免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腦膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展及治療策略

林凱龍 陳劉生 張榮生 王冠梁（中國(guó)人民解放軍陸軍第75集團(tuán)軍醫(yī)院，大理671000）

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤。世界衛(wèi)生組織將其按病理學(xué)歸為4級(jí)，其中第4級(jí)又稱(chēng)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM），具有極強(qiáng)的侵襲和血管生成能力，即使應(yīng)用傳統(tǒng)腫瘤切除手術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)放化療治療，其5年生存率和中位生存期僅分別為9.8%和14個(gè)月左右［1-2］。近年來(lái)，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）制劑貝伐單抗（Bevacizumab）和低密度交變電場(chǎng)被用于復(fù)發(fā)GBM患者的臨床研究，但其在延長(zhǎng)生存期上仍未獲得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，因此急需新的臨床治療方式改善膠質(zhì)瘤患者的治療現(xiàn)狀和預(yù)后［3-4］。腫瘤免疫治療已經(jīng)發(fā)展了100多年，是一項(xiàng)十分成熟的腫瘤治療技術(shù)，旨在通過(guò)提高機(jī)體內(nèi)腫瘤特異性免疫反應(yīng)抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。其中針對(duì)免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoints，IC）的治療越來(lái)越受到專(zhuān)家的重視，多個(gè)針對(duì)IC的靶向藥物已經(jīng)獲得藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)的通過(guò)并在部分類(lèi)型（黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌等）的腫瘤患者中取得了可觀的療效［5-8］。然而，基于中樞神經(jīng)系統(tǒng)獨(dú)有的解剖結(jié)構(gòu)和免疫環(huán)境，針對(duì)膠質(zhì)瘤患者的IC靶向治療仍處于起步階段，但是仍表現(xiàn)出了可觀的治療潛力。本文就膠質(zhì)瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制、IC抑制劑在膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展及下一步的治療策略等進(jìn)行綜述，旨在為其臨床治療提供有價(jià)值的借鑒。

1 膠質(zhì)瘤的免疫學(xué)特點(diǎn)

1.1 解剖及免疫學(xué)基礎(chǔ) 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有免疫豁免性，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在血腦屏障并且缺乏抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cells，APCs）——樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、淋巴管、淋巴結(jié)及其他重要的免疫器官，導(dǎo)致許多生物活性分子及免疫細(xì)胞難以進(jìn)入其中，從而缺乏正常的免疫功能［9］。但隨著研究的進(jìn)展，該觀點(diǎn)被逐漸打破：①在荷瘤條件下，隨著腫瘤的進(jìn)展和炎癥環(huán)境的轉(zhuǎn)變，組成血腦屏障的微血管對(duì)生物大分子和免疫細(xì)胞的通透性增加［10］；②有研究者發(fā)現(xiàn)，硬腦膜竇內(nèi)存在具有完整功能的淋巴管［11］；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身存在的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞也能充當(dāng)APCs，產(chǎn)生腫瘤免疫反應(yīng)［12］。以上3點(diǎn)原因共同支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤抗原能夠經(jīng)腦脊液-血管周?chē)g隙-硬腦膜竇淋巴管-頸深淋巴結(jié)-外周淋巴組織通路進(jìn)行抗原提呈，之后活化的腫瘤特異性淋巴細(xì)胞再經(jīng)脈絡(luò)叢進(jìn)入腦脊液，被局部抗原提呈細(xì)胞進(jìn)一步刺激活化，最后通過(guò)不完整的血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)發(fā)揮腫瘤殺傷效應(yīng)［11，13-14］。近期，研究人員發(fā)明的天然納米分子和抗腫瘤靶向藥物形成的免疫偶聯(lián)物，其可增強(qiáng)藥物對(duì)血腦屏障的通透性，從而提高對(duì)顱內(nèi)腫瘤的治療效果［15］。綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)雖然存在特殊的解剖及免疫學(xué)機(jī)制，但其仍具有一定的與全身免疫系統(tǒng)相互作用、發(fā)揮免疫應(yīng)答的能力，為膠質(zhì)瘤的免疫治療奠定基礎(chǔ)。

1.2 免疫逃逸機(jī)制 膠質(zhì)瘤的腫瘤微環(huán)境是具有免疫抑制性的，多種因素參與了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，共同構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的免疫調(diào)控機(jī)制。

1.2.1 內(nèi)源性因素 免疫逃逸的內(nèi)源性因素可簡(jiǎn)單概括為募集到腫瘤組織的各種炎癥細(xì)胞及生物活性分子經(jīng)過(guò)環(huán)境的適當(dāng)“改造”，轉(zhuǎn)變?yōu)橹δ[瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊的“幫兇”。具體機(jī)制包括：①腫瘤細(xì)胞及其他抗原提呈細(xì)胞組織相容性復(fù)合物Ⅰ類(lèi)（MHCⅠ）分子的表達(dá)下調(diào)，使自身免疫細(xì)胞無(wú)法識(shí)別；②可溶性免疫抑制性生物活性分子如TGF-β、IL-10、前列腺素E2、VEGF等過(guò)量募集，在局部形成免疫抑制的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)；③免疫抑制性炎癥細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（regulatory T-cells，Tregs）、M2型腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等大量浸潤(rùn)，進(jìn)一步參與免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控；④細(xì)胞間膜蛋白的相互作用導(dǎo)致免疫抑制性信號(hào)通路的激活，這里包括經(jīng)典的細(xì)胞凋亡相關(guān)的Fas/FasL通路及本文重點(diǎn)考察的IC通路（CTLA-4/CD80/86、PD-1/PDL1、TIM-3/Galectin等）［16］。值得一提的是，以上各因素并不是獨(dú)立發(fā)揮作用，而是相互影響協(xié)同作用。例如，Tregs能通過(guò)分泌TGF-β抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生，同時(shí)又通過(guò)高表達(dá)的CTLA-4與效應(yīng)T細(xì)胞表面的CD80/86結(jié)合，進(jìn)一步抑制后者的功能［17-18］。

1.2.2 外源性因素 由于膠質(zhì)瘤患者大部分長(zhǎng)期接受細(xì)胞毒性化療藥及其他影響機(jī)體免疫功能的藥物，如糖皮質(zhì)激素的治療，特別在年齡較大的患者人群中會(huì)因此存在外源性的獲得性免疫反應(yīng)缺失，即全身免疫系統(tǒng)處于被動(dòng)抑制狀態(tài)［19］。但近期也有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊環(huán)境可減輕局部腫瘤免疫治療效果受外源性糖皮質(zhì)激素的負(fù)向影響，該結(jié)論有待于人體試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證［20］。

因此，根據(jù)膠質(zhì)瘤上述免疫學(xué)特點(diǎn)，可以針對(duì)性地設(shè)計(jì)靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)。即盡可能地逆轉(zhuǎn)有利于腫瘤發(fā)生發(fā)展的免疫抑制狀態(tài)，激發(fā)及維持有利于殺傷腫瘤的免疫反應(yīng)，這也是腫瘤免疫治療的基本出發(fā)點(diǎn)，且有望成為治療膠質(zhì)瘤的新方法。

2 主要IC抑制劑及其研究進(jìn)展

人體免疫系統(tǒng)始終處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)病原體入侵時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)被APCs提呈的抗原信號(hào)及共刺激信號(hào)激活，但同時(shí)也會(huì)逐漸上調(diào)表達(dá)一系列共抑制受體，使其在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)傳導(dǎo)共抑制信號(hào)，終止免疫反應(yīng)，防止過(guò)度免疫反應(yīng)損傷自身正常組織，而這一系列主要以膜表達(dá)為主的共抑制受體及其下游信號(hào)通路即為IC［21］。腫瘤細(xì)胞正是利用這一機(jī)制，通過(guò)持續(xù)過(guò)度放大IC信號(hào)，打破正常的平衡狀態(tài)，使之成為腫瘤免疫逃逸的重要手段之一，同時(shí)也為IC抑制劑治療提供有利靶點(diǎn)。由此可見(jiàn)，IC抑制劑并非直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，而是通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的功能達(dá)到抗腫瘤的目的，其也日益成為腫瘤免疫治療的主要手段之一。

2.1 CTLA-4 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的共抑制分子，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞和Tregs上。在腫瘤環(huán)境中，其通過(guò)與配體CD80/86結(jié)合，一方面直接傳導(dǎo)共抑制信號(hào)阻礙效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)一步活化，另一方面又能增強(qiáng)Tregs的免疫抑制功能［22］?；A(chǔ)研究表明，在小鼠膠質(zhì)瘤模型中，CTLA-4抑制劑能增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞的增殖能力，同時(shí)下調(diào)Tregs和CD4+T細(xì)胞比值，而在GBM患者中，CD4+和CD8+T細(xì)胞上CTLA-4的表達(dá)量與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，下調(diào)CTLA-4表達(dá)預(yù)示著更好的預(yù)后［23-24］。進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CTLA-4抑制劑包括Ipilimumab和Tremelimumab，其中Ipilimumab是第一個(gè)獲得美國(guó)藥監(jiān)局通過(guò)的IC抑制劑，用于治療黑素瘤［5］。目前關(guān)于CTLA-4抑制劑的臨床試驗(yàn)已注冊(cè)的有16項(xiàng)，但都尚未完成，已經(jīng)發(fā)布初期結(jié)果的臨床研究只有1項(xiàng)（NCT02017717），是一項(xiàng)針對(duì)GBM患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中有一項(xiàng)涵蓋20位患者的子試驗(yàn)考察了Ipilimumab和另一種IC抑制劑Nivolumab聯(lián)合治療對(duì)比貝伐單抗治療。發(fā)布的結(jié)果顯示，在聯(lián)合治療組，3位患者獲得部分有效，8位患者疾病12周以上未再進(jìn)展，但由于后續(xù)治療失敗，該試驗(yàn)被暫時(shí)中止［25-26］。由此可見(jiàn)，CTLA-4抑制劑治療對(duì)部分T膠質(zhì)瘤患者可能獲益，但還需要更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

2.2 PD-1/PD-L1 程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）主要表達(dá)于效應(yīng)T細(xì)胞，與CTLA-4類(lèi)似傳導(dǎo)共抑制信號(hào)阻止T細(xì)胞過(guò)度活化。但在腫瘤環(huán)境中，PD-1也是衰竭T細(xì)胞的標(biāo)志分子，該種T細(xì)胞表現(xiàn)為表型變化和功能喪失，是腫瘤實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的重要環(huán)節(jié)［27］?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：一方面，PD-1在膠質(zhì)瘤病人的外周血和腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞上的表達(dá)較正常對(duì)照顯著上調(diào)，且直接與腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D4+T細(xì)胞分泌抗腫瘤細(xì)胞因子IFN-γ的缺失相關(guān)［28-29］；另一方面，Tregs在膠質(zhì)瘤也高表達(dá)PD-1，發(fā)揮促進(jìn)自身成熟和免疫抑制功能維持的作用［30］。除PD-1以外，其配體PD-L1在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中也扮演重要角色。PD-L1主要表達(dá)于APCs和腫瘤細(xì)胞。值得注意的是，PD-1/PD-L1的作用是雙向的，腫瘤細(xì)胞上的PD-L1同樣會(huì)傳導(dǎo)信號(hào)影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，如GATO-CA?AS等［31］發(fā)現(xiàn)，PD-L1的胞內(nèi)信號(hào)有助于腫瘤細(xì)胞抵御IFN的細(xì)胞毒性作用，加速腫瘤進(jìn)展。在膠質(zhì)瘤中，PD-L1的表達(dá)直接與腫瘤分級(jí)呈正相關(guān)，且與預(yù)后標(biāo)志物異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）的突變狀態(tài)相關(guān)，IDH野生型腫瘤PD-L1的表達(dá)較IDH突變型顯著升高［32-33］。

目前針對(duì)PD-1的抑制劑主要有Nivolumab、Pembrolizumab及Pidilizumab等，其中Nivolumab和Pembrolizumab已被美國(guó)藥監(jiān)局通過(guò)用于治療黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等多種腫瘤［6-7，34］。在膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)中，目前已注冊(cè)的有61項(xiàng)，已經(jīng)完成的有3項(xiàng)（表1）。其中只有1項(xiàng)（NCT02337491）已在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站公布結(jié)果，但尚未發(fā)表論文，該試驗(yàn)是涵蓋80位患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，考察Pembrolizumab和Bevacizumab聯(lián)合治療GBM對(duì)比Pembrolizumab單獨(dú)治療的效果和毒副作用。最新公布的結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和單藥組的mPFS和ORR分別為4.1（95%CI：2.8～5.5）vs 1.4（95%CI：1.4～2.7）以及20%（95%CI：0.11～0.32）vs 0%（95%CI：0.0～0.095），總毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為44.00%和33.33%，提示Pembrolizumab聯(lián)合Bevacizumab對(duì)GBM可能有更好的治療效果，但毒副作用也隨之升高。值得注意的是，另一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT02550249）提出了針對(duì)IC抑制劑的新輔助治療（neoadjuvant）方式，即在腫瘤切除手術(shù)前應(yīng)用Nivolumab，術(shù)后再繼續(xù)行Nivolumab常規(guī)輔助治療。該試驗(yàn)在新發(fā)布的論文中提及，雖然該聯(lián)合療法對(duì)提高患者mPFS［4.1（95%CI：2.8～5.5）］和mOS［7.3（95%CI：5.4～7.9）］程度相較既往治療不明顯，但其能夠顯著增強(qiáng)腫瘤局部的免疫應(yīng)答［35］。然而，同期發(fā)布的另一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)（未注冊(cè)）發(fā)現(xiàn)，針對(duì)Pembrolizumab的新輔助療法結(jié)合術(shù)后常規(guī)輔助治療相較單純術(shù)后輔助治療能顯著提高膠質(zhì)瘤患者的OS，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，且有利于減少術(shù)前腫瘤負(fù)荷以及建立穩(wěn)定的免疫記憶，增加徹底清除腫瘤細(xì)胞的可能性［36］。二者預(yù)后結(jié)果的差異可能由臨床樣本的局限性和異質(zhì)性引起，該療法對(duì)提高IC抑制劑抗腫瘤免疫反應(yīng)療效是值得肯定的。針對(duì)PD-L1的抑制劑主要包括Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab，其注冊(cè)的臨床試驗(yàn)共有15項(xiàng)，已完成的有1項(xiàng)（表1），但尚未公布結(jié)果。

表1 已完成的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床試驗(yàn)Tab.1 Completed clinical trials evaluating immune checkpoint inhibitors in gliomas

2.3 其他IC分子 其他IC相關(guān)分子包括吲哚胺雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3）、淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3）等，同樣參與膠質(zhì)瘤的免疫逃逸。IDO是一種色氨酸代謝酶，負(fù)責(zé)色氨酸降解，后者是T細(xì)胞功能維持的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而IDO本身又能促進(jìn)Tregs的浸潤(rùn)［37-38］。因此在膠質(zhì)瘤中，IDO通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能和募集Tregs促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，且其表達(dá)高低與腫瘤惡性程度、患者不良預(yù)后均呈正相關(guān)［38-39］。TIM-3、LAG-3和PD-1類(lèi)似，也是衰竭T細(xì)胞的重要的分子標(biāo)志［27］?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)的T細(xì)胞常常共表達(dá)PD-1、TIM-3和LAG-3，并且共同抑制T細(xì)胞功能［40-41］，而在GBM患者中，TIM-3的高度表達(dá)和更高的腫瘤分級(jí)以及IDH未突變狀態(tài)均相關(guān)［42］。目前IDO的抑制劑Indoximod和PF-06840003已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，共3項(xiàng)，其中1項(xiàng)已完成（表1），但未公布結(jié)果。針對(duì)TIM-3和LAG-3研制的抑制劑分別為MBG453和BMS-986016，目前分別有1項(xiàng)和2項(xiàng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)但尚未完成。

3 未來(lái)研究方向及治療策略

腫瘤細(xì)胞能調(diào)動(dòng)自身和環(huán)境的多種機(jī)制促進(jìn)自身的增殖和轉(zhuǎn)移。如前文所述，腫瘤免疫逃逸是一個(gè)涉及多因素的復(fù)雜龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，各因素協(xié)同發(fā)揮作用。因此，針對(duì)單獨(dú)靶點(diǎn)治療很可能達(dá)不到預(yù)想的療效，例如KURZ等［43］發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性高分級(jí)膠質(zhì)瘤患者中，單獨(dú)應(yīng)用PD-1抑制劑Nivolumab或Pembrolizumab治療并不能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。因此，應(yīng)用多靶點(diǎn)聯(lián)合治療是一個(gè)亟待探討的方式，這也有望被將來(lái)的腫瘤免疫治療普遍采納。

3.1 不同IC抑制劑的聯(lián)合治療 雖然IC分子都具有調(diào)節(jié)免疫的功能，但其介導(dǎo)的信號(hào)通路不盡相同，且往往相互影響、協(xié)同作用［44］。如前文提及的PD-1、TIM-3、LAG-3等，被發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌、乳腺癌、黑素瘤等多種腫瘤中都存在共表達(dá)，且較單獨(dú)分子的表達(dá)對(duì)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞增殖和炎癥細(xì)胞因子分泌功能抑制更明顯，即T細(xì)胞表現(xiàn)為一種更嚴(yán)重的衰竭狀態(tài)，且在小鼠模型中聯(lián)合應(yīng)用不同IC分子的阻斷抗體較單獨(dú)治療對(duì)T細(xì)胞功能的恢復(fù)更加明顯［40-41，45-46］。此外，PD-1和IDO通過(guò)誘導(dǎo)Tregs的FoxP3表達(dá)調(diào)控其CTLA-4表達(dá)，而CTLA-4又能和CD80/86結(jié)合上調(diào)IDO表達(dá)［47-49］。在膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)中也有相當(dāng)一部分采用多種IC阻斷劑聯(lián)合治療，旨在從更大程度上逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的衰竭或失能狀態(tài)，但其療效有待更多結(jié)果公布。

3.2 IC抑制劑和傳統(tǒng)治療結(jié)合 腫瘤的傳統(tǒng)治療包括手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療及放射治療等。往往腫瘤患者接受傳統(tǒng)治療后仍出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是因?yàn)槠洳荒軌驈氐浊宄龣C(jī)體所有的腫瘤細(xì)胞，相關(guān)機(jī)制包括腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)放化療的耐受能力及其大量向周?chē)|(zhì)或血管浸潤(rùn)等。因此，如何清除這些殘留的腫瘤細(xì)胞對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。既往研究表明，PD-1抑制劑聯(lián)合放射治療有助于患者預(yù)后的進(jìn)一步改善，例如在腦干膠質(zhì)瘤患者身上聯(lián)合應(yīng)用Nivolumab和重復(fù)照射相較單獨(dú)放療能在一定程度上延長(zhǎng)患者總生存期，研究人員認(rèn)為這可能與放療使腫瘤細(xì)胞釋放大量抗原刺激機(jī)體更多免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)［50-51］。此外，在小鼠膠質(zhì)瘤模型上聯(lián)合應(yīng)用化療藥替莫唑胺和PD-1或IDO抑制劑相較二者單獨(dú)治療能更顯著延長(zhǎng)小鼠生存期，抑制腫瘤生長(zhǎng)［52-53］。目前傳統(tǒng)治療仍是所有膠質(zhì)瘤患者的一線治療手段，而IC抑制劑的加入有望起到協(xié)同治療作用，但其是否會(huì)同時(shí)增加前者的毒副反應(yīng)及二者治療時(shí)間點(diǎn)的選擇還需要進(jìn)一步研究。

3.3 IC抑制劑和抗血管生成治療結(jié)合 血管正?；碚撛诳鼓[瘤治療中扮演重要的角色，腫瘤中異常的血管生成能夠通過(guò)制造乏氧環(huán)境、分泌大量促血管生成因子，如VEGF等引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，一方面抑制抗腫瘤淋巴細(xì)胞功能，另一方面增加促腫瘤炎癥細(xì)胞富集，這也成為影響IC抑制劑療效的主要原因之一［54］。在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)VEGF阻斷抗體能夠選擇性下調(diào)多種IC分子表達(dá)，一些新型的抗血管生成藥物，如重組人血管內(nèi)皮抑制素也不斷被研發(fā)并在聯(lián)合PD-1抗體治療腫瘤中取得較好的療效［55-57］。近年來(lái)，考察IC抑制劑和抗血管生成藥物如Bevacizumab、Apatinib、Axitinib、Endostar等在多種腫瘤（腎癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌等）中聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)也明顯增多，且取得了一定進(jìn)展，其在膠質(zhì)瘤患者中的療效還有待繼續(xù)探討。

3.4 針對(duì)IC的其他治療方式 隨著研究的日益進(jìn)展，針對(duì)IC的治療也不斷涌現(xiàn)出新的治療方法，且不再局限于單純的阻斷抗體，而這些方法可能彌補(bǔ)阻斷抗體治療劑量大、時(shí)間長(zhǎng)和隨之帶來(lái)的毒副作用發(fā)生率增高的不足。微小RNA（microRNA，miRNA）是一類(lèi)在轉(zhuǎn)錄后水平廣泛調(diào)控基因表達(dá)的非編碼RNA分子。研究發(fā)現(xiàn)miR-138、miR-34a等在膠質(zhì)瘤模型中對(duì)IC分子的表達(dá)調(diào)控起重要作用，其中miR-138能抑制T細(xì)胞CTLA-4、PD-1的表達(dá)，應(yīng)用miR-138在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，而miR-34a則是PD-L1的負(fù)向調(diào)控因子［58-59］。此外，第10號(hào)染色體上缺失的磷酸酶-張力蛋白同系物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶5（cyclindependent kinase 5，Cdk5）都是已證實(shí)的PD-L1表達(dá)的調(diào)控蛋白，前者通過(guò)阻斷PI3K-Akt通路抑制PDL1蛋白的翻譯進(jìn)程，后者在IFN-γ誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)上調(diào)過(guò)程中發(fā)揮重要促進(jìn)作用，而在膠質(zhì)瘤中，相當(dāng)一部分PTEN都處于突變或表達(dá)缺失狀態(tài)［60-61］。因此，針對(duì)上述上游分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)治療藥物有希望作為一種更廣義的IC抑制劑，通過(guò)直接干預(yù)相應(yīng)IC的表達(dá)來(lái)抑制其介導(dǎo)的促腫瘤效應(yīng)。

當(dāng)然，目前探討的包含IC抑制劑的聯(lián)合治療方式遠(yuǎn)不只以上幾種，越來(lái)越多的治療如腫瘤疫苗、病毒疫苗、細(xì)胞因子靶向治療等被研究人員嘗試和IC抑制劑進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用以期達(dá)到更好的抗腫瘤療效［62-65］。

4 結(jié)語(yǔ)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)雖然具有獨(dú)特的免疫環(huán)境，但仍能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，因此免疫治療在膠質(zhì)瘤的治療中具有巨大潛力。針對(duì)IC的靶向治療目前已成為進(jìn)展迅速且療效可觀的腫瘤免疫治療方法，并且CTLA-4、PD-1的多種阻斷藥物已經(jīng)被藥監(jiān)機(jī)構(gòu)通過(guò)作為非小細(xì)胞肺癌、黑素瘤等疾病的臨床用藥，但I(xiàn)C抑制劑在膠質(zhì)瘤治療的應(yīng)用仍處于前期臨床試驗(yàn)階段。此外，針對(duì)不同類(lèi)型分期膠質(zhì)瘤患者對(duì)IC抑制劑治療的生物學(xué)標(biāo)志的選擇以及IC抑制劑聯(lián)合其他腫瘤治療手段的方式時(shí)機(jī)的確定還需更近一步的基礎(chǔ)和臨床研究加以驗(yàn)證和探討。因此，顯著實(shí)現(xiàn)IC抑制劑對(duì)更多膠質(zhì)瘤患者療效的提高及預(yù)后的改善還任重道遠(yuǎn)。