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    惡性腫瘤細胞來源的外泌體調(diào)控自然殺傷細胞活性的相關機制

    2021-12-05 21:38:15魯婷瑋張建軍陳萬濤
    關鍵詞:外泌體癌細胞受體

    魯婷瑋,張建軍,陳萬濤

    上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學院口腔頜面-頭頸腫瘤科,國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心,上海市口腔醫(yī)學重點實驗室,上海市口腔醫(yī)學研究所,上海200011

    1987年,Johnstone等[1]將在體外培養(yǎng)的綿羊紅細胞上清液中發(fā)現(xiàn)的一種有膜結(jié)構(gòu)的小囊泡命名為外泌體(exosomes)。最初,外泌體被認為是一種細胞的廢棄物而被忽視。直到后來研究發(fā)現(xiàn),B細胞分泌的外泌體中攜帶了主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)類分子,激活T細胞并在機體的免疫應答中發(fā)揮重要的作用,這才使外泌體進入了人們的視線。近年來,隨著精準醫(yī)療概念的提出,外泌體與惡性腫瘤免疫成為了生命科學和醫(yī)學領域研究的熱點。

    外泌體是一種直徑在30~100 nm的納米級脂質(zhì)包裹體結(jié)構(gòu),表面具有特定的分子標志如CD9、CD63、CD81和ALIX等[2]。早期外泌體的形成起源于膜的向內(nèi)收縮,形成初級內(nèi)體;在轉(zhuǎn)運所需的內(nèi)體分選復合體(endosomal sorting complex required for transport,ESCRT)等的協(xié)助下,初級內(nèi)體隨后發(fā)生膜內(nèi)陷形成多泡體;在動力蛋白,又稱為分子馬達(molecular motor)的驅(qū)動下,多泡體沿著胞質(zhì)內(nèi)的微管或微絲高速移動,高效、精確地將內(nèi)容物定向運輸?shù)郊毎そY(jié)構(gòu)處;通過與細胞膜的融合將其中包含的囊泡——外泌體釋放到胞外環(huán)境中[3]。外泌體幾乎存在于人體所有體液中,包括血液、腦脊液、尿液、唾液等,并可以通過自分泌或旁分泌的途徑對細胞進行功能調(diào)控[4]。其攜帶的生物活性分子如蛋白質(zhì)、核酸(RNA、DNA、lncRNA和miRNA)及脂質(zhì)等,可影響細胞的微環(huán)境,傳遞基因相關的信息,并促進惡性腫瘤的進展和侵襲[5]。

    腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中至關重要[6],由基質(zhì)細胞形成,包括血管、髓源性抑制細胞、抗原提呈細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞、腫瘤相關巨噬細胞和成纖維細胞,以及細胞外基質(zhì)、可溶性因子(如細胞因子和生長因子)等,并與惡性腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移及耐藥性等密切相關[7]。TME中富含MHCⅠ、Ⅱ類分子,共刺激分子,生長因子受體和多種腫瘤相關抗原[8]。大多數(shù)細胞都能夠分泌外泌體,如免疫細胞、間充質(zhì)干細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞和惡性腫瘤細胞等[9]。其中,腫瘤細胞源性外泌體(tumor-derived exosomes,TDEXs)可調(diào)節(jié)免疫細胞的表型和功能,在惡性腫瘤進展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[10-11]。

    自然殺傷(natural killer,NK)細胞是人體免疫系統(tǒng)中固有免疫的重要組成部分,是淋巴細胞的一個主要亞群,能夠分泌穿孔素、γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)以及巨噬細胞炎癥蛋白1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)以提升免疫應答時的細胞毒性[12]。NK細胞釋放的穿孔素和顆粒酶通過Fas/FasL途徑、TNF-α途徑和抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)等途徑殺傷靶細胞[13]。NK細胞不僅與抗惡性腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關,而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發(fā)生,能識別靶細胞,還能活化和促進殺傷介質(zhì)的殺傷作用。生理情況下,NK細胞功能的正常發(fā)揮受到激活信號和抑制信號的雙重調(diào)控和制約;然而,一些腫瘤細胞可以通過不同的調(diào)控機制引起NK細胞功能發(fā)生變化,使其無法行使其正常的免疫監(jiān)視功能,導致腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視[14]。

    TDEXs可以被NK細胞主動吸收和內(nèi)化,外泌體中攜帶的一些特異性物質(zhì)則將活化或抑制信號傳遞至NK細胞,增強或減弱NK細胞的免疫活性。本文參考相關文獻并結(jié)合本課題組的研究成果,總結(jié)TDEXs對NK細胞免疫活性的調(diào)節(jié)作用及其在惡性腫瘤免疫診斷與治療方面的潛在應用價值。

    1 TDEXs

    除了外泌體的一般特征外,TDEXs還具有其來源宿主的部分特性,在惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移,以及免疫防御和免疫耐受過程中發(fā)揮一定作用。不同惡性腫瘤來源的TDEXs中攜帶的物質(zhì)、傳遞的信息也不盡相同。Sakaue等[15]發(fā)現(xiàn)與其他癌癥細胞分泌的外泌體相比,晚期胰腺癌細胞來源的外泌體中CD133呈特異性高表達,提示TDEXs中CD133是一種潛在的預測晚期胰腺癌進展和治療效果的候選靶標。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相關肝細胞癌患者的血清外泌體中miR-1290特異性升高,有望成為診斷HBV相關肝細胞癌的血清學候選標志物[16]。此外,卵巢癌細胞外泌體中富含miR-222-3p,可促進巨噬細胞的極化,加速疾病進展[17]??谇击[癌細胞外泌體中上調(diào)的miR-21與順鉑耐藥密切相關,可作為預測順鉑治療口腔鱗癌預后的候選標志物[18]。

    在機體應對惡性腫瘤細胞的免疫應答過程中,TDEXs是不可或缺的組成部分。一方面因為TDEXs含有惡性腫瘤細胞的特異性組分,可作為抗原成分引發(fā)抗腫瘤免疫;更重要的是,TDEXs含有多種免疫抑制分子,在惡性腫瘤免疫逃逸過程中發(fā)揮重要作用。TDEXs抑制T細胞的功能,癌細胞表面的程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)與效應T細胞上的程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)相結(jié)合,抑制T細胞的活性,從而引發(fā)癌細胞免疫逃逸[19]。TDEXs也會影響樹突狀細胞的免疫應答,如胰腺癌細胞來源的外泌體中miR-212-3p表達上調(diào),抑制了調(diào)節(jié)因子X相關蛋白(regulatory factor X-associated protein,RFXAP)的表達,導致MHCⅡ類分子表達減少,引起樹突狀細胞的免疫耐受[20]。巨噬細胞根據(jù)其表型和功能,分為M1型和M2型,前者有助于惡性腫瘤的清除,而后者可促進惡性腫瘤的生長。乳腺癌外泌體中的棕櫚?;鞍卓膳c巨噬細胞表面Toll樣受體2(Tolllike receptor 2,TLR2)結(jié)合,激活NF-κB信號通路,引起巨噬細胞向M2型極化,促進惡性腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[21]。

    上述研究結(jié)果表明,不同惡性腫瘤來源的外泌體對NK細胞既有正向的激活作用,也有負向的抑制作用。進一步探討發(fā)生這2種相反調(diào)節(jié)作用的可能機制,對臨床上以腫瘤外泌體和NK細胞作為干預靶點的研究具有重要的意義。

    2 TDEXs對NK細胞的作用

    2.1 TDEXs降低NK細胞的殺傷活性

    NK細胞活化型受體(natural killer group 2 member D,NKG2D)是固有免疫系統(tǒng)中一個重要的激活性受體,通過識別靶細胞表面的NKG2D配體(NKG2D ligand,NKG2DL)傳遞活化信號并激活免疫系統(tǒng),從而對靶細胞發(fā)揮殺傷作用[22]。NKG2D可以表達在所有的NK細胞表面,并可以識別應激誘導的配體家族成員,包括MHC-Ⅰ類分子相關蛋白A(MHC classⅠmolecular associated protein A,MICA)、MHC-Ⅰ類分子相關蛋白B(MHC classⅠmolecular associated protein B,MICB)和UL16結(jié) 合 蛋 白1(UL16 binding protein 1,ULBP1-6)[23]。NKG2D/NKG2DL為免疫細胞識別癌細胞提供了一個相對特異的系統(tǒng)。Gerra等[24]的研究結(jié)果表明,在NKG2D介導的腫瘤識別中,惡性腫瘤免疫逃逸的一個重要機制是NKG2DL的丟失或表達減少。惡性腫瘤細胞分泌的外泌體可通過影響NKG2D/NKG2DL的表達,逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視。

    前列腺癌細胞來源的外泌體高表達NKG2DL,同時TDEXs可選擇性地使NK細胞中NKG2D下調(diào),從而促進免疫抑制和腫瘤逃逸[20]。由頭頸癌、上皮性卵巢癌和肺癌等癌細胞分泌的外泌體,也可通過這種機制逃避NK細胞的免疫殺傷[25-27]。還有研究[28]表明,這些癌細胞分泌的外泌體中含有的MICA是NKG2D的一種抑制性配體,通過與NK細胞表面的NKG2D結(jié)合,下調(diào)NKG2D的表達,進而抑制NK細胞的殺傷活性;其中,MICA*008是TDEXs中占比最多的MICA的等位基因。Ashiru等[29]通過對HeLa細胞系的研究,發(fā)現(xiàn)MICA*008不僅能引起NK細胞表面NKG2D的下調(diào),還能引起NK細胞活性顯著降低,而這一現(xiàn)象與靶細胞表達NKG2D配體無關。

    除了通過分泌特異性NKG2DL下調(diào)NK細胞表面的NKG2D外,在多數(shù)的實體癌中都會產(chǎn)生缺氧的微環(huán)境。在缺氧條件下,癌細胞可分泌多種免疫抑制因子。轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是其中最常見的因子之一,對NK細胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β有3種亞型,即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[30]。惡性腫瘤細胞分泌的TDEXs中多數(shù)含有富集的TGF-β1,是介導NK細胞功能缺陷的重要活 性物 質(zhì)[31]。Sharma等[32]對 黑 色 素 瘤 的研 究 表明,TDEXs中富集的TGF-β可以顯著降低NK細胞中NKG2D的表達。急性髓性白血病來源的外泌體也可將TGF-β1傳遞至NK細胞,誘導NK細胞中SMAD蛋白磷酸化,降低NKG2D基因表達,從而抑制NK細胞的免疫功能[33]。腎透明細胞癌來源的外泌體通過TGF-β/SMAD途徑誘導NK細胞功能紊亂,逃避天然免疫監(jiān)視[34]。另外,缺氧性癌細胞來源的外泌體中miR-23a和miR-210高表達。Berchem等[35]發(fā)現(xiàn),miR-23a可通過靶向調(diào)控CD107a,影響NK細胞的免疫活性和功能。

    除了上述作用機制外,Alipoor等[27]對肺癌的研究表明,TDEXs還可以通過其他機制減弱NK細胞的免疫活性,包括抑制白介素2(interleukin-2,IL-2)誘導的信號通路[36],抑制穿孔素或細胞周期素D3的產(chǎn)生和Jak3/Stat5的激活,從而導致NK介導的細胞免疫作用產(chǎn)生障礙[37]。Liu等[38]研究發(fā)現(xiàn),小鼠乳腺腫瘤來源的外泌體通過選擇性降低穿孔素的表達,而抑制NK細胞對靶細胞的溶解活性,還可通過阻斷Jak3和Cyclin D3的表達,阻止NK細胞進入細胞周期。LncRNA NKILA在多種惡性腫瘤細胞中高表達,并與TME中炎癥相關信號的激活有關;而TDEXs可將NKILA轉(zhuǎn)運到TME中的NK細胞等免疫細胞中,競爭性抑制免疫細胞中NF-κB信號通路的激活,進而抑制免疫殺傷相關分子的表達[38]。

    2.2 TDEXs增強NK細胞的殺傷活性

    部分惡性腫瘤來源的外泌體可以增強NK細胞的殺傷活性,熱休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)等在這個方面發(fā)揮了關鍵作用。HSP是一類當細胞處于應激狀態(tài)時胞內(nèi)異常表達增多的蛋白,其在結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中高表達,與腫瘤細胞的增殖和分化有關[39]。其中,HSP70是HSPs家族中最重要且最保守的一族。正常情況下,HSP70在細胞內(nèi)表達水平較低;而在各種有害應激狀態(tài)下,HSP70的合成速度顯著增加,一般在數(shù)分鐘內(nèi)即可達到最高水平。TDEXs中的HSP70可引發(fā)針對癌細胞本身的適應性免疫,誘導和增強NK細胞對癌細胞的殺傷作用。黑色素瘤來源的外泌體中HSP70水平升高,增強了NK細胞的細胞毒作用,結(jié)果抑制了癌細胞的生長[40]。此外,HSP70還可通過與其他物質(zhì)的相互作用,增強NK細胞的功能。作為HSP70的協(xié)同伴侶分子,B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)等相關致癌基因家族的成員能與HSP70相互作用;其中,BAG-4不僅在細胞質(zhì)中與HSP70相互作用,其相互作用也可發(fā)生在細胞膜表面。Gastpar等[41]發(fā)現(xiàn),從胰腺癌和結(jié)腸癌中提取的HSP70/BAG-4陽性外泌體,可以選擇性地激活NK細胞,并促進顆粒酶B的釋放。NK細胞分泌的IFN-γ具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗惡性腫瘤的特性;Vulpis等[42]研究發(fā)現(xiàn),多發(fā)性骨髓瘤來源的外泌體表面可高表達HSP70,觸發(fā)TLR2后,通過激活TLR2下游的NF-κB信號通路,刺激NK細胞大量產(chǎn)生IFN-γ。Han等[14]提出,肝癌來源的TDEXs可促進NK細胞顆粒酶B的釋放,增強了NK細胞的細胞毒性。盡管TDEXs會造成NK細胞表面的活化受體CD69、NKG2D和NKp44下調(diào),抑制受體CD94上調(diào),但由于顆粒酶B的大量釋放,NK細胞的細胞毒性仍然得到了增強。

    核小體組裝蛋白1(nucleosome assembly protein 1,NAP1)是一種IKK相關激酶的激活劑,NAK-NAP1復合物可通過促進NF-κB信號通路的激活來保護細胞免受TNF-α誘導的凋亡[43]。NAP1與IKKε和TBK1形成復合物后激活干擾素調(diào)節(jié)因子-3(interferon regulatory factor-3,IRF-3),而IRF-3是參與免疫應答的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。口腔癌細胞源性的外泌體富含NAP1,并可被NK細胞內(nèi)化,促進NK細胞中IRF-3的活化,進而激活其下游分子IFN、趨化因子和共刺激分子的表達,誘導NK細胞的活化,增加顆粒酶和穿孔素的釋放,顯著提高NK細胞的殺傷活性[44]。維甲酸誘導基因蛋白I(retinoic acid induced gene protein I,RIG-I)是一種識別病毒RNA的免疫受體,在有核細胞,包括惡性腫瘤細胞中表達[45];BAG6是一種表達于細胞表面的配體,可與NK細胞上活化的受體NKp30結(jié) 合,激 活NK細 胞 功 能[46];Da?ler-Plenker等[47]研究表明,在RIG-I的誘導下,黑色素瘤細胞大量釋放外泌體,激活NK細胞功能,并且發(fā)現(xiàn)外泌體表面NKp30配體BAG6、AT3表達增加,通過激活NK細胞的受體NKp30,激發(fā)NK細胞的溶解作用。

    2.3 TDEXs對NK細胞的活性調(diào)控存在“雙面性”

    TDEXs可通過下調(diào)NK細胞表面的NKG2D受體等途徑,抑制NK細胞的免疫應答能力,有助于癌細胞逃避免疫監(jiān)視,進而有利于癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。另一方面,TDEXs可通過表達HSP70等分子,增強NK細胞的免疫活性,提高殺傷癌細胞能力。需要特別注意的是,TDEXs對NK細胞的激活或抑制作用可能是同時存在的,即TDEXs對NK細胞的調(diào)控具有“雙面性”。

    IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和IFN等細胞因子是NK細胞成熟、激活的關鍵因子[48-49]。Li等[50]制備了轉(zhuǎn)基因K562細胞(GMK),其分泌的外泌體中攜帶IL-15、IL-18和4-1BBL。GMK細胞被用來刺激體外人原代NK細胞的擴增。研究結(jié)果表明,GMK來源的外泌體在短時間內(nèi)的確可通過攜帶的細胞因子以及4-1BBL蛋白類似物,促進NK細胞的活化與增殖,增強其敏感性與抗腫瘤效力;然而,48 h后GMK對NK細胞活性的正向調(diào)節(jié)發(fā)生了反轉(zhuǎn),此時,TDEXs攜帶的物質(zhì)引起了NKG2D的下調(diào),繼而抑制了NK細胞的殺傷活性。NKG2D是對NK細胞活性調(diào)節(jié)最重要的受體,其表達受多種物質(zhì)的影響[51];IL-2、IL-15等細胞因子可通過增加NKG2D在NK細胞表面的表達,而增強NK細胞的功能。然而,其他分子則可通過各種機制下調(diào)NKG2D表達,抵消先前細胞因子對NKG2D的上調(diào)作用,并產(chǎn)生逆轉(zhuǎn),致使NKG2D的表達顯著減少,進而對NK細胞的功能產(chǎn)生負向調(diào)節(jié)作用。

    因此,TDEXs對NK細胞的免疫應答存在雙向調(diào)控作用,促進與抑制作用同時存在。最終對NK細胞活性的調(diào)控作用,則取決于TDEXs中發(fā)揮促進與抑制作用的物質(zhì)。由此可見,TDEXs對NK細胞活性的促進或抑制作用,也是可以相互轉(zhuǎn)化的,使其功能轉(zhuǎn)化的相關方法和機制還需深入研究。

    3 TDEXs對NK細胞活性的調(diào)控在惡性腫瘤治療中的可能路徑和潛力

    外泌體具有獨特的雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu),是細胞間信息傳遞的重要載體[52]。目前許多研究聚焦在利用外泌體協(xié)助惡性腫瘤的診斷和靶向治療。外泌體廣泛地存在于人的體液中,標本易于獲得,且含有多種生物活性分子,其表達情況能反映細胞的生理或病理狀況,可以作為一種潛在的診斷標準。針對明確的致癌分子或突變基因,靶向治療可以在細胞分子水平,直接作用于癌細胞的特定靶點,使癌靶向細胞特異性死亡,而不會波及癌周圍的正常組織細胞。這不僅能提高效率,也使治療的安全性得到提高。外泌體作為細胞間信息傳遞的工具,在運輸靶向治療藥物或分子方面能發(fā)揮獨特的作用。

    能夠促使外泌體膜表面富集HSP70的藥物,可能會成為一種更有效的體外誘導抗惡性腫瘤的免疫途徑。Xie等[53]通過基因編輯,使癌細胞分泌的外泌體中帶有高表達的HSP70,致使NK細胞的細胞毒性反應更明顯,從而產(chǎn)生更有效的抗癌免疫。Yang等[54]發(fā)現(xiàn),卡鉑、鹽酸伊立替康等抗惡性腫瘤藥物,能夠誘導腫瘤產(chǎn)生較多攜帶HSP70的外泌體,進而上調(diào)NK細胞活化受體CD69、NKG2D和NKp44的表達,下調(diào)抑制受體CD94的表達,增加顆粒酶B的產(chǎn)生和釋放,激活和增強NK細胞的細胞毒作用。IL-15、IL-18等細胞因子在NK細胞活化過程中有著重要的作用,不僅可以促進NK細胞增殖,還可以誘導其活化、分泌IFN-γ,進而提高抗炎和抗癌能力。因此,提高TME中相關細胞因子的表達水平,也是抗癌治療的有效途徑之一。Borrelli等[55]發(fā)現(xiàn),低劑量的化療藥物可通過誘導癌細胞凋亡,促使凋亡相關分泌因子的表達,促進IL-15誘導、激活NK細胞增殖的功能,加強NK細胞對癌細胞的免疫監(jiān)測作用。

    腫瘤來源的外泌體可被免疫細胞識別,并可直接或通過樹突狀細胞的抗原提呈,激活細胞的自身免疫監(jiān)視作用。因此,外泌體除了用于藥物輸送外,還可能作為無細胞疫苗激活免疫細胞,增強機體對癌細胞免疫逃逸的干預效果。除了TDEXs攜帶的抗原外,還可以通過外泌體增加新的抗原參與免疫應答[50]。Koyama等[56]用編碼致病菌抗原的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染癌細胞,獲得同時攜帶腫瘤相關抗原和致病菌抗原的外泌體,從而顯著地激活了對癌細胞的免疫反應。

    Xie等[57]將外泌體在治療腫瘤上的臨床應用分為四大類:①通過直接抑制惡性腫瘤相關外泌體的合成和分泌發(fā)揮作用。②基于外泌體的免疫疫苗,是指從腫瘤中分離和自身免疫細胞產(chǎn)生的外泌體,修飾后再回輸機體內(nèi)激活免疫應答。③將外泌體作為靶向藥物的載體。④基于外泌體的再生治療。在各種抗癌藥物的臨床應用過程中,腫瘤耐藥性是一大阻礙。盡管,靶向治療為抗癌治療提出了新的思路,但是調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展的因素多而復雜,單一的靶向治療藥物很難達到理想的抗癌效果,且很容易發(fā)生藥物的脫靶效應,這些也給惡性腫瘤的治療帶來巨大的挑戰(zhàn)。如何通過外泌體提高TME中NK細胞的免疫監(jiān)視和殺傷活性,進而提高機體對腫瘤的免疫應答,最終應用于臨床治療,還需要進一步研究。

    4 總結(jié)與展望

    外泌體是由細胞分泌的囊泡狀結(jié)構(gòu),可以通過分子物質(zhì)的傳遞介導細胞間的信息交流。外泌體不僅能在惡性腫瘤的診斷中發(fā)揮作用,還因其較低的免疫原性及較高的穩(wěn)定性,可作為靶向藥物的載體參與臨床治療。目前,國內(nèi)外已有相關藥物進入臨床試驗[58]。由于外泌體可以直接作用或通過中間細胞,如NK細胞和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory cells,Tregs)等,影響惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性等惡性特征,對其確切作用和調(diào)控機制的闡明會對惡性腫瘤診治新技術的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。惡性腫瘤細胞分泌的外泌體在調(diào)控NK細胞的免疫活性方面起著舉足輕重的作用。以TDEXs/NK作為治療靶標,具備開發(fā)新的治療策略和技術的潛能。TDEXs既可以提高NK細胞殺傷癌細胞的能力,同時也存在抑制NK細胞的殺傷活性、幫助癌細胞逃避免疫監(jiān)視等不利于惡性腫瘤治療的一面。TDEXs對NK細胞調(diào)控的這種“雙面性”特征,無疑是臨床轉(zhuǎn)化和應用的一大障礙。這需要對TDEXs/NK進行更加深入的研究,最大限度地趨利避害。除了上述提到的一些可能作用機制和影響因素外,筆者認為TDEXs中帶有的特異性lncRNA和miRNA等分子,也會對NK細胞的功能產(chǎn)生正向或負向的調(diào)節(jié)作用,有關這方面的作用和機制也是值得進一步深入探索的領域。

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