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    急性肺損傷動(dòng)物模型建立的研究進(jìn)展

    2021-12-05 21:38:15付靜怡汪雷楊異
    關(guān)鍵詞:動(dòng)物模型肺泡程度

    付靜怡,汪雷,楊異

    上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胸外科,上海200233

    急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是1994年由美國-歐洲共識(shí)會(huì)議委員會(huì)首次提出,由多種直接或間接因素(包括但不限于感染、創(chuàng)傷、中毒、休克、肺炎、輸血、免疫反應(yīng)等)導(dǎo)致氧合指數(shù)(oxygenation index,OI)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的概念,常常導(dǎo)致低氧血癥性呼吸衰竭甚至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的 發(fā) 生[1-3]。ALI時(shí),急性全身性炎癥反應(yīng)可引起微血管損傷,使肺血管和上皮的通透性增加,蛋白質(zhì)和富含炎性細(xì)胞的液體流入肺泡腔,導(dǎo)致非心源性肺水腫,氣體交換肺泡-毛細(xì)血管減少,進(jìn)而導(dǎo)致低氧性呼吸衰竭及ARDS[4-5];臨床上表現(xiàn)為胸悶氣促、呼吸困難、進(jìn)行性低氧血癥,影像學(xué)上可表現(xiàn)為肺滲出性改變[1]。目前ALI的病死率仍相當(dāng)高,為29%~42%,且與致病因素有很大關(guān)系;敗血癥的病死率約為43%,肺炎和誤吸的病死率分別為36%和37%,重大創(chuàng)傷則為11%[6]。

    雖然ALI的兇險(xiǎn)程度很大,但關(guān)于其發(fā)病機(jī)制及治療措施進(jìn)展不大,因此建立動(dòng)物模型來模擬ALI很有必要。ALI的動(dòng)物模型建立,可依據(jù)其病因分為生物因素誘導(dǎo)的ALI模型、輸血模型、物理撞擊模型、呼吸機(jī)模型,以及缺血再灌注模型,此外還有缺氧模型、免疫反應(yīng)模型等。所用動(dòng)物最常用的為小鼠、大鼠、白兔等小動(dòng)物模型,也有狗、羊、豬等大動(dòng)物模型。本文就ALI的動(dòng)物模型建立方法進(jìn)行綜述。

    1 ALI的誘導(dǎo)方法

    1.1 生物因素誘導(dǎo)的ALI

    在臨床上,膿毒血癥患者極易發(fā)生ALI,在膿毒血癥患者中ALI的發(fā)病率和病死率分別高達(dá)40.2%和30%~85%[7],因此在ALI的動(dòng)物模型建立中,以脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)為代表的生物因素誘導(dǎo)膿毒血癥致ALI是最常見的方法。

    Zhang等[8]在其研究中就用到了LPS誘導(dǎo)小鼠ALI。他們選用7周齡的雄性小鼠,在小鼠8周齡時(shí)對(duì)其進(jìn)行處理:將小鼠吸入異氟醚進(jìn)行麻醉,實(shí)驗(yàn)組小鼠經(jīng)氣管注入20μg LPS及50μL無菌生理鹽水的混合溶液,對(duì)照組小鼠只注射50 mL無菌生理鹽水,觀察比較2組的肺損傷程度。Morales-Ortíz等[9]也使用了此方法:選用8~10周齡、體質(zhì)量20~23 g的小鼠。小鼠腹腔注射氯胺酮+甲苯噻嗪進(jìn)行麻醉,實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別用10μg LPS及無菌磷酸鹽緩沖液滴鼻,比較2組肺損傷程度。Song等[10]使用狗來建立動(dòng)物模型,選用13.75~14.65 kg的雄性犬,對(duì)照組靜脈輸注0.9%的生理鹽水,肺損傷組先靜脈輸注0.9%的生理鹽水,30 min后靜脈注射LPS(1 mg/kg),10 min后再靜脈輸注0.9%的生理鹽水。而Passmore等[11]選擇了37~48 kg的3歲非孕母羊,麻醉后在4 h內(nèi)靜脈注射劑量遞增的LPS來誘導(dǎo)ALI。

    1.2 輸血所致急性肺損傷動(dòng)物模型

    輸血所致急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury,TRALI)十分常見[6]。當(dāng)輸血后6 h內(nèi)急性發(fā)作,及OI<300 mmHg,胸部X線攝片可見肺部雙側(cè)浸潤改變,無體液性肺水腫跡象,且無其他ALI危險(xiǎn)因素時(shí),即可以高度懷疑TRALI[12-13]。

    Vlaar等[14]曾建立過TRALI模型,供體鼠選擇250 g雄性大鼠,麻醉后使用含有檸檬酸鹽-磷酸-葡萄糖的注射器收集血液,離心分離出血小板以供輸注,在30 min內(nèi)向受體鼠輸注供體血液。而在Fung等[15]的研究中則利用非直接輸血的方法制造了小鼠TRALI模型。有文獻(xiàn)報(bào)道[16]單克隆抗體(monoclonal antibody,mAb)可誘導(dǎo)TRALI類似癥狀,實(shí)驗(yàn)選用6~12周的雄性小鼠,通過尾靜脈注射不同濃度混有mAb的磷酸緩沖鹽溶液(phosphate buffer saline,PBS)模擬小鼠TRALI模型。

    1.3 鈍性撞擊下的ALI動(dòng)物模型

    臨床上創(chuàng)傷導(dǎo)致的ALI又稱肺挫傷。盡管其嚴(yán)重程度并不高,但其發(fā)病率相當(dāng)高,且患者往往合并肋骨骨折、全身多處骨折、胸腔積液、肺不張等合并癥。肺挫傷對(duì)患者的呼吸功能有一定影響[17]。因此,在ALI動(dòng)物模型的建立中,鈍性撞擊的模擬非常重要。

    Kao等[18]的研究制造了鈍性胸部創(chuàng)傷(blunt chest trauma,BCT)的小鼠ALI模型,方法:將250~300 g的大鼠外周注射苯巴比妥鈉麻醉,取其仰臥位固定于平板上,四肢用膠帶固定,將一圓柱狀金屬分別從不同高度自由墜落至大鼠右胸側(cè)(防止心肌損傷)。Wang等[19]、Aksu等[20]采用同樣的方法制造鈍性胸部創(chuàng)傷模型。Smith等[21]利用槍擊制造肺挫傷模型,方法為選取體質(zhì)量40~50 kg的豬,麻醉后使用特制螺栓槍槍擊,模擬右側(cè)肺挫傷。

    1.4 機(jī)械通氣導(dǎo)致ALI動(dòng)物模型

    臨床常見使用呼吸機(jī)所致的ALI,因此有許多利用機(jī)械通氣誘導(dǎo)建立ALI動(dòng)物模型的方法[22]。López-Alonso等[23]使用此種方法:通過腹腔內(nèi)注射氯胺酮及甲苯噻嗪的混合物麻醉小鼠,然后切開小鼠氣管進(jìn)行機(jī)械通氣,用2種不同水平的壓力[15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、100次/min和20 cmH2O、50次/min]分別誘導(dǎo)溫和及嚴(yán)重的ALI,并在開始時(shí)和2.5 h后進(jìn)行取樣研究。Neudecker等[24]的實(shí)驗(yàn)中也用了類似的方法:腹腔注射戊巴比妥麻醉小鼠,切開氣管后將氣管插管連接機(jī)械呼吸機(jī),使用45 cmH2O的高吸氣壓力持續(xù)3 h通入純氧,誘導(dǎo)ALI。Kreyer等[25]則用羊制造動(dòng)物模型,將非孕母羊麻醉后行氣管插管,容量控制模式下進(jìn)行呼吸機(jī)機(jī)械通氣從而誘導(dǎo)ALI。

    1.5 缺血-再灌注所致ALI動(dòng)物模型

    在肺移植、休克、肺栓塞、肺袖狀切除術(shù)后等情況下,ALI的發(fā)病率非常高,而其發(fā)病機(jī)制主要為肺的缺血-再灌注(ischemia reperfusion,IR),因此動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中缺血-再灌注模型是使用較多的一種方法。

    在Chen等[26]的研究中使用了此類方法:選用體質(zhì)量20~25 g的小鼠,麻醉后對(duì)小鼠實(shí)施開胸手術(shù),左肺門鉗夾1 h并松開,再灌注1 h。Jia等[27]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用類似方法:選用210~250 g的大鼠,通過外周注射戊巴比妥鈉麻醉,實(shí)驗(yàn)組對(duì)大鼠行開胸手術(shù)后將小鼠左側(cè)肺門夾緊1 h,再松開1 h,并觀察左肺的膨脹不張的程度,確保肺缺血再灌注的充分進(jìn)行;對(duì)照組只接受開胸手術(shù)并不進(jìn)行肺門夾閉。在Grimm等[28]的研究中,動(dòng)物模型選取3~5 kg的新西蘭家兔,麻醉后行右心室切開術(shù),在肺主動(dòng)脈處插入一根輸入導(dǎo)管,在左心房處插入一根輸出導(dǎo)管,然后結(jié)扎上下腔靜脈和主動(dòng)脈,使心肌缺血,將兔進(jìn)行肝素化處理后經(jīng)右心室導(dǎo)管灌注300 mL自體血,左心房插管用于監(jiān)測(cè)血壓。

    1.6 化學(xué)因素致ALI動(dòng)物模型

    中毒、誤吸所致ALI在臨床也很常見。Patel等[29]使用鹽酸制造ALI小鼠模型:選用10~12周齡25~30 g的小鼠,腹腔麻醉后氣管內(nèi)注射等滲鹽酸溶液,再進(jìn)行肺損傷評(píng)估。Liu等[30]用家兔建立模型:選用2.7~3.2 kg的成年雄性家兔,靜脈注射戊巴比妥鈉進(jìn)行麻醉,實(shí)驗(yàn)組氣管內(nèi)注射pH=1.5的鹽酸溶液誘導(dǎo)ALI,對(duì)照組只注射同等劑量的無菌生理鹽水。

    1.7 其他因素致ALI動(dòng)物模型

    缺氧所致ALI模型也有報(bào)道。Allard等[31]利用氯氣制造缺氧致ALI小鼠模型。Carnesecchi等[32]報(bào)道利用還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX)缺陷的小鼠制造缺氧性ALI模型。Rangarajan等[33]使用博來霉素制造小鼠藥物致ALI模型。

    2 ALI的評(píng)估方法

    2.1 病理學(xué)評(píng)估

    病理學(xué)觀察是判定肺損傷程度的金標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)點(diǎn)在于取樣簡單,觀察評(píng)估簡便準(zhǔn)確;缺點(diǎn)在于只能將動(dòng)物處死后取材,可能因?yàn)榉螕p傷后活體動(dòng)物的病理表現(xiàn)存在一定的差異。模擬ALI的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)基本用此種方法,步驟為:處死動(dòng)物后將肺取出,利用石蠟制片及蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining,H-E staining)法將肺組織切片固定染色,在光學(xué)顯微鏡下觀察。

    2.2 炎性介質(zhì)濃度評(píng)估

    支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)以及血清中炎性介質(zhì)含量是除病理學(xué)外用到最多的評(píng)估肺損傷嚴(yán)重程度的方法。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,肺損傷嚴(yán)重程度與各種炎性介質(zhì)如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、細(xì)胞因子計(jì)數(shù)密切相關(guān)。當(dāng)ALI時(shí),中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的募集浸潤,各種炎癥因子如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β)、炎性小體域蛋白3(recombinant NLR family,pyrin domain containing protein 3,NLRP3)、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等以及肺泡細(xì)胞相關(guān)蛋白質(zhì)等的釋放均起到了重要作用[34-37]。

    通過重復(fù)注射及回抽PBS緩沖液收集BALF,或者直接留取血清樣品進(jìn)行測(cè)定。在經(jīng)過離心固定等操作后進(jìn)行巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定和蛋白質(zhì)印跡法分析IL-1β、NLRP3、NF-κB等指標(biāo)的濃度,以及通過蛋白電泳等方法計(jì)算蛋白質(zhì)濃度。

    2.3 微計(jì)算機(jī)斷層掃描成像

    微計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(micro-computed tomography,微CT)是評(píng)估ALI的一種常用方法,具有快速、無創(chuàng)、連續(xù)的體內(nèi)成像功能,是研究小鼠肺部病理變化的強(qiáng)大工具[38]。使用微CT對(duì)小鼠肺部進(jìn)行體內(nèi)成像,不僅可以在不干擾組織的情況下進(jìn)行更完整的分析,還可以最大限度地減少數(shù)據(jù)插值的需要[39],且CT影像學(xué)在臨床中應(yīng)用較廣、較便捷,因此這種方法在臨床上的可操作性較高,不足之處在于需要一定的技術(shù)支持。

    2.4 肺干/濕比

    肺干/濕比(dry/wet ratio)可以用來評(píng)估肺水腫的嚴(yán)重程度。方法為:動(dòng)物死亡時(shí)取全肺稱重,確定濕重;置于烘箱中烘干后稱重,確定干重;計(jì)算干/濕比。

    2.5 血?dú)夥治?/h3>

    由于肺損傷時(shí)通氣血流比例失衡,氧結(jié)合能力下降,動(dòng)脈血氧分壓下降,因此血?dú)夥治觯╞lood gas analysis,BGA)可以作為評(píng)估肺損傷程度的重要指標(biāo)。

    2.6 肺泡液體清除率

    用肺泡液體清除率(alveolar fluid clearance,AFC)評(píng)估肺損傷程度的報(bào)道較少。Patel等[29]報(bào)道,在15 min內(nèi)需完成操作:誘導(dǎo)ALI后處死小鼠,在小鼠氣管內(nèi)注射含有熒光標(biāo)記牛血清白蛋白的等滲液再重復(fù)回抽。計(jì)算AFC百分比:[1-(F0/F30)]×100%,其中F0是時(shí)間t=0時(shí)參照樣品中含有熒光標(biāo)記的蛋白濃度,F(xiàn)30是t=30 min時(shí)含有熒光標(biāo)記樣品的濃度。這種方法操作復(fù)雜,可操作性較低,一般不常用。

    3 ALI的評(píng)估結(jié)果

    通過比較模型組及對(duì)照組的肺損傷指標(biāo),可以得出:①肺損傷組的肺組織病理學(xué)表現(xiàn)為肺泡間質(zhì)性水腫、肺泡壁厚度增加、中性粒細(xì)胞數(shù)量增多、肺組織斑塊狀出血。其病理學(xué)表現(xiàn)隨損傷程度加重而更加明顯。②炎性指標(biāo)是除病理學(xué)診斷外最常用的指標(biāo)。多種實(shí)驗(yàn)證實(shí),在ALI時(shí)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞募集增多,在傷后48 h后最為敏感;各種炎癥因子如IL-1β、NLRP3、NF-κB、HIF-1α、TNF-α等均有不同程度的升高,其中尤以IL-1β最為敏感;而肺泡細(xì)胞相關(guān)蛋白質(zhì)濃度也可以作為評(píng)估肺損傷程度的指標(biāo)。③微CT掃描顯示急性肺損傷動(dòng)物肺密度較對(duì)照組明顯增加,肺三維重建圖像可以生動(dòng)地顯示出肺損傷的區(qū)域和程度,可以看出ALI動(dòng)物的肺容量明顯減少。④肺水腫是肺損傷時(shí)的重要表現(xiàn)之一,肺損傷組的肺干/濕比顯著降低,且肺損傷程度越高,肺干/濕比越低。⑤在肺損傷時(shí),動(dòng)脈血氧分壓可有不同程度的下降。但其結(jié)果受影響因素較多,因此只能作為參考而不是診斷的指標(biāo)。⑥當(dāng)肺泡損傷時(shí),AFC可下降。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,AFC在傷后前2 d呈顯著下降趨勢(shì),在傷后第二天到達(dá)最低點(diǎn),而后可緩慢升高。

    4 總結(jié)

    綜上所述,ALI作為胸外科及呼吸科常見的危急疾病之一,其發(fā)病率和病死率均相當(dāng)高,如不及時(shí)處理,嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)ARDS甚至死亡。因此,建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P湍MALI并進(jìn)一步研究肺損傷發(fā)病的分子機(jī)制、治療干預(yù)措施等實(shí)驗(yàn),對(duì)ALI的早期診斷和治療有很大幫助。

    近年來的研究報(bào)道表明ALI的動(dòng)物模型建立方法已初步成型,根據(jù)其病因可分為:以LPS為主的生物因素模擬全身感染,間接導(dǎo)致炎性反應(yīng)性ALI;輸血因素先引發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng),繼而引發(fā)ALI;物理鈍性撞擊則通過外力作用直接導(dǎo)致ALI;機(jī)械通氣可直接導(dǎo)致肺泡破裂、肺毛細(xì)血管通透性增加,引起ALI;缺血-再灌注模型也可直接誘導(dǎo)肺血管的缺血-再灌注,直接導(dǎo)致ALI的發(fā)生;化學(xué)因素直接作用于呼吸系統(tǒng)導(dǎo)致的ALI等。其中,化學(xué)因素所致ALI程度最嚴(yán)重,動(dòng)物模型病死率極高;輸血導(dǎo)致的自身免疫性ALI程度一般較輕;而其他因素受干預(yù)因素的劑量影響較大,無法進(jìn)行ALI程度上的橫向?qū)Ρ取?/p>

    實(shí)驗(yàn)動(dòng)物依據(jù)實(shí)驗(yàn)方法選取,如化學(xué)因素模型多以20~50 g小鼠為主,鈍性撞擊模型則多以200~300 g大鼠或大動(dòng)物模型為主。幼年及老年動(dòng)物對(duì)損傷的耐受性較差,因此所選動(dòng)物均為成年動(dòng)物,如小鼠一般為7~10周齡。尚未有研究表明所選動(dòng)物的性別、品系對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在影響。

    麻醉方法多為腹腔內(nèi)麻醉,也可使用肌內(nèi)注射、吸入麻醉等方法。麻醉藥物以氯胺酮及甲苯噻嗪、巴比妥類及異氟醚較常用。

    評(píng)估肺損傷程度可使用組織病理學(xué)、肺泡灌洗液及血液中炎性介質(zhì)濃度、微CT成像、血?dú)夥治?、肺?濕比、肺泡液體清除率等方法。其中,病理學(xué)、肺干/濕比評(píng)估方法需取樣肺組織,因此只能適用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),臨床上幾乎沒有可實(shí)施性。微CT成像在臨床上可實(shí)施性較大,且操作便捷,但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中技術(shù)尚不完全成熟,實(shí)驗(yàn)誤差無法避免。血?dú)夥治鍪芨蓴_因素較多,結(jié)果參考意義不大。肺泡液體清除率操作復(fù)雜,不便于實(shí)施。炎性介質(zhì)濃度測(cè)定較方便,結(jié)果有意義,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及流程上可操作性空間均較大,因此可作為建模的重要指標(biāo)。

    外傷所致ALI(肺挫傷)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)鮮有報(bào)道,但肺挫傷在臨床上的發(fā)病率較高且致命,其發(fā)病機(jī)制及治療措施尚未明確。未來可參考相關(guān)實(shí)驗(yàn)方法并加以優(yōu)化,對(duì)肺挫傷的病理生理及治療干預(yù)措施進(jìn)行深入研究。

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