非編碼RNA與糖尿病血管病變的關(guān)系

萬淑君，孔祥，呂坤

皖南醫(yī)學(xué)院重大疾病非編碼RNA轉(zhuǎn)化研究安徽普通高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，蕪湖241001

糖尿病是以高血糖為主要病理特征的慢性代謝性疾病，已嚴(yán)重威脅人類健康。超過50%的糖尿病患者死于血管病變，且隨病程延長，糖尿病患者血管病變的發(fā)生率顯著升高［1］。糖尿病血管病變包括微血管及大血管病變，其微血管病變主要包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及糖尿病微血管病變引發(fā)的糖尿病神經(jīng)病變［2］。據(jù)報(bào)道，近60%的2型糖尿病患者在確診后的10年內(nèi)出現(xiàn)各種程度的視網(wǎng)膜病變［3］。腎臟微血管病變是導(dǎo)致糖尿病患者終末期腎病的主要原因［4］。此外，病程超過5年的1型糖尿病患者及早期的2型糖尿病患者中，約50%會發(fā)生糖尿病神經(jīng)病變［5］。因此，早期診斷和治療糖尿病血管病變，對于預(yù)防疾病發(fā)展，降低其致死率和致殘率具有重要意義。近年來的研究［6］表明，非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）存在于多種組織細(xì)胞及循環(huán)血液中，在多個(gè)水平調(diào)控基因表達(dá)，參與各種生理病理過程。ncRNA按其片段大小主要分為微RNA（microRNA，miRNA）、長 鏈 非 編 碼RNA（long non coding RNA，lncRNA）及 環(huán) 狀RNA（circular RNA，circRNA）。miRNA在糖尿病微血管并發(fā)癥患者血液中發(fā)生顯著變化，有成為潛在生物標(biāo)志物的可能性［7］。lncRNA存在于多種血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）中，可在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及表觀遺傳學(xué)水平調(diào)控基因表達(dá)，參與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡，其異常表達(dá)與糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可成為潛在治療靶點(diǎn)。circRNA廣泛存在于真核細(xì)胞中，具有顯著的基因調(diào)節(jié)功能，可與miRNA競爭結(jié)合位點(diǎn)，參與糖尿病血管病變的多種分子機(jī)制［1］。本文闡述miRNA、lncRNA及circRNA在糖尿病血管病變中作用的研究進(jìn)展，以期為糖尿病血管病變的診斷和治療提供新思路。

1 miRNA

miRNA為一類長20～22 nt的非編碼小分子單鏈RNA，通過完全或不完全互補(bǔ)配對原則與相應(yīng)靶基因信使RNA（mRNA）的3′端結(jié)合，并在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因表達(dá)，參與機(jī)體的多種生理病理過程［7］。miRNA可調(diào)控體內(nèi)約60%的mRNA表達(dá)，單一miRNA可影響上百種不同基因的表達(dá)，而單一靶基因又可受多種miRNA的調(diào)控。miRNA與糖脂代謝異常存在重要聯(lián)系，多種異常表達(dá)的miRNA可參與糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展［8-9］。

1.1 miRNA參與糖尿病微血管病變的發(fā)展

1.1.1 miRNA參與糖尿病視網(wǎng)膜病變EC異常增殖是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的主要誘因，而miRNA在EC異常增殖中發(fā)揮重要作用。鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的miR-200b表達(dá)顯著降低，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)mRNA及蛋白表達(dá)增加，促使糖尿病視網(wǎng)膜發(fā)生病變［10］。過表達(dá)miR-200b不僅逆轉(zhuǎn)上述過程，還可抑制高糖誘導(dǎo)下血管內(nèi)皮生長因子升高所引起的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞異常增生和血管通透性增加，進(jìn)一步證實(shí)了miR-200b參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展［11］。低氧條件下，miR-126在糖尿病視網(wǎng)膜細(xì)胞中低表達(dá)，過表達(dá)miR-126可抑制血管內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)金屬蛋白酶-9高表達(dá)，阻斷EC增殖，抑制血管異常增生［12］。過表達(dá)miR-21可抑制促凋亡介質(zhì)-死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；反之，抑制miR-21表達(dá)可顯著增強(qiáng)高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷［13］。在糖尿病大鼠中，miR-320可負(fù)向調(diào)控高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子和纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N），抑制小管形成和內(nèi)皮細(xì)胞遷移［14］。

1.1.2 miRNA參與糖尿病腎臟病變STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腎臟中miR-1表達(dá)降低后，內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）和FN表達(dá)增加。FN可介導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化，作為細(xì)胞黏附和遷移的支架，致使腎臟微血管血栓形成［15］，引發(fā)糖尿病腎病。miR-29c和miR-93可通過特異性機(jī)制調(diào)控糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。在糖尿病小鼠模型中，抑制miR-29c表達(dá)可靶向作用生長因子同源蛋白1（sprouty homolog 1，Spry1），減少蛋白尿和腎臟系膜中基質(zhì)沉積。Spry1是絲裂素活化蛋白激酶抗血管生成作用的重要調(diào)節(jié)因子，因此miR-29c可能與血管生成存在聯(lián)系，影響糖尿病腎臟微血管形成［16］。與前者相比，miR-93參與糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的方式更直接。糖尿病小鼠腎臟足細(xì)胞中過表達(dá)miR-93可靶向作用于有絲分裂原和應(yīng)激激活激酶2（mitogen and stress-activated kinase 2，Msk2），影響其底物組蛋白H3 Ser10（Histone H3 Ser10，H3S10）磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)相關(guān)染色質(zhì)重組，顯著改善糖尿病腎病。此外，高糖抑制腎臟miR-93表達(dá)，加強(qiáng)其下游血管內(nèi)皮生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使膠原蛋白及FN合成增多，加速糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展［17］。糖尿病腎病患者血清中游離miRNA存在差異性變化，同時(shí)其miRNA復(fù)合體及胞間囊泡（extracellular vesicle，EV）miRNA也發(fā)生顯著變化。糖尿病腎病患者血清中miR-660-Ago-2（protein Argonaute-2）復(fù)合體及EV中miR-21和miR-126水 平 升 高，miR-132-HDL（high-density lipoprotein）復(fù)合體水平降低［18］。這些非游離差異表達(dá)miRNA的發(fā)現(xiàn)，提高了miRNA作為糖尿病腎病臨床標(biāo)志物的敏感性。

1.1.3 miRNA參與糖尿病神經(jīng)病變多種miRNA參與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展。miR-146a與微血管及糖尿病神經(jīng)病變密切相關(guān)，能特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和改善神經(jīng)元功能［19］。miR-146a在糖尿病小鼠坐骨神經(jīng)組織中低表達(dá)，致使其靶蛋白白介素-1受體相關(guān)激酶1（IL-1R-associated kinase-1，IRAK1）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor-associated factor 6，TRAF6）及活化B細(xì)胞核因子光鏈增強(qiáng)子活性增強(qiáng)，其下游促炎因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）水平升高。此外，有研究［20］表明，對周圍神經(jīng)病變的糖尿病小鼠系統(tǒng)性給予外源性miR-146a可顯著抑制IRAK1及TRAF6表達(dá)，使其下游核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路失活，MCP-1及VCAM-1水平降低，從而改善坐骨神經(jīng)組織局部血流和功能。胸腺素β4（thymosin-β4，Tβ4）治療糖尿病小鼠，可升高坐骨神經(jīng)組織中miR-146a含量，抑制其下游促炎因子表達(dá)，顯著改善坐骨運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。體外實(shí)驗(yàn)中，抑制miR-146a可減弱Tβ4促背根神經(jīng)元軸突和毛細(xì)血管生長的功能［21］。因此，Tβ4可能通過miR-146a調(diào)控IRAK1、TRAF6表達(dá)，促使下游NF-κB炎癥通路失活，降低MCP-1及VCAM-1水平，從而改善糖尿病小鼠神經(jīng)血管重塑和功能。miRNA在糖尿病微血管及周圍神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.2 miRNA參與糖尿病大血管病變的發(fā)展

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是糖尿病最常見的大血管病變［22］。體內(nèi)及體外研究均表明高糖引起的miRNA異常表達(dá)可導(dǎo)致CVD相關(guān)的EC、血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）、血小板及巨噬細(xì)胞功能障礙和脂質(zhì)代謝異常［23］。并且，某些miRNA可作為糖尿病大血管病變的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)［24］。

miR-126在內(nèi)皮細(xì)胞凋亡體中豐富表達(dá)，可調(diào)控趨化因子CXCL12的產(chǎn)生及血管內(nèi)皮生長因子的應(yīng)答，對血管具有一定的保護(hù)作用［25］。miR-126和miR-132作為內(nèi)皮細(xì)胞特異性miRNA，具有促進(jìn)血管再生的作用。相關(guān)研究［26］表明，與正常對照相比，2型糖尿病小鼠心肌組織中miR-126和miR-132表達(dá)減少，可使血管內(nèi)皮生長因子水平降低，抗血管生長因子相關(guān)EVH1結(jié)構(gòu)域蛋白1（sprouty-related EVH1 domain-containing protein1，Spred1）和p120 Ras鳥苷三磷酸酶激活蛋白（p120 Ras GTPase-activating protein，p120RasGAP）表達(dá)增加，促使糖尿病心臟病發(fā)生；此外，2型糖尿病心臟病前期患者循環(huán)血液中miR-126和miR-132異常表達(dá)，有成為早期預(yù)測指標(biāo)的潛能。與2型糖尿病患者及健康對照相比，2型糖尿病冠狀動脈性疾病患者血清miR-342及miR-450差異性表達(dá)，可作為其診斷及預(yù)測指標(biāo)；且miR-342、miR-450及NADPH氧化酶（NADPH oxidases，NOX-4）之間存在密切聯(lián)系，miR-342上調(diào)及miR-450下調(diào)可增強(qiáng)NOX-4活性，導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)物增加，形成有利于動脈粥樣硬化斑塊和2型糖尿病冠狀動脈性疾病發(fā)生的炎癥環(huán)境［27］。miR-4513 rs2168518與糖尿病患者血壓、血脂及血糖具有一定相關(guān)性，miR-499 rs3746444和miR-423 rs6505162與血壓及高密度脂蛋白相關(guān)［28］。miR-1和miR-21可預(yù)測2型糖尿病無癥狀患者急性心力衰竭的發(fā)生，與糖尿病大血管病變有密切的聯(lián)系，可能參與其發(fā)生、發(fā)展［24］。

2 lncRNA

目前，人們對lncRNA的了解遠(yuǎn)未達(dá)miRNA水平。但近年來，lncRNA作為機(jī)體重要的生物調(diào)控因子越來越受到關(guān)注。lncRNA是一類長度超過200 nt的RNA分子，不編碼蛋白，但其呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的異質(zhì)性，可在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及表觀遺傳學(xué)水平調(diào)控基因表達(dá)，參與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡，其異常表達(dá)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖脂代謝異常等［29］。lncRNA可作為鄰近或遠(yuǎn)距離蛋白編碼基因的調(diào)控因子，參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、蛋白質(zhì)復(fù)合物組織、細(xì)胞間信號傳遞及蛋白質(zhì)變構(gòu)調(diào)節(jié)等生物過程。有研究［30］顯示，lncRNA可與其他因子協(xié)同打開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，參與各種基因的轉(zhuǎn)錄激活，并與轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TF）結(jié)合，加強(qiáng)以上生物過程。此外，lncRNA也可與特殊位點(diǎn)結(jié)合或與TF位點(diǎn)重合，抑制基因轉(zhuǎn)錄；并且lncRNA可裂解成長度更短的沉默RNA（silencing RNA，siRNA），抑制相關(guān)基因表達(dá)［31］。

2.1 lncRNA參與糖尿病微血管病變的發(fā)展

lncRNA影響基因表達(dá)，是機(jī)體重要的生物調(diào)控因子，可參與多種疾病的生理病理過程［32］。lncRNA可通過影響內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激、纖維化及凋亡等，參與糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展。此外，某些lncRNA在糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)病變中異常表達(dá)，有成為糖尿病微血管病變潛在生物標(biāo)志物的可能［33］。

2.1.1 lncRNA參與糖尿病視網(wǎng)膜病變高糖可使糖尿病視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中l(wèi)ncRNA MIAT高表達(dá)。MIAT可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成，沉默MIAT基因可改善糖尿病引起的視網(wǎng)膜微血管功能障礙。MIAT作為一種競爭性內(nèi)源性lncRNA，與血管內(nèi)皮生長因子及miR-150-5p形成反饋通路，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能。細(xì)胞凋亡是糖尿病視網(wǎng)膜病變的特征性表現(xiàn)［34］。有報(bào)道［35］稱，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者體內(nèi)MIAT和NF-κB含量均升高，MIAT可與NF-κB結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，MIAT與miR-29b之間存在調(diào)控關(guān)系，抑制MIAT表達(dá)可顯著逆轉(zhuǎn)高糖所致的miR-29b低表達(dá)、miR-29b靶蛋白Sp1高表達(dá)及細(xì)胞凋亡。以上研究表明，MIAT可通過NF-κB和miR-29b調(diào)控細(xì)胞凋亡，從而參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展。

高血糖可使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞lncRNA ANRIL高表達(dá)，影響血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及功能。在糖尿病動物的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中，ANRIL通過與組蛋白乙酰化因子p300和多梳抑制復(fù)合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）相互作用，使血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加，促使視網(wǎng)膜中微血管再生；反之，敲除小鼠ANRIL或抑制人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中ANRIL表達(dá)，可顯著降低EC生長因子組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）和p300 mRNA的含量，從而抑制視網(wǎng)膜中微血管再生［36］。

2.1.2 lncRNA參與糖尿病腎臟病變有研究［37］表明，糖尿病小鼠的腎組織中約有1 018個(gè)lncRNA異常表達(dá)，其中l(wèi)ncRNA CYP4B1-PS1-001顯著下調(diào)；過表達(dá)lncRNA CYP4B1-PS1-001可抑制糖尿病腎組織系膜細(xì)胞的增殖及纖維化，改善糖尿病腎臟微循環(huán)，從而抑制糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。LncRNA MALAT1在多種細(xì)胞中表達(dá)，并在糖尿病大鼠和STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中高表達(dá)［38］。STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎組織及高糖培養(yǎng)的人近端腎小管上皮細(xì)胞中MALAT1表達(dá)上調(diào)，而miR-23c表達(dá)含量降低；同時(shí)，抑制MALAT1或過表達(dá)miR-23c可使ELAV樣RNA結(jié)合蛋白1（ELAV like RNA binding protein 1，ELAVL1）、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域-3（NOD-like receptor pyrin domain containing-3，NLRP3）、凋亡蛋白酶-1（Caspase-1）及促炎因子白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）表達(dá)降低，腎小管上皮細(xì)胞凋亡改善［39］。此外，STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎病小鼠腎臟皮質(zhì)層中的MALAT1高表達(dá)［40］，進(jìn)一步表明MALAT1與糖尿病腎病有著密切的聯(lián)系，可能參與糖尿病腎病的病理生理過程，對未來糖尿病腎病的潛在治療靶點(diǎn)研究具有重要意義。

2.1.3 lncRNA參與糖尿病神經(jīng)病變高糖和高游離脂肪酸環(huán)境可使交感神經(jīng)樣嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PC12）中l(wèi)ncRNA NONRATT021972表 達(dá) 增 加，抑 制lncRNA NONRATT021972可顯著降低高糖高脂環(huán)境PC12細(xì)胞中升高的白介素6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），改善糖尿病神經(jīng)周圍血管病變［41］。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠頸上神經(jīng)節(jié)中l(wèi)ncRNA NONRATT021972表達(dá)增加，應(yīng)用siRNA特異性抑制lncRNA NONRATT021972可降低TNFα表 達(dá)，抑 制 胰 島 素 受 體 底 物1（insulin receptor substrate1，IRS1）絲氨酸磷酸化，促使IRS1含量增加，改善神經(jīng)功能。糖尿病神經(jīng)細(xì)胞中存在差異表達(dá)的lncRNA，其靶基因通常位于細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用的復(fù)合體、趨化因子信號通路及細(xì)胞黏附分子中，通過調(diào)控免疫應(yīng)答、細(xì)胞遷移、防御反應(yīng)及趨化等過程中相關(guān)基因表達(dá)，參與糖尿病神經(jīng)周圍血管病變的發(fā)生、發(fā)展［42］。

2.2 lncRNA參與糖尿病大血管病變的發(fā)展

lncRNA在不同病理生理狀態(tài)下特異性表達(dá)，提示其作為疾病潛在生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)的可能性；且發(fā)現(xiàn)越來越多的lncRNA參與糖尿病CVD的發(fā)生、發(fā)展［43］，但其病理機(jī)制仍不明了。

lncRNA不僅參與心血管正常發(fā)育過程，差異表達(dá)的lncRNA在CVD中也發(fā)揮重要作用。lncRNA SENCR和lncRNA H19廣泛存在于各種CVD中，SENCR可促進(jìn)VSMC增殖和遷移，其過表達(dá)可抵抗高糖對VSMC的氧化應(yīng)激作用。此外，SENCR在2型糖尿病小鼠模型VSMC中低表達(dá)，與早期冠狀動脈性心臟病（coronary heart disease，CAD）的 發(fā) 生、發(fā) 展 密 切 相 關(guān)［44］。LncRNA H19可抑制細(xì)胞增殖，是哺乳動物發(fā)育和疾病發(fā)展過程中的重要調(diào)節(jié)因子。胰島素樣生長因子2（insulinlike growth factor 2，IGF2）/H19位點(diǎn)的甲基化與糖代謝、糖尿病的發(fā)生和發(fā)展、腎臟的發(fā)育、先兆子癇及主動脈狹窄存在一定的相關(guān)性［45］。LncRNA E330013P06在2型糖尿病小鼠巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)及泡沫細(xì)胞形成，與2型糖尿病動脈粥樣硬化性疾病密切相關(guān)。糖尿病患者體內(nèi)增加的血管緊張素Ⅱ可使VSMC中的lncRNA Ang362上調(diào)，促進(jìn)下游miR-221及miR-222表達(dá)增加，進(jìn)而使血管平滑肌細(xì)胞增殖，與糖尿病高血壓及動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生有關(guān)［46］。此外，lncRNA ANRIL可通過激活NF-κB信號通路，增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子對血管的增生作用，參與糖尿病大血管病變［47］。

3 circRNA

circRNA是一類首尾共價(jià)相連的圓形RNA分子，近年來逐漸受到關(guān)注。circRNA具有顯著的基因調(diào)節(jié)功能，可與miRNA競爭結(jié)合位點(diǎn)，參與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生、發(fā)展［48］。

3.1 circRNA參與糖尿病微血管病變的發(fā)展

有研究［49］表明，circRNA HIPK3在糖尿病視網(wǎng)膜中顯著升高，可作為競爭性內(nèi)源RNA與miR-30a相互作用，促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管功能障礙。circRNA PWWP2A和miR579通過內(nèi)源性競爭作用上調(diào)血管生成素1/封閉蛋白/去乙酰化酶1蛋白，促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。circRNA 0005015在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血漿、玻璃體及纖維血管膜中表達(dá)增加；沉默circRNA 0005015可抑制人視網(wǎng)膜EC的增殖、遷移和血管形成，改善糖尿病視網(wǎng)膜病變［50］。研究［51］表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變小鼠模型中circRNA ZNF609表達(dá)量升高，促使炎癥介質(zhì)IL-6和TNF-α分泌增加，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲透性增加和毛細(xì)血管退化；沉默ZNF609基因可減少病理性血管生成和改善視網(wǎng)膜血管功能；此外，高糖及缺氧應(yīng)激可顯著上調(diào)視網(wǎng)膜血管中circRNA ZNF609的表達(dá)量。因此circRNA ZNF609與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)，可成為糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在治療靶點(diǎn)和診斷標(biāo)志物。

circRNA 15698在糖尿病小鼠及高糖誘導(dǎo)的小鼠腎臟系膜細(xì)胞中高表達(dá)。并且，通過生物信息學(xué)及熒光素酶報(bào)告發(fā)現(xiàn)circRNA 15698與miR-185競爭結(jié)合位點(diǎn)，調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表達(dá)，促進(jìn)腎臟細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白的合成及糖尿病腎病的發(fā)展［52］。此外，有研究［53］表明，circRNA 008045可與miR-24-3p相結(jié)合，抑制系膜細(xì)胞的增殖和纖維化，改善糖尿病腎臟病變。

circRNA HIPK3不僅在糖尿病視網(wǎng)膜病變中發(fā)生變化，其在糖尿病神經(jīng)病變患者血清中也存在差異性表達(dá)。鞘內(nèi)注射circRNA HIPK3抑制劑可顯著改善糖尿病大鼠周圍性神經(jīng)痛。在糖尿病周圍神經(jīng)病變的體外模型中，自噬相關(guān)circRNA可通過下調(diào)miRNA-145-3p緩解神經(jīng)細(xì)胞凋亡、自噬和氧化應(yīng)激，改善糖尿病神經(jīng)病變［54］。

3.2 circRNA參與糖尿病大血管病變的發(fā)展

糖尿病小鼠心臟和血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的小鼠心臟成纖維細(xì)胞中circRNA 000203高表達(dá)，可作為糖尿病心臟纖維化的潛在診斷指標(biāo)和治療靶點(diǎn)［55］。有研究［56］表明，circRNA 010567可通過調(diào)控miR-141/TGF-β1通路促進(jìn)糖尿病心肌纖維化。circRNA 0076631（細(xì)胞caspase-1-相關(guān)circRNA）在高糖培養(yǎng)的心肌細(xì)胞及糖尿病患者血清中高表達(dá)，可通過miR-214-3p/caspase-1通路介導(dǎo)糖尿病性心肌細(xì)胞的炎癥性壞死，促進(jìn)糖尿病CVD的發(fā)生［57］。此外，circRNA ANKRD36在糖尿病炎癥性CVD中異常表達(dá)，可作為其監(jiān)測指標(biāo)［58］。循環(huán)血液中circRNA 11783-2與冠狀動脈性疾病及2型糖尿病具有一定相關(guān)性［59］。總之，circRNA參與糖尿病CVD的發(fā)生、發(fā)展，但其具體機(jī)制尚處于初步探究階段。

4 結(jié)語

miRNA影響體內(nèi)大部分mRNA表達(dá)，可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控糖尿病血管病變的多種病理過程。并且，miRNA在組織細(xì)胞及循環(huán)血液中穩(wěn)定表達(dá)，具有組織特異性，能較好地反映病變組織器官功能狀態(tài)，且變化較早，有望成為糖尿病血管病變患者的早期診斷標(biāo)志物及監(jiān)測指標(biāo)。lncRNA可在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及表觀遺傳學(xué)水平調(diào)控基因表達(dá)，參與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡，其異常表達(dá)與糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。相較于miRNA，lncRNA進(jìn)化保守程度及穩(wěn)定性較低，且數(shù)量較少；但lncRNA具有高度的組織特異性和時(shí)間特異性，可隨疾病的發(fā)展不斷變化，及時(shí)反映疾病發(fā)展過程。近年來，circRNA在糖尿病血管病變中的作用逐漸受到關(guān)注。circRNA的環(huán)形閉合結(jié)構(gòu)有異于其他線性RNA，使其具有高度的穩(wěn)定性和進(jìn)化保守程度，并且其在糖尿病血管病變中異常表達(dá)，有成為其診斷標(biāo)志物的潛能。此外，circRNA與miRNA相互作用，競爭結(jié)合位點(diǎn)，可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)，參與糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。ncRNA作為一類不編碼蛋白的RNA分子，在糖尿病血管病變中差異表達(dá)，并參與調(diào)控其多種分子機(jī)制；對ncRNA的深入研究將為探索糖尿病血管病變非侵襲性診斷標(biāo)志物及制定個(gè)體化治療方案提供思路。

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