(wěn)定的鐵庫(kù)中。由于二價(jià)鐵到三價(jià)的氧化還原需要電子的轉(zhuǎn)移，故鐵經(jīng)常參與底物之間的電子遷徙[7]，二價(jià)鐵可以與過氧化氫通過芬頓樣反應(yīng)產(chǎn)生具有更強(qiáng)氧化能力的羥基自由基，增加細(xì)胞內(nèi)的ROS水平[8]，這是鐵誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激的機(jī)制。此外，ROS可以通過機(jī)體負(fù)反饋調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)基因的表達(dá)，參與人體二價(jià)鐵濃度的調(diào)控[9]。研究[10]表明，在鐵死亡期間細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平明顯增高，鐵離子在鐵死亡過程中明顯負(fù)載，因此提出鐵過量是鐵死亡的重要標(biāo)志，這可能與氧化及抗氧化失衡有關(guān)。此外，在鐵螯合劑的干預(yù)下，鐵死亡會(huì)明顯受到抑制，這充分說明了鐵過度負(fù)載是鐵死亡的重要機(jī)制[11]。

半胱氨酸（cysteine， Cys）是谷胱甘肽（glutathione， GSH）的合成需要的原料，細(xì)胞對(duì)Cys的攝取有4種途徑，半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（the cystine/glutamate antiporter system， systemXc-）是其中很重要的一條[12]。GSH具有抗氧化應(yīng)激的作用，并以此維持細(xì)胞的完整和穩(wěn)態(tài)。研究者以14C標(biāo)記Cys，并以鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可增加鐵死亡的表達(dá)，降低細(xì)胞攝取Cys的能力和GSH的合成[13]，這充分證明了systemXc-參與了誘導(dǎo)劑erastin介導(dǎo)的鐵死亡，且systemXc-的表達(dá)與鐵死亡呈負(fù)相關(guān)。GSH作為輔酶參與GPX4分解過氧化氫的過程，所以通過抑制GSH和GPX4細(xì)胞內(nèi)活性可以提高細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)ROS水平，最終介導(dǎo)鐵死亡，細(xì)胞鐵死亡的相關(guān)機(jī)制如圖1。

1.2? 鐵死亡的檢測(cè)

依據(jù)鐵死亡的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，針對(duì)脂質(zhì)過氧化，鐵含量，GPX4可以檢測(cè)鐵死亡。（1）在脂質(zhì)過氧化的檢測(cè)中，傳感器C11-BODIPY和Liperfluo是親脂性的，可以用來監(jiān)測(cè)脂質(zhì)過氧化[2]，對(duì)于特定的脂質(zhì)過氧化，可以通過液相色譜/質(zhì)譜（Liquid chromatography/mass spectrometry， LC/MS）來檢測(cè)[14];（2）鐵含量可以通過電感耦合等離子體質(zhì)譜法（inductively coupled plasma-mass spectrometry， ICP-MS）檢測(cè);（3）GXP4的檢測(cè)可以使用細(xì)胞內(nèi)磷脂酰膽堿氫過氧化物還原法[15]。

2 中醫(yī)藥通過GSH-GPX4-ROS通路干預(yù)鐵死亡

2.1? 對(duì)腫瘤相關(guān)疾病干預(yù)作用

青蒿素是菊科植物黃花蒿干燥莖葉的有效成分，屬于倍半萜類化合物，也是青蒿發(fā)揮藥理作用的基礎(chǔ)物質(zhì)[16]，青蒿素最早是由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院屠呦呦團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)。青蒿素和其衍生物能夠通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鐵依賴性死亡發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[17]。在人類肝癌細(xì)胞HepG2的實(shí)驗(yàn)中[18]，雙氫青蒿素的抗腫瘤機(jī)制為通過芬頓樣反應(yīng)增加癌細(xì)胞內(nèi)的ROS，并減少GSH和GPX4的表達(dá)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡，且外源性鐵可以加速雙氫青蒿素的芬頓樣反應(yīng)，加速癌細(xì)胞裂解。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯有激活溶酶體的功能，并增加鐵蛋白水解，升高鐵濃度，通過鐵依賴性誘導(dǎo)鐵死亡。不僅是在抗腫瘤方面，雙氫青蒿素抗瘧機(jī)制中的一個(gè)重要通路就有誘導(dǎo)惡性瘧原蟲鐵死亡[20]。

黃芩素，別名黃芩苷元、黃芩黃素，是唇形科植物黃芩的干燥根的有效成分，屬于黃酮類化合物。Xie Y等[21]發(fā)現(xiàn)黃芩素是一種天然的鐵死亡抑制劑，可抑制胰腺癌細(xì)胞中麥角菌素誘導(dǎo)的鐵死亡。黃芩素還可以抑制鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin誘導(dǎo)的GPX4降解，保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化。Probst L等[22]發(fā)現(xiàn)黃芩素可以降低脂質(zhì)過氧化和ROS的產(chǎn)生，保護(hù)RSL3誘導(dǎo)的急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的鐵死亡。

蓽茇酰胺是胡椒科植物蓽茇的干燥根的有效成分，屬于生物堿類化合物。在胰腺癌中，蓽茇酰胺通過升高ROS的表達(dá)水平，以誘導(dǎo)鐵死亡的方式殺傷癌細(xì)胞[23]，其殺傷效果可以被抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、鐵死亡抑制劑和鐵螯合劑抑制，但是凋亡抑制劑不能抑制其殺傷活性，這說明蓽茇酰胺的抗癌機(jī)制與鐵死亡有關(guān)。在大腸癌細(xì)胞HT29和SW620中，蓽茇酰胺調(diào)節(jié)可以調(diào)節(jié)ROS水平，控制GSH和Nrf2表達(dá)水平誘導(dǎo)鐵死亡，發(fā)揮殺傷癌細(xì)胞的作用[24]。

2.2? 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病干預(yù)作用

在缺氧的條件下，大腦的活動(dòng)發(fā)生障礙，當(dāng)氧化還原信號(hào)出現(xiàn)問題時(shí)，此時(shí)大腦對(duì)氧化應(yīng)激就會(huì)敏感[25]，氧化應(yīng)激參與了鐵死亡，所以大腦的生理病理與鐵死亡密切相關(guān)。腦組織中的鐵水平在衰老和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病發(fā)病過程中會(huì)升高，這可能會(huì)介導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。GPX4缺失的成年小鼠可以導(dǎo)致海馬神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞減少，這與帕金森患者的病理改變一致[26]。

艾灸能調(diào)節(jié)GPX4的表達(dá)，對(duì)右黑質(zhì)定向注射6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的帕金森大鼠，艾灸百會(huì)穴和四神聰穴艾灸20 min，每周6次，持續(xù)6周，右黑質(zhì)中的GPX4和鐵蛋白重鏈1顯著表達(dá)，大鼠帕金森癥狀緩解，這可能和艾灸抑制鐵死亡有關(guān)[27]。李全等[28]認(rèn)為Xc-/GPX4通路是電針夾脊穴促進(jìn)脊髓損傷的機(jī)制之一。

丹參酮ⅡA是雙子葉植物唇形科鼠尾草屬丹參的干燥根的有效成分之一。丹參酮具有祛瘀生新、活血調(diào)經(jīng)等效用，為婦科要藥，此外亦可以治療神經(jīng)性衰弱、失眠、關(guān)節(jié)痛和腎孟腎炎等[29-30]。丹參酮ⅡA可能通過抑制小鼠海馬細(xì)胞內(nèi)ROS、過氧化脂質(zhì)活性和鐵含量，抑制鐵死亡的發(fā)生保護(hù)海馬細(xì)胞[31]。

花椒是蕓香科花椒屬植物，是傳統(tǒng)的調(diào)味品及中藥材，臨床可以用于治療腹痛、腹瀉和牙痛等疾病。花椒具有廣泛的抗癌、抗炎和治療糖尿病等廣泛生物活性[32-33]。在erastin誘導(dǎo)的小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞中，花椒中的異丁基酰胺化合物可以抑制鐵死亡，說明花椒保護(hù)小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的機(jī)制與抑制鐵死亡有關(guān)[34]。

2.3? 對(duì)泌尿系統(tǒng)相關(guān)疾病干預(yù)作用

急性腎損傷、腎單位的死亡和急性腎小管壞死是鐵蛋白下調(diào)和壞死的主要病理生理作用[35]。王俊巖等[36]在小鼠慢性心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)，益氣溫陽活血利水法除了可以改善心衰，還可以改善腎臟損傷，減少腎臟纖維化，其機(jī)制可能是通過調(diào)控JNK/p53，進(jìn)一步調(diào)節(jié)SLC7A11/GPX4/GSH信號(hào)通路，降低ROS減少細(xì)胞鐵死亡有關(guān)。在診斷為原發(fā)性腎小球疾病的患者中，槐杞黃可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、鈣流入和線粒體ATP來調(diào)節(jié)免疫功能，可能以此參與與調(diào)控細(xì)胞凋亡、自噬和鐵死亡等死亡方式，以減少腎損傷[37]。

3 中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡的展望

中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡的機(jī)制尚處于初步探索階段。在針刺研究中，針刺-改善鐵代謝-清除氧自由基-抗氧化的相關(guān)研究很多，但是針刺-抗氧化-鐵死亡機(jī)制的相關(guān)研究較少。石學(xué)敏的醒腦開竅針刺法聯(lián)合阿替普酶在治療急性腦梗死患者時(shí)，可以減輕大腦中脂質(zhì)過氧化的表達(dá)[38]，針灸鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，可以減輕脂質(zhì)過氧化損傷[39]。針?biāo)幉⒂脮r(shí)，針刺聯(lián)合人參可以緩解大鼠慢性疲勞，其中GSH、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性提高，相比較于單獨(dú)使用針刺或者湯藥，加強(qiáng)了抗氧化能力[40]。

在中藥的臨床或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，中藥抗氧化機(jī)制和脂質(zhì)過氧化的相關(guān)研究很多，但是深入挖掘中藥-脂質(zhì)過氧化-鐵死亡機(jī)制的研究較少，而脂質(zhì)過氧化恰恰是鐵死亡的重要介質(zhì)。大鼠的黃藥子肝損傷研究發(fā)現(xiàn)，黃藥子可以破壞抗氧化系統(tǒng)及線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷和氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡[41]。樺褐孔菌多糖可以通過降低高脂血癥大鼠總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平，提升高密度脂蛋白水平，GSH-Px酶活升高發(fā)揮抗氧化機(jī)制[42]。山楂總黃酮可以通過提高SOD和谷胱甘肽S來轉(zhuǎn)移酶活力，延緩或阻止非酒精性脂肪性肝病肝細(xì)胞抗氧化作用。

上述針刺和中藥研究雖然探索了ROS、GSH等對(duì)抗氧化機(jī)制的調(diào)節(jié)作用，但是并沒有深入挖掘與鐵死亡相關(guān)的內(nèi)容，這些都是拓展中醫(yī)藥研究的機(jī)遇。

4 小結(jié)

鐵死亡從概念的提出到現(xiàn)在已接近8年，盡管對(duì)于鐵死亡很多研究有了開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。鐵死亡雖可消除病理狀態(tài)的細(xì)胞，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，但也可以損害正常細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體功能和結(jié)構(gòu)異常，運(yùn)用好這把雙刃劍需先掌握其機(jī)制。目前，對(duì)鐵死亡的機(jī)制尚不清楚，可以認(rèn)為鐵死亡與脂質(zhì)過氧化、鐵負(fù)載及鐵過量有關(guān)。在Fe/GPX4/GSH/ROS氧化機(jī)制中，中醫(yī)藥可以通過其中的一個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮抗氧化療效的研究很多，但是深入挖掘中醫(yī)藥-脂質(zhì)過氧化-鐵死亡的相關(guān)研究很少。目前，已經(jīng)報(bào)道的對(duì)鐵死亡具有調(diào)節(jié)作用的中藥及其活性成分雖然與經(jīng)典鐵死亡誘導(dǎo)劑相比，具有多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，但是因其對(duì)鐵死亡的相關(guān)研究很少，起步也晚，中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡的機(jī)制有待進(jìn)一步發(fā)掘，以期更好地運(yùn)用到臨床疾病診治中來。

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