乳腺癌腦轉(zhuǎn)移系統(tǒng)治療的研究進(jìn)展

張佳玲，張鳳春，徐迎春

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，上海200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院腫瘤科，蘇州215021

乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的30%［1］。乳腺癌易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，僅次于肺癌，占所有腦轉(zhuǎn)移的15%～20%［2-3］。近年來，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（breast cancer brain metastases，BCBM）的發(fā)生率越來越高。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌以三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌為主。BCBM發(fā)生發(fā)展的機(jī)制目前還未完全闡明，可能與多種信號(hào)分子的改變相關(guān)［4-6］。腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用也在腦轉(zhuǎn)移灶的增長(zhǎng)中起著關(guān)鍵的作用［7］。

目前，局部治療仍然是BCBM的主要治療手段，包括手術(shù)、立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery，SRS）和 全 腦 放 射 治 療（whole-brain radiotherapy，WBRT）；治療方式的選擇主要由患者預(yù)后，是否存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、大小、分布情況及既往接受過何種治療決定［8］。局部治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的針對(duì)性更強(qiáng)、起效更快，但不良反應(yīng)也較為嚴(yán)重。系統(tǒng)治療是指包括化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療及靶向治療在內(nèi)的針對(duì)全身的癌癥治療方法，治療藥物可隨血液循環(huán)到達(dá)身體各處從而殺傷多個(gè)部位的腫瘤細(xì)胞。BCBM的系統(tǒng)治療主要取決于乳腺癌的分子亞型，即雌激素受體、孕激素受體和HER2的表達(dá)狀態(tài)。盡管乳腺癌的系統(tǒng)治療取得了諸多進(jìn)展，BCBM的系統(tǒng)治療仍然非常棘手。許多針對(duì)乳腺原發(fā)灶的藥物不能通過血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB），某些親脂性藥物易被BBB的外排泵排出，均給BCBM的治療帶來了挑戰(zhàn)。血腫瘤屏障（blood-tumor barrier，BTB）的滲透性較BBB更高，但藥物仍然不能達(dá)到有效治療濃度。此外，BTB異質(zhì)性較大，導(dǎo)致腫瘤各個(gè)部位的藥物濃度不同［9］。如何克服BBB、BTB以及外排泵是目前BCBM治療中亟待解決的問題。本文主要總結(jié)了一些傳統(tǒng)和新型系統(tǒng)治療藥物在HER2陽性、激素受體（hormonal receptor，HR）陽性、TNBC 3種BCBM亞型中應(yīng)用的研究進(jìn)展，并簡(jiǎn)述了腦轉(zhuǎn)移的局部治療以及預(yù)后，以期為BCBM的治療提供參考。

1 HER2 陽性BCBM的系統(tǒng)治療

HER2上調(diào)可增強(qiáng)細(xì)胞外環(huán)境中生長(zhǎng)信號(hào)的作用，通過各種下游效應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖。靶向HER2的藥物可以阻斷這種下游效應(yīng)，改善HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，但同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移也日益增多。目前主要的HER2靶向藥物包括單克隆抗體（單抗）、抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。大分子單抗可與HER2分子胞外段結(jié)合，而小分子TKI可阻斷HER2分子胞內(nèi)段的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抗腫瘤作用；ADC在靶向HER2單抗的基礎(chǔ)上再偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物，從而進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索了靶向HER2分子的單抗、ADC及TKI藥物在HER2陽性BCBM中的療效。

1.1 單抗

1.1.1曲妥珠單抗研究［10］顯示曲妥珠單抗在未接受過放射治療的BCBM患者的腦脊液與血漿中的濃度比為1∶420，放射治療或手術(shù)可使其比例增加，但效果依然有限。在存在軟腦膜轉(zhuǎn)移的情況下，可通過鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗使藥物繞過BBB在腦脊液中達(dá)到治療濃度，從而延長(zhǎng)患者的生存期［11］。Park等［12］的研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗顯著改善BCBM結(jié)局，主要與其能夠長(zhǎng)期有效地控制顱外病變有關(guān)。此外，Kodack等［13］的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗和小分子TKI類藥物拉帕替尼聯(lián)合抗血管藥物可以使顱內(nèi)病灶出現(xiàn)明顯壞死，并顯著延緩顱內(nèi)病灶的進(jìn)展。Ⅰ期NCT00543504試驗(yàn)［14］進(jìn)一步證實(shí)了該療法的有效性，發(fā)現(xiàn)在10例BCBM患者中，6例無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）超過6個(gè)月，其中1例PFS超過12個(gè)月，且未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.1.2帕妥珠單抗帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉類藥物是目前HER2陽性晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Ⅲ期CLEOPATRA試驗(yàn)［15］顯示，與僅使用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽相比，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽使得轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位PFS和總生存期（overall survival，OS）均顯著延長(zhǎng)。Swain等［16］發(fā)現(xiàn)，相比于僅使用曲妥珠單抗，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間顯著延長(zhǎng)（15.0個(gè)月vs 11.9個(gè)月，P=0.005），且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的OS也有延長(zhǎng)趨勢(shì)（34.4個(gè)月vs 26.3個(gè)月，P=0.114）。鑒于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗均能為BCBM患者帶來生存獲益，有必要進(jìn)一步研究大分子單抗對(duì)BCBM的作用。

1.2 ADC

1.2.1 T-DM1 T-DM1由曲妥珠單抗和微管抑制劑DM1組成，是目前HER2陽性晚期乳腺癌的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Ⅲ期EMILIA試驗(yàn)［17］納入了95例接受過治療、無癥狀的BCBM患者，其中45例接受T-DM1治療；回顧性分析發(fā)現(xiàn)與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，T-DM1顯著延長(zhǎng)了BCBM患者的OS（26.8個(gè)月vs 12.9個(gè)月，P=0.008）。Ⅲb期KAMILLA試驗(yàn)［18］的亞組分析顯示，在基線腦轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定的126例患者中，84例在T-DM1治療期間腦轉(zhuǎn)移灶縮小，表明T-DM1治療BCBM有效。KATE2試驗(yàn)［19］顯示，T-DM1聯(lián)合阿特珠單抗為程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來生存獲益，但該研究沒有納入BCBM患者，因此該療法在BCBM中的作用還需進(jìn)一步研究。此外，T-DM1聯(lián)合放射治療、高能聚焦超聲治療、馬西替坦和圖卡替尼等都在BCBM中取得了較好的效果［20］。然而，Stumpf等［21］發(fā)現(xiàn)T-DM1聯(lián)合SRS可能會(huì)增加放射性壞死的發(fā)生率，但鑒于該研究患者例數(shù)較少，需要更大規(guī)模的前瞻性研究評(píng)估T-DM1聯(lián)合SRS的安全性以及最大耐受劑量和給藥時(shí)間。

1.2.2 DS-8201 DS-8201由曲妥珠單抗和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑deruxtecan組成。Ⅱ期DESTINY-Breast01試驗(yàn)［22］探索了其作為后線治療的有效性。對(duì)既往接受過T-DM1的184例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用DS-8201治療，中位PFS達(dá)16.4個(gè)月，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的客觀應(yīng)答率（objective response rate，ORR）為60.9%；其中24例既往接受過治療、無腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的BCBM患者，中位PFS達(dá)18.1個(gè)月。值得注意的是，DS-8201治療后間質(zhì)性肺病的發(fā)生率較高，在治療過程中需注意監(jiān)測(cè)肺部癥狀。

1.2.3 SYD985 SYD985由曲妥珠單抗和烷化劑duocarmycin組成，已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）快速通道認(rèn)定。Ⅰ期NCT02277717試驗(yàn)［23］劑量擴(kuò)展隊(duì)列共納入146例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中8例為BCBM，結(jié)果顯示SYD985安全有效。然而目前還沒有SYD985治療腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表，因此SYD985在BCBM中的作用還需進(jìn)一步研究。

1.3 小分子TKI類藥物

1.3.1拉帕替尼拉帕替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和HER2雙靶點(diǎn)的小分子TKI。Ⅱ期LANDSCAPE試驗(yàn)［24］顯示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)既往未接受過放射治療的BCBM有效，研究主要終點(diǎn)CNS的ORR為65.9%；對(duì)低轉(zhuǎn)移負(fù)荷、無癥狀或無生命危險(xiǎn)的HER2陽性BCBM患者使用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，可以獲得8.3個(gè)月的中位PFS，后續(xù)再進(jìn)行放射治療，可獲得長(zhǎng)達(dá)17個(gè)月的OS。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上發(fā)布HER2陽性BCBM治療指南指出，對(duì)于未接受過放射治療的無臨床癥狀、負(fù)荷小的腦轉(zhuǎn)移瘤，盡管放射治療仍是標(biāo)準(zhǔn)選擇，在放射治療前進(jìn)行拉帕替尼和卡培他濱治療也是可選方案［8］。

1.3.2來那替尼來那替尼能夠不可逆地抑制HER1、HER2和HER4的活性。NEfERT-T試驗(yàn)［25］比較了來那替尼聯(lián)合紫杉醇與曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療方案的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者療效相近，但來那替尼聯(lián)合紫杉醇能延緩和減少腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。Ⅱ期TBCRC022試驗(yàn)［26］進(jìn)一步證明了來那替尼在HER2陽性BCBM中的療效：入組時(shí)，超過90%的患者有CNS進(jìn)展，在未接受過和接受過拉帕替尼治療的患者中，CNS的ORR分別為49%和33%，中位PFS分別為5.5個(gè)月和3.1個(gè)月。Ⅲ期NALA研究［27］發(fā)現(xiàn)，相較于拉帕替尼，來那替尼聯(lián)合卡培他濱顯著延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS，且需要干預(yù)腦轉(zhuǎn)移癥狀的患者減少。

1.3.3圖卡替尼圖卡替尼是一種對(duì)HER2具有高度選擇性的可逆TKI，在臨床前和臨床研究中均顯示出了很好的顱內(nèi)活性。Ⅱ期HER2CLIMB試驗(yàn)［28］顯示與安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱相比，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱可顯著降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。在291例BCBM患者中，圖卡替尼組與安慰劑組1年P(guān)FS分別為24.9%和0，中位PFS分別為7.6個(gè)月和5.4個(gè)月?；贖ER2CLIMB試驗(yàn)的結(jié)果，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱獲得了FDA優(yōu)先審批，用于治療既往接受過3種及以上HER2靶向治療后進(jìn)展的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，包括BCBM。此外，一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)［29］發(fā)現(xiàn)圖卡替尼聯(lián)合T-DM1同樣對(duì)BCBM有效，且不良反應(yīng)較輕。

1.3.4吡咯替尼吡咯替尼是我國(guó)自主研發(fā)的廣譜抗HER1、HER2和HER4胞內(nèi)段小分子TKI。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比安慰劑聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［30］數(shù)據(jù)顯示，吡咯替尼組較安慰劑組PFS顯著延長(zhǎng)（11.1個(gè)月vs 4.1個(gè)月）；對(duì)于基線無腦轉(zhuǎn)移患者，吡咯替尼組較安慰劑組出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的比例更低（1.2% vs 3.6%），且至新發(fā)腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間更長(zhǎng)（397.5 d vs 132.0 d）；對(duì)于基線存在未治療的腦轉(zhuǎn)移患者，吡咯替尼組腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的患者比例更低（73.3% vs 87.5%），至腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的時(shí)間更長(zhǎng)（168.0 d vs 127.0 d）。表1列出了本文涉及的小分子靶向藥物及相關(guān)的臨床研究。

表1 BCBM小分子靶向藥物及相關(guān)臨床研究Tab 1 Small-molecule targeted drugs used in BCBM and relevant clinical trails

Continued Tab

2 HR陽性BCBM的系統(tǒng)治療

內(nèi)分泌治療是HR陽性乳腺癌的重要治療手段，但其在腦轉(zhuǎn)移中的作用尚不清楚。近年來，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑的應(yīng)用使HR陽性乳腺癌的治療發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR）通路抑制劑也給BCBM患者帶來了更多的選擇。

2.1 內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療在BCBM中的作用尚不明確。盡管他莫昔芬親脂性較強(qiáng)，易通過BBB，但腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)腫瘤可能已經(jīng)對(duì)內(nèi)分泌治療抵抗，而且約40%的腦轉(zhuǎn)移灶中HR的表達(dá)狀態(tài)與原發(fā)灶不一致，因此內(nèi)分泌治療對(duì)BCBM是否有效還需進(jìn)一步研究［33］。

2.2 CDK4/6抑制劑

約50%的HR陽性乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療過程中會(huì)出現(xiàn)耐藥，通過抑制CDK4/6阻斷下游信號(hào)通路是一種應(yīng)對(duì)耐藥的治療策略。在現(xiàn)有的CDK4/6抑制劑中，?，斘髁謱?duì)BBB的滲透能力較強(qiáng)［2］。Ⅱ期NCT02308020試驗(yàn)［31］納入既往接受過多線治療的BCBM患者，結(jié)果顯示經(jīng)?，斘髁謫嗡幹委熀驝NS的ORR為6%，臨床獲益率為25%，中位PFS為4.4個(gè)月。研究［34］表明，使用CDK4/6抑制劑治療后，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1失去功能的突變顯著增多，PI3K/Akt、細(xì)胞周期和Hippo信號(hào)通路的改變也較治療前增多，這些基因組的改變可能與CDK4/6抑制劑耐藥相關(guān)。了解CDK4/6抑制劑治療耐藥的機(jī)制有助于更有針對(duì)性地研發(fā)和使用藥物，應(yīng)對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥。

2.3 PI3K/Akt/mTOR抑制劑

HR陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)常常與PI3K/Akt/mTOR通路的激活相關(guān)。PI3K/Akt/mTOR抑制劑在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效可觀，但其治療BCBM的臨床數(shù)據(jù)較少。PI3K/mTOR抑制劑GDC-0084、Akt抑制劑GDC-0068都在乳腺癌細(xì)胞株和BCBM小鼠模型展示出了較好的抗腫瘤活性，其能夠通過BBB，降低腫瘤細(xì)胞的存活率，誘導(dǎo)凋亡并抑制小鼠BCBM的生長(zhǎng)［35-36］。

3 三陰性BCBM的系統(tǒng)治療

TNBC侵襲性高，多見于年輕女性。由于缺乏可作用的靶點(diǎn)，TNBC治療手段有限，預(yù)后較差。盡管化學(xué)治療仍然是治療TNBC的主要方法，抗血管生成藥物、新型制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)顯示出了廣闊的發(fā)展前景。

3.1 細(xì)胞毒藥物

以順鉑為基礎(chǔ)的多種化學(xué)治療方案已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中得到了研究。其中，順鉑聯(lián)合依托泊苷、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春瑞濱和吉西他濱對(duì)BCBM有效［37］。此外，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［38］表明，伊立替康聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移或軟腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展的患者有效。一些病例報(bào)告［39-44］報(bào)道了艾日布林單藥或聯(lián)合WBRT對(duì)BCBM治療效果顯著，但尚需大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.2 抗血管生成藥物

阿帕替尼和貝伐單抗等抗血管生成藥物在多種亞型BCBM中都展示出了很好的療效。Hu等［45］報(bào)道了1例既往接受過五線治療的TNBC患者，在接受阿帕替尼聯(lián)合伊立替康和S-1的六線治療后，顱內(nèi)病灶部分緩解。貝伐單抗聯(lián)合卡鉑以及貝伐單抗聯(lián)合依托泊苷和順鉑也都在Ⅱ期臨床試驗(yàn)［46-47］中表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗腫瘤活性，CNS的ORR分別為63%和77%。

3.3 新型制劑

3.3.1 PARP抑制劑聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑能阻礙DNA單鏈損傷的修復(fù)，在乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2）突變的腫瘤中療效顯著。PARP抑制劑奧拉帕利的臨床研究OlympiAD未入組腦轉(zhuǎn)移的患者。而EMBRACA研究［32］僅包含63例BCBM患者，結(jié)果顯示與醫(yī)師選擇的治療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱單藥治療）相比，PARP抑制劑他拉唑帕尼組中位PFS顯著延長(zhǎng)（8.6個(gè)月vs 5.6個(gè)月，HR=0.54），ORR提高（62.6% vs 27.2%）。此外，他拉唑帕尼治療所獲得的PFS受益在預(yù)先指定的各個(gè)亞組中均表現(xiàn)一致，包括有腦轉(zhuǎn)移病史的患者。

3.3.2 ANG1005 ANG1005由3個(gè)紫杉醇分子和腦靶向肽angiopep-2連接而成，通過識(shí)別低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1誘導(dǎo)轉(zhuǎn)胞吞作用穿過BBB。一項(xiàng)Ⅱ期研究［48］納入72例復(fù)發(fā)性BCBM患者，結(jié)果表明ANG1005能夠有效地控制顱內(nèi)外病灶，改善腦轉(zhuǎn)移癥狀，延長(zhǎng)生存期，尤其對(duì)軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者療效顯著。

3.3.3 Etirinotecan pegol Etirinotecan pegol（EP）為聚乙二醇修飾的伊立替康劑型，是一種長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。Ⅲ期BEACON試驗(yàn)［49］評(píng)估了EP治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，發(fā)現(xiàn)EP組中位OS較醫(yī)師選擇的治療（艾日布林、伊沙匹隆、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱或紫杉醇）延長(zhǎng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.4個(gè)月vs 10.3個(gè)月，P=0.084），但在腦轉(zhuǎn)移亞組中，EP組中位OS顯著延長(zhǎng)（10.0個(gè)月vs 4.8個(gè)月，P＜0.01）［50］。

3.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中都取得了較好的療效［51-52］。在使用PD-L1/程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抗體治療轉(zhuǎn)移性TNBC的IMpassion130Ⅲ期 臨 床 試 驗(yàn)［53］中，共 入 組902名患者，其中61例有腦轉(zhuǎn)移，隨機(jī)給予阿特珠單抗/安慰劑聯(lián)合白蛋白結(jié)合紫杉醇；結(jié)果顯示與安慰劑組相比，阿特珠單抗組PD-L1陽性患者的OS延長(zhǎng)了7個(gè)月（25.0個(gè)月vs 18.0個(gè)月），但PD-L1陰性的患者幾乎沒有生存獲益（19.7個(gè)月vs 19.6個(gè)月）。阿特珠單抗沒有讓BCBM患者獲益，尚須前瞻性大樣本研究證實(shí)。此外，一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)［54］發(fā)現(xiàn)卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼也在晚期TNBC中取得了較好的療效。

4 BCBM的局部治療

目前局部治療仍然是BCBM治療的基石。如何將局部治療與系統(tǒng)治療進(jìn)行有機(jī)整合仍是一個(gè)亟待解決的問題。局部治療可以破壞BBB，從而增加藥物在腦組織中的濃度，更好地控制顱內(nèi)病變。Niwińska等［55-56］的研究表明，在局部治療后應(yīng)用系統(tǒng)治療可顯著延長(zhǎng)BCBM生存期。2018年ASCO發(fā)布的HER2陽性BCBM治療指南也建議，對(duì)于局部治療后進(jìn)展的BCBM，可選擇易于透過BBB的藥物進(jìn)行系統(tǒng)治療［8］。此外，同時(shí)應(yīng)用HER2靶向治療和SRS也能夠延緩局部復(fù)發(fā)，但應(yīng)關(guān)注可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)［57］。對(duì)于顱外病變快速進(jìn)展的患者，應(yīng)首先進(jìn)行系統(tǒng)治療，待顱外病灶穩(wěn)定后再考慮顱內(nèi)病灶的局部治療；而對(duì)于腦轉(zhuǎn)移癥狀嚴(yán)重的患者，可先行局部治療降低顱內(nèi)壓，緩解癥狀后再用系統(tǒng)治療維持。對(duì)于治療過程中顱外病變穩(wěn)定、顱內(nèi)病變進(jìn)展的患者，可考慮保留系統(tǒng)性治療方案不變，加強(qiáng)局部治療干預(yù)。總之，BCBM治療方法的選擇和治療順序的確定應(yīng)個(gè)體化，將腦轉(zhuǎn)移灶及顱外病灶的特征、患者身體和經(jīng)濟(jì)狀況以及既往接受過何種治療等因素納入考量。

5 BCBM的預(yù)后

BCBM患者的預(yù)后與多種因素有關(guān)。準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估能夠指導(dǎo)局部治療和系統(tǒng)治療的布局，并可作為前瞻性臨床試驗(yàn)篩選入組患者的工具。Breast-GPA（breastgraded prognostic assessment）是目前應(yīng)用較廣泛的BCBM預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，包含卡諾夫斯凱計(jì)分（Kanofsky performance score，KPS）、分子分型和年齡3個(gè)因素［58］；評(píng)分越低，預(yù)后越差。Subbiah等［59］對(duì)breast-GPA進(jìn)行了改良，納入了腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目這一影響因素，使預(yù)后評(píng)估更加準(zhǔn)確。Griguolo等［60］納入668例患者的回顧性分析也證明了腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值?？傮w而言，體力狀況評(píng)分和分子分型是影響治療選擇和預(yù)后的重要因素。在多學(xué)科合作確定合理個(gè)體化治療的框架下，應(yīng)對(duì)不同分子分型BCBM開展前瞻性臨床研究，以便為腦轉(zhuǎn)移患者確立合理的治療方案，延長(zhǎng)生存期。

6 小結(jié)

隨著轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷水平的不斷提升，BCBM的發(fā)生越來越常見。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌系統(tǒng)治療不斷改善的同時(shí)，腦轉(zhuǎn)移灶的治療也需要不斷跟進(jìn)。應(yīng)根據(jù)腦轉(zhuǎn)移灶的解剖學(xué)特征、分子分型及預(yù)后等因素，為BCBM患者制定合適的局部治療和系統(tǒng)治療方案?；瘜W(xué)治療、內(nèi)分泌治療等傳統(tǒng)治療對(duì)BCBM具有一定的效果，一些新型藥物例如ADC、抗HER2小分子TKI、CDK4/6抑制劑、PARP抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等也會(huì)為BCBM患者帶來更大的生存獲益。目前，關(guān)于BCBM的多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將不斷為BCBM患者帶來新的希望。

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