左心耳封堵術(shù)與口服抗凝藥物應(yīng)用于心房顫動(dòng)患者有效性及安全性的meta分析

任艷霞，安智晶，張得梅，郭雪婭

1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床常見的心律失常之一，有極高的致死率和致殘率。腦卒中（卒中）是房顫致死和致殘的一個(gè)重要原因。研究［1］表明，非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高5倍。此外，房顫患者每年卒中的發(fā)生率為3%～4%?？鼓委燁A(yù)防卒中發(fā)生是管理房顫患者的重要手段。華法林是口服抗凝治療的代表性藥物。然而近年來，由于治療時(shí)間窗窄、藥物食品間不良反應(yīng)、抗凝治療的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）監(jiān)測(cè)困難、出血風(fēng)險(xiǎn)增加等原因，華法林的使用受到諸多限制。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT）［2-5］表明，新型口服抗凝劑（novel oral anticoagulants，NOAC）應(yīng)用于房顫患者的有效性及安全性不劣于，甚至優(yōu)于華法林。然而，NOAC價(jià)格相對(duì)昂貴，可能存在消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高的缺點(diǎn)。研究［6］發(fā)現(xiàn)，房顫造成卒中的血栓90%來源于左心耳。為預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，卒中、出血高風(fēng)險(xiǎn)人群以及不適宜長(zhǎng)期規(guī)范抗凝治療的患者，左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure，LAAC）或許是另一種選擇［7］。另外，針對(duì)認(rèn)知功能障礙和跌倒風(fēng)險(xiǎn)高的老年患者等特殊人群，使用抗凝劑可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，是否應(yīng)優(yōu)先推薦LAAC治療，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

既往RCT研究［8-9］主要比較華法林與LAAC應(yīng)用于房顫患者的優(yōu)劣，目前針對(duì)NOAC和LAAC的首個(gè)RCT研究（PRAGUE-17）［10］也發(fā)布最新研究成果，上述研究相繼證實(shí)了LAAC的臨床應(yīng)用價(jià)值。但對(duì)于LAAC的并發(fā)癥及長(zhǎng)期的預(yù)后情況，相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍然有限。本文對(duì)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行meta分析，旨在比較LAAC與口服抗凝劑的有效性及安全性，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫以及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）。檢索文獻(xiàn)起始時(shí)間不限，截止時(shí)間為2020年7月。英文檢索方式為（"atrial fibrillation"or"AF"or"nonvalvular AF"）and（"left atrial appendage closure"or"LAAC"）and（"new oral anticoagulants"or"NOAC"or"novel oral anticoagulants"or"non-vitamin K antagonist oral anticoagulants"or"warfarin"）。中文檢索詞包括“心房顫動(dòng)”“左心耳封堵術(shù)”“新型口服抗凝劑”“華法林”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為心電圖提示房顫的患者。②研究設(shè)計(jì)的試驗(yàn)組為進(jìn)行LAAC的患者，對(duì)照組為口服華法林或NOAC的患者。③結(jié)局指標(biāo)中有效性指標(biāo)包括卒中（缺血性卒中和出血性卒中）和血栓栓塞事件等復(fù)合栓塞事件、全因死亡事件、心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）；安全性指標(biāo)包括出血事件。納入研究需要包括至少一項(xiàng)完整的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為綜述、病例報(bào)告、會(huì)議報(bào)告、指南、meta分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)。②納入研究只有LAAC或藥物治療的單方面數(shù)據(jù)。③無上述結(jié)局指標(biāo)、原始數(shù)據(jù)不充分或未找到原文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

首先由2名研究人員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取，出現(xiàn)分歧時(shí)由第3人再次閱讀進(jìn)行判斷。不能獲得全文時(shí)通過郵件與原作者聯(lián)系獲取。同一研究人群被多次報(bào)道或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅納入數(shù)據(jù)最完整的一篇。

RCT采用Jadad評(píng)分［11］進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分為5分；非RCT采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［12］進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分為9分。

數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究類型。②研究分組情況、樣本量、結(jié)局指標(biāo)（包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)）、隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究數(shù)據(jù)主要為二分類數(shù)據(jù)，采用比值比（odds ratio，OR）進(jìn)行效應(yīng)評(píng)價(jià)，并計(jì)算95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI）。對(duì)合并研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2≤50%、P≥0.1時(shí)，提示納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，meta分析使用固定效應(yīng)模型；反之，當(dāng)I2＞50%、P＜0.1時(shí)，提示納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，排除明確臨床、方法學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)既定檢索策略，按照?qǐng)D1進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。經(jīng)初檢獲得英文文獻(xiàn)459篇，中文文獻(xiàn)95篇，去掉重復(fù)文獻(xiàn)后剩余366篇，后按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入9篇文 獻(xiàn)［8-10，13-18］，其 中RCT研 究［8-10］3篇，非RCT研究［13-18］6篇；共2 429例研究對(duì)象，其中試驗(yàn)組1 345例，對(duì)照組1 084例（NOAC 442例，華法林642例）。納入研究的基本特征見表1。

表1納入研究的基本特征Tab 1 Features of included studies

2.2 有效性指標(biāo)的meta分析結(jié)果

2.2.1 復(fù)合栓塞事件 共納入9項(xiàng)研究［8-10，13-18］，包括10組數(shù)據(jù)，總計(jì)2 429例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%、P=0.43，認(rèn)為納入各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果（圖2）顯示，房顫患者應(yīng)用LAAC相較于口服抗凝藥物治療，復(fù)合栓塞事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.90，95%CI 0.62～1.31，P=0.59）。按照抗凝藥物類型不同，將其分為NOAC及華法林進(jìn)行亞組分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.99，95%CI 0.55～1.77，P=0.97；OR=0.84，95%CI 0.52～1.38，P=0.49）。

圖2復(fù)合栓塞事件的meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of the thromboemlic events

2.2.2全因死亡事件納入的5項(xiàng)研究［8-9，13，17-18］對(duì)全因死亡事件進(jìn)行了報(bào)道，共包括1 654例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=78%、P=0.01，認(rèn)為納入各研究間的異質(zhì)性顯著，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果（圖3）顯示，房顫患者應(yīng)用LAAC相較于口服抗凝藥物治療，全因死亡事件發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.11，95%CI 0.48～2.59，P=0.81）。

圖3全因死亡事件的meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of the all-cause death

2.2.3 SCD 4項(xiàng)研究［8-10，13］對(duì)SCD進(jìn)行了分析，共包括1 898例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=72%、P=0.01，認(rèn)為納入各研究間的異質(zhì)性顯著，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果（圖4）顯示，房顫患者應(yīng)用LAAC與應(yīng)用抗凝藥物治療，發(fā)生SCD的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.90，95%CI 0.38～2.11，P=0.81）。

2.3 安全性指標(biāo)的meta分析結(jié)果

圖4心源性死亡的meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of SCD

納入的8項(xiàng)研究［8，10，13-18］對(duì)出血事件進(jìn)行了觀察，共9組數(shù)據(jù)，總計(jì)2 022例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=0%、P=0.53，認(rèn)為納入各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果（圖5）顯示：LAAC組相較于口服抗凝藥物治療，出血事件發(fā)生更少，差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（OR=0.48，95%CI 0.35～0.65，P=0.000）。按照抗凝藥物類型不同進(jìn)行亞組分析，比較了NOAC及華法林分別與LAAC的出血事件，差異均有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（OR=0.58，95%CI 0.39～0.87，P=0.008；OR=0.38，95%CI 0.24～0.60，P=0.000）。

圖5出血事件的meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of the hemorrhagic events

3 討論

房顫是臨床常見的心律失常，由于其表現(xiàn)為無序的顫動(dòng)波，導(dǎo)致心房血流動(dòng)力學(xué)異常，因此患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高，血栓脫落導(dǎo)致栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的6～8倍［19-20］。LAAC是目前推薦用于預(yù)防卒中的方法之一，但其有效性及安全性尚不完全明確。本研究對(duì)非瓣膜性房顫患者應(yīng)用LAAC和口服抗凝藥物的有效性及安全性進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：LAAC相比于口服抗凝藥物，栓塞風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但出血風(fēng)險(xiǎn)更低，安全性更好。

近年來，多項(xiàng)meta分析［21-23］結(jié)果證實(shí)了LAAC的治療效果。但遺憾是這些meta分析多為單組率的研究，無對(duì)照組數(shù)據(jù)，可能與真實(shí)結(jié)果有一定偏差。本研究通過檢索包含LAAC與口服抗凝藥物的相關(guān)臨床研究，直接比較其有效性及安全性。此外，對(duì)部分預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行了亞組分析，更有針對(duì)性，將最新PRAGUE-17初步研究成果［10］也納入進(jìn)來，為研究帶來更充足的證據(jù)支持。

本研究也有許多不足之處：①NOAC與LAAC直接比較的現(xiàn)有證據(jù)仍然有限，病例數(shù)較少，使得研究結(jié)果的效力不足。②本文同時(shí)納入中文研究與國(guó)外研究，研究人群栓塞/出血風(fēng)險(xiǎn)的差異、圍術(shù)期的抗凝抗栓治療策略的不同等可能給研究帶來異質(zhì)性。但是考慮到納入文獻(xiàn)數(shù)量有效，樣本量較小，未進(jìn)一步亞組（如不同地區(qū)的研究、卒中高危人群與卒中低危人群）分析。③由于納入文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)問題，本研究未能將每項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究，未能比較各類封堵器的差異，希望未來有更多的研究可以對(duì)這些問題進(jìn)行完善。

綜上所述，LAAC預(yù)防栓塞事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不劣于NOAC或華法林，但能有效降低非瓣膜性房顫患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)、不能耐受長(zhǎng)期抗凝治療的特殊房顫患者，LAAC是一種更適合的治療手段。

參·考·文·獻(xiàn)

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