近視干預(yù)中阿托品滴眼液的臨床應(yīng)用與機(jī)制研究進(jìn)展△

王鈺靚 瞿小妹

[復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 國家衛(wèi)生健康委員會近視眼重點實驗室(復(fù)旦大學(xué))中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院近視眼重點實驗室 上海 200031]

近視作為屈光不正中最常見的類型，患病率逐年攀高，預(yù)計到2050年罹患近視的人群將達(dá)到47.58億，換言之，屆時近視將困擾全球近半數(shù)人口[1-2]。在高患病率的背景下，由近視導(dǎo)致各種并發(fā)癥的風(fēng)險亦增加了疾病的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，近視的防治問題已成為世界各國，尤其是我國衛(wèi)生保健事業(yè)的一大挑戰(zhàn)[3]。阿托品很早便被嘗試用來控制近視，但因副作用較明顯且作用機(jī)制尚未探明，使其臨床推廣應(yīng)用受到限制。低濃度阿托品作為能夠平衡受益和風(fēng)險的治療選擇，近年來在學(xué)界獲得關(guān)注，并引發(fā)廣泛的討論和研究[4]。本文就低濃度阿托品滴眼液在近視干預(yù)中的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制展開討論。

1 臨床應(yīng)用

1.1 低濃度阿托品的應(yīng)用 1%阿托品很早便被用于控制近視進(jìn)展，但與其較為顯著的治療效果相對的是較高的全身及局部不良反應(yīng)發(fā)生率，這限制了高濃度阿托品在臨床的長期應(yīng)用與推廣[5]。1999年Shih等[6]就開始嘗試降低阿托品滴眼液的濃度以減少其不良反應(yīng)，他們將186名近視兒童分為0.5%、0.25%、0.1% 3種不同濃度阿托品滴眼液的試驗組和一組空白對照組。長達(dá)2年的隨訪觀察結(jié)果顯示3種濃度的阿托品滴眼液均可在一定程度上控制近視進(jìn)展，而其中又以0.5%阿托品組的效果最佳。隨后更多探究低濃度阿托品滴眼液在近視干預(yù)中作用的隨機(jī)對照試驗(randomised controlled trial,RCT)研究進(jìn)一步展開(表1)。

新加坡研究人員開展了一項兩階段的RCT研究(ATOM2研究)，研究第1階段將400名近視患兒按比例隨機(jī)分到0.5%、0.1%和0.01%阿托品滴眼液組進(jìn)行為期2年的治療，隨后停藥1年。第1階段結(jié)果顯示0.5%阿托品滴眼液對近視進(jìn)展的控制效果最佳，但0.01%阿托品組2年內(nèi)屈光度的進(jìn)展和眼軸的增長與0.5%阿托品組相比，臨床意義并不顯著；且在對瞳孔大小、調(diào)節(jié)力和近視力的影響方面，0.01%阿托品均表現(xiàn)出更高的安全性和更少的副作用[7]。停藥1年后，各組屈光度和眼軸等指標(biāo)出現(xiàn)了劑量依賴的“反彈”現(xiàn)象，0.01%阿托品組表現(xiàn)為最小限度的近視進(jìn)展，且患兒的瞳孔大小與調(diào)節(jié)力恢復(fù)的速度更快，程度更完全[8]。研究第2階段對在1年洗脫期內(nèi)近視進(jìn)展＞ 0.5 D的患兒重新開始為期2年的0.01%阿托品治療[9]。結(jié)果顯示0.01%阿托品滴眼液對重新接受治療的患兒依然有著良好的控制近視進(jìn)展作用。該研究提出0.01%低濃度阿托品滴眼液可以作為6～12歲近視兒童安全且有效的一線治療。

由香港研究人員開展的一項RCT研究評估了0.05%、0.025%、0.01%低濃度阿托品滴眼液在近視控制中的作用。結(jié)果表明低濃度阿托品延緩近視進(jìn)展的效果存在濃度依賴的特點，且以0.05%阿托品對屈光度進(jìn)展和眼軸增長的控制最為有效[10]。除控制近視進(jìn)展外，阿托品還被認(rèn)為有預(yù)防近視發(fā)生的作用。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)處于近視前狀態(tài)的兒童在隨訪1年后，使用0.125%阿托品滴眼液組發(fā)展為近視的比例要顯著低于空白對照組[11]。

表1 低濃度阿托品控制近視進(jìn)展的隨機(jī)對照臨床試驗

1.2 聯(lián)合應(yīng)用 多篇系統(tǒng)綜述及薈萃分析均認(rèn)為使用阿托品滴眼液是目前控制近視最有前景的干預(yù)措施[12-14]，低濃度阿托品滴眼液與其他近視干預(yù)措施聯(lián)合應(yīng)用的研究也紛紛展開(表2)。研究表明角膜塑形鏡與0.01%阿托品滴眼液聯(lián)合應(yīng)用的效果優(yōu)于角膜塑形鏡的單獨應(yīng)用[15]。Shih等[16]進(jìn)行研究認(rèn)為多焦點眼鏡只有聯(lián)合0.5%阿托品滴眼液才有延緩近視進(jìn)展作用。中國臺灣地區(qū)的2項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，耳穴針灸可以增強(qiáng)低濃度阿托品控制近視的作用[17-18]。聯(lián)合應(yīng)用能否起到“1+1＞2”的效果，會不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，仍有待更多研究的發(fā)現(xiàn)和驗證。

1.3 不良反應(yīng) 使用阿托品滴眼液的不良反應(yīng)在于可以麻痹瞳孔括約肌，使瞳孔散大引起畏光，而麻痹睫狀肌可造成調(diào)節(jié)麻痹，引起視近模糊。Cooper等[19]研究了不同濃度阿托品對瞳孔大小和調(diào)節(jié)力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.02%的阿托品是不引起臨床癥狀的最高濃度。ATOM2研究顯示阿托品停藥1年后受試者的調(diào)節(jié)力和近視力均可恢復(fù)至用藥前水平[9]。

瞳孔散大時虹膜退向周邊，使房角變淺，可能阻礙房水回流進(jìn)而引起眼壓升高，但一項回顧性研究顯示阿托品治療的藥物累積量或治療持續(xù)時間與眼壓升高的風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上并不存在相關(guān)性[20]。

Chia等[21]對29名使用低濃度阿托品滴眼液治療的受試者于治療前、接受治療后24個月和32個月進(jìn)行全視野視網(wǎng)膜電圖檢查，結(jié)果顯示視網(wǎng)膜功能不受低濃度阿托品使用的影響。

局部應(yīng)用阿托品也存在產(chǎn)生全身不良反應(yīng)的可能，包括咽部和皮膚干燥、嗜睡、心動過速、煩躁不安及面部或頸部潮紅等。但至今為止，在低濃度阿托品滴眼液控制近視進(jìn)展的研究中，幾乎未發(fā)現(xiàn)與藥物使用相關(guān)的嚴(yán)重全身不良反應(yīng)。

與高濃度阿托品比，低濃度阿托品被認(rèn)為在獲得較好療效的同時，不良反應(yīng)也相對較少，因此患者接受度較高[22]。阿托品長期使用的安全性仍需進(jìn)一步證實，臨床上對潛在的損害需提高警惕，注意隨訪觀察，必要時可暫停治療。

2 機(jī)制研究

阿托品作為一種毒蕈堿乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor, M受體)的競爭性拮抗劑，可以非選擇性地阻斷乙酰膽堿與各種M受體亞型的相互作用。但在減緩近視進(jìn)展方面，阿托品的具體作用機(jī)制仍不甚明確。

2.1 M受體阻斷作用 在對近視發(fā)病機(jī)制進(jìn)行持續(xù)探索的過程中，有關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制的作用受到廣泛關(guān)注和研究。 “調(diào)節(jié)緊張學(xué)說”認(rèn)為長時間高強(qiáng)度的近距離工作會導(dǎo)致睫狀肌持續(xù)緊張，以至于在休息時仍不能恢復(fù)，從而導(dǎo)致近視發(fā)生。 “調(diào)節(jié)滯后理論”則認(rèn)為視近時持續(xù)但不充分的調(diào)節(jié)作用會使像成在視網(wǎng)膜之后而非之上，即造成視網(wǎng)膜的遠(yuǎn)視性離焦，后者成為促使眼軸持續(xù)增長的信號。阿托品控制近視進(jìn)展的機(jī)制也首先被認(rèn)為是作用于M受體進(jìn)而阻斷了調(diào)節(jié)作用的原因。

研究者們對具體何種部位的何種M受體亞型在近視控制中起作用進(jìn)行了探索。反轉(zhuǎn)錄及測序證實了M受體5種亞型的基因在樹鼩的睫狀體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及鞏膜組織均有表達(dá)[23]。對小雞形覺剝奪性近視(form deprivation myopia,FDM)模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，選擇性M1受體阻斷劑哌侖西平與非選擇性M受體阻斷劑阿托品有著一致減緩眼軸增長的作用，而選擇性M2受體阻斷劑美索曲明和選擇性M3受體阻斷劑4-DAMP則未顯示有類似作用[24]。后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)雞并不表達(dá)M1受體，這一發(fā)現(xiàn)提示了哌侖西平控制近視的作用可能是由M4受體介導(dǎo)的，因為M1受體對哌侖西平的親和力只是M4受體的4倍[25]。Arumugam等[26]直接在樹鼩的玻璃體腔內(nèi)注射高選擇性M1受體阻斷劑毒蕈堿毒素3和M4受體阻斷劑毒蕈堿毒素4，結(jié)果提示對FDM眼軸增長的抑制作用可通過M1和M4 2種受體亞型介導(dǎo)。在破壞了視網(wǎng)膜的膽堿能無長突細(xì)胞后，阿托品對FDM的抑制作用仍然存在，故阿托品可能并不作用于視網(wǎng)膜水平[27]。Lind等[28]認(rèn)為阿托品可直接作用于雞鞏膜軟骨細(xì)胞上存在的M1受體，從而抑制軟骨細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成。

在支配瞳孔括約肌和睫狀肌的動眼神經(jīng)E-W核被破壞或視神經(jīng)被切斷的雞誘導(dǎo)近視模型中，調(diào)節(jié)機(jī)制的完整回路被打斷，但眼軸仍然能實現(xiàn)可誘導(dǎo)的變化[29-31]。這些研究提示阿托品可能是通過非調(diào)節(jié)機(jī)制來延緩近視進(jìn)展的。

2.2 介導(dǎo)其他因子的間接作用 阿托品緩解近視進(jìn)展可能存在著間接作用機(jī)制，即通過介導(dǎo)其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而起作用，其中最為廣泛接受的是阿托品增加了多巴胺(dopamine,DA)的釋放進(jìn)而發(fā)揮抑制近視的作用。

雖然沒有直接證據(jù)證明M受體存在于DA能細(xì)胞上，但SCHWAHN等檢測到當(dāng)阿托品以25 μg的濃度作用于體外分離的視網(wǎng)膜組織時，可誘導(dǎo)3倍于基礎(chǔ)水平的DA以鈣依賴的方式釋放，這種釋放速度非常接近于由高濃度鉀引起的視網(wǎng)膜細(xì)胞同步去極化所能達(dá)到的最大釋放速度。故推測阿托品可能通過誘發(fā)視網(wǎng)膜內(nèi)網(wǎng)狀層細(xì)胞去極化，產(chǎn)生“擴(kuò)散性抑制”并引起細(xì)胞內(nèi)儲存DA的釋放，進(jìn)而清除了原有促進(jìn)眼軸生長的信號，抑制了近視的進(jìn)展[32]。有關(guān)DA在眼球正常發(fā)育及近視形成中的作用已得到廣泛研究。給予DA前體物左旋多巴[33]或DA受體(dopamine receptor, D受體)非選擇性激動劑阿撲嗎啡[34]可對近視產(chǎn)生抑制作用。但阿撲嗎啡和阿托品的聯(lián)合應(yīng)用對近視的控制效果并不優(yōu)于單藥，提示了DA受體激動劑和M受體拮抗劑可能作用于同一通路的不同位點[35]。

關(guān)于阿托品通過DA間接抑制近視進(jìn)展的一個合理推斷是：阿托品能夠誘發(fā)廣泛分布于視網(wǎng)膜的無長突細(xì)胞釋放DA，DA作為信使分子由細(xì)胞外空間擴(kuò)散至眼部的各個靶組織[36]。視網(wǎng)膜色素上皮被認(rèn)為是上游視網(wǎng)膜與下游脈絡(luò)膜、鞏膜之間信號傳遞的中繼站，DA可能通過影響離子(如Na+,Cl－和K+)的轉(zhuǎn)運，進(jìn)而改變液體運輸和細(xì)胞電位，后者又可能改變細(xì)胞外環(huán)境各種信號分子的濃度及活性[37]。脈絡(luò)膜可作為視網(wǎng)膜來源神經(jīng)遞質(zhì)的效應(yīng)組織，如自身厚度發(fā)生改變，也可作為上位組織分泌如營養(yǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長因子- β、維A酸等，調(diào)節(jié)下位組織如鞏膜的生物合成[38]，進(jìn)而引起鞏膜結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)的改變，即“鞏膜重塑”[39-40]。說明阿托品是通過DA引發(fā)一個從視網(wǎng)膜到鞏膜的“信號瀑布”，并最終產(chǎn)生對近視進(jìn)展的抑制效應(yīng)。

表2 低濃度阿托品聯(lián)合其他近視干預(yù)措施控制近視進(jìn)展的隨機(jī)對照臨床試驗

另有研究提示除DA外的其他神經(jīng)遞質(zhì)或分子也可能參與了阿托品對近視的控制機(jī)制。Carr等[41]研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮(nitric oxide, NO)可能在阿托品控制FDM的過程中中扮演了重要的角色，研究表明NO提供劑可以在小雞FDM模型中控制近視的發(fā)展，而NO的抑制劑則可以抑制阿托品對近視的控制作用。一項研究運用定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法分析發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)轉(zhuǎn)運體1的水平在透鏡誘導(dǎo)性近視小鼠視網(wǎng)膜中升高，并在阿托品治療后下降，提示了GABA能信號傳遞在阿托品控制近視中的潛在作用[42]。

3 展望與局限

近視控制的根本目的是在近視進(jìn)展最活躍的時期控制其進(jìn)展速度，以減輕最終近視的程度和由此導(dǎo)致的并發(fā)癥甚至致盲風(fēng)險。兼具有效性和安全性的低濃度阿托品滴眼液，為近視控制提供了一個有益的選擇。

目前我國仍沒有商品化的藥用低濃度阿托品滴眼液，提示著探索其適宜人群(如年齡大小、近視程度、近視進(jìn)展速度、家族危險因素)和建立臨床使用規(guī)范(如治療起始和中止、治療持續(xù)時間)以平衡收益風(fēng)險及實現(xiàn)個體化治療的必要性和迫切性。臨床實踐中始終有部分患者對阿托品治療的反應(yīng)不佳，也提示著未來關(guān)于阿托品對近視控制機(jī)制的研究仍需繼續(xù)，以期發(fā)現(xiàn)更多的作用靶點和網(wǎng)絡(luò)，開發(fā)更為安全、有效的藥物。

關(guān)于低濃度阿托品控制近視進(jìn)展的研究方興未艾，既往RCT多集中在新加坡、日本、中國等亞洲國家，其有效性及安全性的結(jié)論是否適用于不同的種族或民族仍有待進(jìn)一步論證。在ClinicalTrials.gov上對已注冊且正在進(jìn)行的低濃度阿托品臨床試驗進(jìn)行檢索，結(jié)果顯示高質(zhì)量的臨床試驗已在更多國家和地區(qū)展開(表3)。相信隨著更多相關(guān)研究的開展，阿托品在近視干預(yù)中的作用機(jī)制將得到進(jìn)一步闡明，在臨床實踐中的應(yīng)用將得到進(jìn)一步規(guī)范。

表3 已注冊低濃度阿托品控制近視進(jìn)展相關(guān)的隨機(jī)對照臨床試驗匯總