腺苷酸活化蛋白激酶在神經(jīng)炎癥中的作用①

李 靈 丁艷平 邵寶平（蘭州大學生命科學學院，蘭州730000）

腺苷酸活化蛋白激酶（5′-AMP-activated protein kinas，AMPK）是一種廣泛存在于真核細胞的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是生物體內(nèi)最主要的能量感受器和調(diào)節(jié)器，分布于各種與代謝相關的器官中，通過調(diào)節(jié)脂肪酸、膽固醇、糖原和蛋白質(zhì)合成及脂肪酸和葡萄糖攝取和分解維持機體能量平衡。機體發(fā)育過程中，AMPK可通過調(diào)控Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K-Ⅲ）促進自噬發(fā)生發(fā)展，還可通過直接或間接調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖活化受體-γ輔助活化因子-1α（peroxisomeproliferator-activated receptor-γcoactivator-1α，PGC-1α）功能促進線粒體合成及負調(diào)控細胞增殖。此外，疾病發(fā)生過程中，活化的AMPK也可通過改變其代謝途徑調(diào)節(jié)下游通路，影響細胞凋亡過程、生長因子受體水平、細胞周期進程、血管生成及能量代謝等，從而發(fā)揮機體保護作用［1］。

神經(jīng)退行性疾病是大腦和脊髓神經(jīng)元發(fā)生不可逆性病變、神經(jīng)膠質(zhì)細胞過度增生及異常蛋白在胞內(nèi)累積產(chǎn)生細胞毒性并導致細胞代謝失調(diào)所引起的慢性、進行性功能障礙疾病，包括帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）、阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）和多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等，其病因尚未闡明，且無法治愈。近年研究表明，AMPK激活在神經(jīng)炎癥及神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，但同時存在相反的證據(jù)。本文綜述AMPK及其在神經(jīng)炎癥中機制的最新研究進展，為神經(jīng)炎癥及其他炎癥性相關疾病的基礎研究和臨床治療提供新的方法［2］。

1 AMPK的結(jié)構(gòu)及其活性調(diào)控

1.1 AMPK結(jié)構(gòu) AMPK是一種存在于哺乳動物幾乎所有組織中高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由1個α催化亞基、1個β調(diào)節(jié)亞基和1個γ調(diào)節(jié)亞基組成，各亞基存在多種構(gòu)型，α亞基包括α1和α2 2種亞型，β亞基包括β1和β2 2種亞型，γ亞基包括γ1、γ2及γ3 3種亞型，分別表達于不同組織和器官中，α1亞基主要分布于腎臟、肝臟、心肌和腦組織中，α2亞基主要分布于心肌、骨骼肌和肝臟中，β1亞基在肝臟中高表達而在骨骼肌中低表達，β2亞基與β1相反，γ1和γ2亞基廣泛分布于各組織中，γ3亞基在骨骼肌中高表達。各亞基共可組成12種AMPK復合物，發(fā)揮重要生理功能。α亞基N端為1個激酶結(jié)構(gòu)域，包含1個保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)和Thr-172位點，其磷酸化可激活AMPK，其中間部分為1個自抑制區(qū)（autoinhibitory sequence，AIS），C端為1個β亞基結(jié)合區(qū)（β-subunit interacting domain，β-SID）。β亞基主要由2個保守的結(jié)構(gòu)域-KIS和ASC組成，其中KIS是β亞基的功能性糖原結(jié)構(gòu)域，而ASC結(jié)構(gòu)域是保證整個復合物穩(wěn)定性和活性的關鍵，β亞基C末端還有1個α亞基和γ亞基結(jié)合區(qū)（α，β-subunit interacting domain，α，β-SID）。γ亞基主要由4個串行重復的胱硫醚β-合酶（cystathionine-β-synthase，CBS）組成，主要用于核苷酸結(jié)合。當能量缺乏時，AMP、ADP可與CBS位點結(jié)合，Thr-172位點磷酸化從而激活AMPK，引發(fā)下游能量穩(wěn)態(tài)修復機制，維持細胞內(nèi)ATP水平［3］。

1.2 AMPK活性調(diào)控 AMPK作為一種能量傳感調(diào)節(jié)器，其活性可被細胞內(nèi)外各種信號直接或間接調(diào)節(jié)以響應局部能量需求并維持全身能量穩(wěn)態(tài)，包括缺氧、葡萄糖剝奪、熱休克、饑餓等引起AMP/ATP比值改變、鈣離子濃度或激素細胞因子水平改變、上游AMPK激酶（AMPK kinases，AMPKKs）、活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）及部分外源性小分子藥物，其中，體內(nèi)AMP（ADP）/ATP水平是調(diào)節(jié)AMPK活性的最主要方式［4］。當AMP或ADP結(jié)合于γ亞基可改變AMPK構(gòu)象，使AMPKKs更易于與AMPK結(jié)合，同時防止已被磷酸化的Thr-172位點（p-Thr172）被蛋白磷酸酶2A和2C去磷酸化，提高AMPK催化活性［5-6］。但ATP結(jié)合至γ亞基不僅可降低AMPK催化活性，還可提高p-Thr172去磷酸化速率［7］。因此，當有氧代謝增強等引起細胞內(nèi)ATP含量上升、ATP/AMP比例升高均可抑制AMPK活性。一些酶，如PP2A和PP2C可降低已磷酸化的AMPK活性。此外，AMPKα亞基上的AIS也可抑制AMPK激活，這種抑制效應可被AMPKKs消除。細胞內(nèi)3種主要的AMPKKs分別為：肝激酶B1、轉(zhuǎn)化生長因子激酶1及鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶2，均通過磷酸化Thr172位點激活AMPK。部分免疫因子和細胞毒因子也可影響細胞內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)間接激活AMPK，包括炎癥趨化因子、一氧化氮（nitric oxide，NO）及ROS等［8］。

目前已合成一些可作為AMPK激動劑的外源小分子藥物主要分為2類，一類主要通過抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ活性改變AMP/ATP比例進而間接激活AMPK，主要有二甲雙胍、α-硫辛酸、噻唑烷二酮、胍基丙酸、多酚、環(huán)化生長素及天然藥物有效成分，如白藜蘆醇、槲皮素和小檗堿等［9］。另一類可直接作用于AMPK亞基激活AMPK，如噻吩并吡啶酮衍生物A-769662、苯并咪唑類化合物及5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸等［10-11］。

2 AMPK在神經(jīng)炎癥中的作用機制

神經(jīng)炎癥的重要病理性特點為小膠質(zhì)細胞（microglia，MG）激活。MG是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天性免疫細胞［12］。正常生理條件下，MG處于未活化狀態(tài)，維持樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和正常神經(jīng)活動。當發(fā)生神經(jīng)炎癥時，MG被迅速激活，出現(xiàn)細胞形態(tài)、免疫表型及功能等分化［13］。根據(jù)激活條件不同，激活后的MG主要分為M1和M2 2種亞型。M1型為促炎型MG，是MG受到過度或長時間刺激分化的亞型，可分泌大量促炎因子，如IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）等，同時減少神經(jīng)保護性營養(yǎng)因子分泌，加重炎癥反應，通?？捎芍嗵呛虸FN-γ誘導產(chǎn)生；M2型為抗炎型MG，可由IL-4、IL-13或IL-10誘導產(chǎn)生，激活后可分泌大量抗炎因子，如精氨酸酶-1、TGF-β及IL-10等，發(fā)揮抗炎作用［14-15］。研究認為可通過調(diào)節(jié)MG激活狀態(tài)及其分化亞型調(diào)節(jié)機體炎癥反應適宜程度，為治療神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性疾病及其他炎癥相關疾病提供方案。研究發(fā)現(xiàn)，MG的細胞能量狀態(tài)在自身激活及亞型分化中起重要作用，如未活化的MG主要依靠氧化磷酸化生成ATP，而激活后的MG對糖酵解的依賴性增加，M1型MG主要通過糖酵解產(chǎn)生能量，而M2型MG主要通過氧化磷酸化產(chǎn)生能量［16］。此外，線粒體功能、糖酵解速率及葡萄糖利用率也影響促炎因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，與AMPK密切相關，提示AMPK可作為神經(jīng)炎癥發(fā)生發(fā)展過程中的潛在調(diào)節(jié)因子［17］。

MG的適當激活是大腦應對內(nèi)源或外源性刺激的自我保護機制，但MG過度活化將誘發(fā)嚴重的神經(jīng)炎癥效應，是多種疾病病理進程中的重要環(huán)節(jié)，如糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病和各種腦損傷［18］。在這些疾病體內(nèi)外模型中均發(fā)現(xiàn)，MG過量激活、抗原呈遞能力提高、促炎介質(zhì)如TNF-α和iNOS表達上升及抗炎介質(zhì)如IL-10和TGF-β表達下降［19］。抑制MG過度激活及促進MG 2種激活表型轉(zhuǎn)變（M1→M2）是避免神經(jīng)炎癥過度發(fā)生的關鍵［20-22］。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK主要通過抑制NF-κB信號通路抑制促炎因子表達激活核因子E2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2 related factor 2，Nrf2）信號通路促進抗炎因子表達，調(diào)節(jié)mTOR信號通路調(diào)節(jié)細胞能量狀態(tài)、自噬、氧化代謝及其他機制發(fā)揮抗炎作用［6，23-25］。AMPK激活及其在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮的抗炎及神經(jīng)保護作用機制見圖1。

2.1 AMPK與NF-κB信號通路 NF-κB是真核生物中廣泛存在的一類轉(zhuǎn)錄因子蛋白復合物，是細胞應答外界有害刺激的早期轉(zhuǎn)錄因子，其相關信號通路在神經(jīng)炎癥各階段均起重要的正反饋調(diào)節(jié)作用。正常生理狀態(tài)下，NF-κB以與其抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）結(jié)合后的失活狀態(tài)存在于細胞質(zhì)中，當受到促炎因子如IL-6和TNF-α刺激后引發(fā)IκB泛素化降解，釋放具有活性的NF-κB，NF-κB進入細胞核，靶向促進促炎介質(zhì)表達，促炎介質(zhì)表達后增加NF-κB含量，放大炎癥反應［26］。研究表明，AMPK可通過多條途徑抑制NF-κB活化，發(fā)揮抗炎效應，主要包括AMPK/SIRT1/NF-κB、AMPK/PGC-1α/NFκB、AMPK/p53/NF-κB和AMPK/FoxO/NF-κB 4條信號傳導途徑。

圖1 AMPK活化及其在神經(jīng)炎癥中的分子機制Fig.1 AMPK activation and its molecular mechanisms in neuroinflammation

AMPK/SIRT1/NF-κB是最主要的抗炎途徑，SIRT1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide+，NAD+）依賴的第3類組蛋白脫乙酰酶，主要通過對靶蛋白脫乙?；饔谜{(diào)節(jié)機體關鍵生理過程，如葡萄糖/脂質(zhì)代謝、脂肪酸氧化、細胞自噬/凋亡和衰老等［27］。研究表明，SIRT1可通過抑制MG激活減輕神經(jīng)炎癥反應，可能涉及糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3，GSK3β）/磷酸酶及張力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosometen，PTEN）信號通路［28］。SIRT1在海馬區(qū)的表達隨著年齡增長而降低，而在神經(jīng)炎癥及神經(jīng)退行性疾病大鼠中表達進一步降低，同時伴有NF-κB和下游促炎因子表達上調(diào)及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1表達下調(diào)［23］。而AMPK可通過上調(diào)細胞內(nèi)NAD+水平激活SIRT1，激活后的SIRT1通過去乙?；痯65直接抑制NF-κB活化和下調(diào)促炎因子表達，反過來，SIRT1又可促進LKB1脫乙酰化，進一步促使AMPK活化［29-30］。

PGC-1α是一種核轉(zhuǎn)錄輔助激活因子，維持機體正常能量代謝，是機體重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，如PGC-1α基因敲除小鼠對致炎刺激更加敏感，其骨骼肌和血液中NF-κB和促炎介質(zhì)表達均上調(diào)［23］。而AMPK可通過磷酸化PGC-1α的Thr177和Ser538位點激活該轉(zhuǎn)錄因子，進而抑制NF-κB活化，防止機體因過度炎癥反應受損。此外，SIRT1也可通過去乙?；せ頟GC-1α。AMPK/p53/NF-κB和AMPK/FoxO/NF-κB是其他可能的抗炎途徑。腫瘤抑制因子P53和FoxO都是能量代謝、細胞增殖和炎癥調(diào)節(jié)中重要的轉(zhuǎn)錄因子，AMPK可通過磷酸化P53和FoxO直接激活上述轉(zhuǎn)錄因子，抑制下游NF-κB信號傳導［31-32］。

AMPK還可能通過磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）調(diào)節(jié)NF-κB信號通路。研究發(fā)現(xiàn)，蝦青素處理大鼠神經(jīng)炎癥明顯減輕，腦梗死面積、腦水腫體積及皮質(zhì)缺血半影區(qū)細胞凋亡率明顯下降，p-AMPK、p-eNOS及抗炎因子如IL-10表達上升，NF-κB和促炎因子如IL-6和TNF-α表達下降。給予AMPK抑制劑可明顯降低蝦青素的神經(jīng)保護作用，說明AMPK/eNOS/NF-κB可能參與抗炎機制［33］。此外，AMPK還可負調(diào)節(jié)TLR4介導的炎癥反應。TLR4可通過TLR/MyD88/NFκB信號通路調(diào)控MG自噬和炎癥反應，與野生型細胞相比，AMPK-α1缺陷型小鼠巨噬細胞和樹突狀細胞中促炎因子表達升高，而抗炎因子表達降低，其機制可能為機體響應細胞內(nèi)高于正常濃度的TLR4刺激。黃芪甲苷生物活性較強，可用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療。給予慢性輕度不可預知刺激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）+LPS制備的小鼠抑郁模型黃芪甲苷治療可降低小鼠海馬區(qū)IL-6和TNF-α含量，并顯著降低TLR4表達，干擾AMPK表達可導致CUMS小鼠或LPS處理的BV2細胞和原代MG中TLR4表達下調(diào)，并消除部分抗炎作用，證明AMPK可作為TLR4的負調(diào)節(jié)劑抑制NF-κB激活，增強抗炎能力［34］。

2.2 AMPK與Nrf2信號通路 與NF-κB信號通路相反，Nrf2信號通路主要在炎癥反應發(fā)生后通過抗氧化級聯(lián)反應發(fā)揮保護性抗炎效應，因其在抗氧化和抗炎癥相關基因表達通路中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，被認為是治療神經(jīng)炎癥和炎癥相關神經(jīng)退行性疾病的潛在靶標。Nrf2是細胞內(nèi)抗氧化應激的重要轉(zhuǎn)錄因子，激活后可轉(zhuǎn)移入細胞核，與抗氧化反應元件作用誘導多個下游多個基因如谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、血紅素加氧酶-1、谷氨酸半胱氨酸連接酶、超氧化物歧化酶表達，發(fā)揮細胞保護作用［35］。但Nrf2激活的上游機制尚未闡明，目前研究普遍認為其抗神經(jīng)炎癥機制由AMPK激活所誘導［36］。MG激活介導的神經(jīng)炎癥在局灶性缺血性中風的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，HP-1C是一種人工合成的可同時激活AMPK與Nrf2的雙重激動劑，可明顯減小短暫性腦缺血大鼠腦梗塞體積和改善神經(jīng)損傷，其保護作用與AMPK/Nrf2通路介導的M2型MG增多有關［37］。脂肪因子趨化素Chemerin是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，向新生小鼠生發(fā)基質(zhì)出血模型注射重組人源脂肪因子72 h后可明顯促進小鼠腦室周圍M2型MG增殖和聚集，改善神經(jīng)功能，同時提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)p-CAMKK2、p-AMPK、p-Nrf2表達，并降低IL-6和TNF-α表達。給予AMPK抑制劑后可增強細胞內(nèi)促炎介質(zhì)表達，表明Chemerin可通過促進CAMKK2/AMPK/Nrf2途徑改善生發(fā)基質(zhì)出血誘導的炎癥反應，且M2型MG可能是這種保護效應的主要介質(zhì)［38］。一些具有抗神經(jīng)炎癥作用的藥物如丹酚酸C、木質(zhì)素化合物、金耳發(fā)酵液提取物及其主要多酚化合物沒食子酸和鞣花酸等發(fā)揮效應的分子機制均涉及AMPK/Nrf2信號通路激活，為炎癥性疾病的治療方案開發(fā)提供了潛在策略［39］。

2.3 AMPK與mTOR信號通路 mTOR是細胞內(nèi)分化增殖、能量代謝、氧化應激及蛋白合成等重要生物學過程中重要的調(diào)控因子，在體內(nèi)主要以mTORC1和mTORC2 2種形式存在［40］。研究表明，AMPK-TSC1/TSC2/TBC1D7-mTOR途徑可能介導AMPK在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護作用。TSC復合體（TSC1、TSC2和TBC1D7）是一種具有GTP酶活性的異源三聚體，當其被AMPK磷酸化激活后，可抑制mTOR表達。當mTOR被抑制后，一方面可減弱缺氧誘導因子1介導的糖酵解基因如乳酸脫氫酶、磷酸甘油酸激酶1、醛縮酶A及磷酸果糖激酶L轉(zhuǎn)錄，抑制糖酵解途徑，進而抑制MG活化增殖，同時促進機體氧化代謝，提高M2型MG分化［41］。低濃度mTOR抑制劑Rapamycin可明顯減少LPS誘導的MG促炎介質(zhì)（iNOS、NO、COX-2、PGE2、IL-6和TNF-α）表達，通過小鼠腦黑質(zhì)區(qū)定位注射實驗及實時熒光定量PCR、免疫組織化學染色研究進一步表明Rapamycin可以非自噬依賴性方式抑制MG激活，保護神經(jīng)元免受炎癥損害，沉默mTOR表達后可產(chǎn)生相同實驗結(jié)果［42］；另一方面，抑制mTOR可增強細胞自噬，介導凋亡細胞死亡，如白藜蘆醇可改善脊髓損傷大鼠運動功能并減少神經(jīng)炎癥發(fā)生。免疫熒光分析、ELISA及Western blot實驗顯示白藜蘆醇處理后，大鼠體內(nèi)p-AMPK、Beclin-1及微管相關蛋白輕鏈3（LC3）-Ⅱ/LC3-I比例顯著上升，p-mTOR含量顯著減少，而自噬抑制劑可部分減弱白藜蘆醇的神經(jīng)保護作用［43］。但研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)激活的AMPK可促使神經(jīng)元萎縮和細胞凋亡，可能與過度抑制mTORC1表達，進而產(chǎn)生過強的自噬，破壞細胞內(nèi)其他重要生理過程，促使神經(jīng)元萎縮和細胞凋亡有關［44］。體內(nèi)實驗證明，AMPK激動劑和mTORC1抑制劑雷帕霉素可加劇6-羥基多巴胺氫溴酸鹽（6-Hydroxydopamine hydrobromide，6-OHDA）誘導的小鼠腦多巴胺能神經(jīng)元細胞凋亡，采用siRNA敲除細胞自噬過程中起關鍵作用的Beclin-1基因可有效改善神經(jīng)元凋亡，AMPK抑制劑或mTORC1可產(chǎn)生同樣的緩解作用，說明長時間AMPK激活可能以mTOR依賴的方式損傷CNS［45］。

3 AMPK與神經(jīng)炎癥的關系

多種神經(jīng)退行性疾病如AD、PD和MS等的發(fā)生發(fā)展過程中常伴有以MG激活為主要特征的神經(jīng)炎癥反應，而在疾病發(fā)生發(fā)展的不同時期均可觀察到AMPK及其各亞基在神經(jīng)細胞中表達失調(diào)的現(xiàn)象［46-47］。AD患者大腦及APP（swe/ind）和APPswe/PS1dE9小鼠AD模型中，磷酸化AMPK（phosphorylated AMPK，p-AMPK）表達上調(diào)，且在纏結(jié)的神經(jīng)纖維中存在超常磷酸化的微管相關tau蛋白和p-AMPK共表達［48］；經(jīng)6-OHDA和魚藤酮誘導產(chǎn)生的PD細胞模型中AMPK和p-AMPK表達明顯上升，而在PINK1基因缺陷型PD大鼠模型中AMPK和p-AMPK表達下降［49-50］；mSOD1G93A轉(zhuǎn)基因ALS大鼠模型中觀察到AMPK活性自癥狀發(fā)作就開始增強的現(xiàn)象［51］。在源自SOD1 G93A小鼠的胚胎神經(jīng)干細胞和SOD1突變體的運動神經(jīng)元細胞系中也觀察到同樣現(xiàn)象［52］。盡管AMPK活化與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的具體關系尚未明確，但近年研究表明AMPK激活在神經(jīng)炎癥及其誘發(fā)的神經(jīng)元病變中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。敲除小鼠的AMPK-β1亞基可導致嚴重的神經(jīng)元損失及星形膠質(zhì)細胞異常增殖［53］。敲除AMPK-α亞基的小鼠對致炎刺激如LPS和酒精更加敏感，蛋白組學分析顯示其腦內(nèi)促炎介質(zhì)（IL-6、TNF-α和iNOS）表達明顯上升［54］。借助外源AMPK激動劑的實驗也很好地證明了AMPK在神經(jīng)細胞中可有效發(fā)揮抗炎作用。AICAR可促進神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）誘導的軸突生長，同時減少在星形膠質(zhì)細胞適宜培養(yǎng)條件下生長的PC-12細胞中的神經(jīng)突增生抑制現(xiàn)象［55］。研究表明AICAR可通過阻斷促炎介質(zhì)表達、促進下游抗氧化基因表達（COX-2、TGF-β和IL-10）減輕LPS誘導的炎癥反應［56］。白藜蘆醇是一種天然的AMPK激動劑，可在LPS誘導的小鼠膠質(zhì)細胞C8-B4神經(jīng)炎癥中發(fā)揮抑制炎癥級聯(lián)反應的作用，機制可能為通過抑制TLR4、核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）和激活磷酸化沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent in-formation regulation 2 homolog 1，SIRT1）、AMPK信號通路抑制MG激活，防止神經(jīng)炎癥過度發(fā)生［57］；其他體內(nèi)外研究也同樣證明AMPK在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮保護作用。硫化氫是機體重要的氣體信號分子，參與多個重要生理過程。硫化氫處理LPS誘導的MG系-BV2細胞可大量激活AMPK，顯著提高p-AMPK含量，同時下調(diào)促炎介質(zhì)IL-6、iNOS、TNF-α等表達，促進MG向M2亞型分化，減輕炎癥癥狀［58］。KMS9920是一種被認為可靶向治療神經(jīng)炎癥的新型合成藥物，體外實驗發(fā)現(xiàn)其可提高BV-2細胞中p-AMPK含量并增強其活性，同時上調(diào)HO-1表達，抑制促炎因子表達，在早期抗炎信號轉(zhuǎn)導中起重要作用，是神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病潛在的治療藥物［59］。由于現(xiàn)有的AMPK激動劑均存在AMPK非依賴性作用，即上述AMPK激動劑還存在活化AMPK之外的功能，尚無直接方法證明AMPK激動劑的神經(jīng)保護作用均是由AMPK活化引起的，需要進一步探討可更加精準靶向作用于AMPK活性的方法闡明AMPK在神經(jīng)炎癥中的確切作用［60］。

但AMPK并非僅充當神經(jīng)炎癥保護因子的角色，一些情況下，其可能產(chǎn)生潛在的不良反應，如促使神經(jīng)元萎縮和細胞凋亡等［61］。新生大鼠缺氧缺血性腦病模型的早期階段觀察到持續(xù)的AMPK活化誘導神經(jīng)元凋亡，同時伴有磷酸化哺乳動物雷帕霉素受體蛋白（phosphorylated mammalian target of rapamycin，p-mTOR）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-Akt）及磷酸化叉頭蛋白3a（phosphorylated forkhead box O3a，p-FoxO3a）含量降低，抑制mTOR和Akt信號傳導途徑可導致神經(jīng)元發(fā)育不完全而萎縮［62］；同樣，谷氨酸對發(fā)育中的大腦具有神經(jīng)毒性，而AMPK是這種神經(jīng)毒性的關鍵介質(zhì)，向發(fā)育中的大鼠注射谷氨酸導致其氧化應激增強，誘導AMPK持續(xù)性活化、ROS產(chǎn)生、神經(jīng)炎癥及退行性病變，采用AMPK抑制劑或siRNA干擾AMPK表達可有效減少谷氨酸誘導的神經(jīng)毒性，同時證明花青素可以AMPK依賴的方式將谷氨酸誘導的神經(jīng)毒性的嚴重程度降至最低［63］。

AMPK在神經(jīng)炎癥中相對立的作用反映AMPK調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的機制錯綜復雜，提示應根據(jù)細胞類型、生物能量狀態(tài)、疾病發(fā)展階段等綜合考慮AMPK活化的結(jié)果。如在不同條件下AMPK活性與細胞凋亡的關系可能是雙向的，在某些水平上AMPK活化可促進細胞存活，但在更高強度或更長的持續(xù)時間內(nèi)，其會促進細胞程序性死亡，仍需要進一步研究確定最適當?shù)腁MPK活化水平，以最大限度地發(fā)揮其神經(jīng)保護作用，同時限制其潛在的不良反應，為臨床試驗提供參考。

4 結(jié)語

AMPK因其MG活化及極性調(diào)節(jié)作用被認為是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療靶點，隨著研究不斷深入，AMPK在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮的作用逐漸明朗，但隨之而來更多亟待解決的問題，如AMPK的12種異構(gòu)體在不同病理條件下是否存在差異性表達及其是否發(fā)揮不同作用、如何選擇AMPK活化水平及藥物激動劑的種類才能保證MG的最適激活程度及M1/M2活化亞型的最佳平衡狀態(tài)、不同疾病中MG的最適激活程度和M1/M2活化亞型最佳平衡狀態(tài)如何確定、M1亞型是否總是有害或M2亞型是否總是有益以及AMPK在神經(jīng)炎癥中其他尚未發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)機制。此外，討論AMPK在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮的具體作用時必須綜合考慮各方面因素，如實驗模型（小鼠品系及所用細胞培養(yǎng)物的類型等）、細胞能量狀態(tài)、疾病發(fā)展階段及AMPK激動劑的種類和劑量等。現(xiàn)有研究均停留在臨床前階段，如何用于臨床仍有待進一步研究。