托伐普坦聯(lián)合奈西立肽治療急性心力衰竭的療效及對NT-proBNP cTnT sST2水平的影響

孫 維，菅志飛，張繼勇

(1.湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院/國藥東風總醫(yī)院急救醫(yī)學部，湖北 十堰 442000 2.武漢大學人民醫(yī)院急救醫(yī)學部，湖北 武漢 430060)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病患者因動脈粥樣斑塊突發(fā)破裂或血栓形成引發(fā)的心肌壞死，是中老年人突發(fā)死亡的主要原因之一，發(fā)病急、病死率高，存在巨大的生命安全隱患。急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是AMI患者普遍存在的并發(fā)癥，發(fā)生率在20%～68%之間，死亡率高達30%[1]。研究[2]顯示，心衰后，心臟收縮功能會發(fā)生障礙、室壁張力逐步增高，此時心肌細胞受到刺激后會分泌一種多肽類的神經(jīng)激素物質(zhì)-腦利鈉肽(BNP)，作用是代謝性拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而保護心臟。但是，BNP大量生成的同時機體的降解作用也隨之加速，導致這種代謝性拮抗作用減弱，因此，補充外源性BNP對治療AHF至關(guān)重要。奈西立肽是通過生物重組技術(shù)合成的一種BNP衍生物，與內(nèi)源性的BNP具有高度相似的分子結(jié)構(gòu)和生理功能，與傳統(tǒng)的抗心衰藥物相比，在消耗原有心肌耗氧量的情況下還可降低心臟負荷、延緩左心室重構(gòu)以及血流動力學狀態(tài)，是臨床推薦使用的抗心衰藥物[3]。AFI治療目標為改善心衰癥狀、預(yù)防血栓、穩(wěn)定血流動力學、保護心血管系統(tǒng)，其中利尿劑是治療心衰的基石藥物，但奈西立肽的利尿作用有限。新一代的利尿劑托伐普坦不僅具有排水保鈉的優(yōu)點，特別適用于伴有低鈉血癥的患者，有助于提高利尿效果、緩解AHF癥狀[4]。故本研究將托伐普坦和奈西立肽聯(lián)合用于治療AHF，以期為臨床提供更多有效信息，使更多患者受益?，F(xiàn)作如下具體報告。

1 資料與方法

1.1一般資料：從2019年7月至2020年7月本院收治的急性心力衰竭患者中選取200例作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表余數(shù)法隨機分為兩組，各100例。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異不明顯(P>0.05)，可比性高。見表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

1.2納入及排除標準：納入標準：①符合AHF各項標準[包括病史、臨床癥狀、體征、心電圖或X線片檢查及血清標志物BNP/N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)檢查][5]，且心功能Killip分級為Ⅱ～Ⅲ級；②年齡40～80歲；③知情同意。排除標準：①重要臟器功能不全；②心源性休克；③肥厚梗阻性心肌病；④血流動力學不穩(wěn)定；⑤患有惡性腫瘤；⑥對本研究涉及藥物過敏。

1.3方法：所有患者均予以有溶栓、擴血管、利尿作用的藥物治療，對照組采用奈西立肽(國藥準字S20050033，成都諾迪康生物制藥有限公司，0.5mg/500U/瓶)治療，先靜脈注射1.5μg/kg，之后以0.0075μg·kg-1·min-1，持續(xù)泵入1～3d。此外，觀察組加服口服托伐普坦(國藥準字H20110115，浙江大冢制藥有限公司，15mg/片)，15mg/d，連續(xù)服用至出院。

1.4療效評價：根據(jù)患者臨床癥狀及心功能Killip分級(Ⅰ級：無心衰癥狀；Ⅱ級：兩肺啰音范圍<50%；Ⅲ級：兩肺啰音范圍>50%；Ⅳ級：出現(xiàn)心源性休克)改善幅度進行療效評價：臨床癥狀恢復正常，且Killip分級改善2個及2個以上級別為顯效；臨床癥狀有明顯改善，且Killip分級改善1個級別為有效；臨床癥狀級Killip分級均無改善或加重為無效。顯效率與有效率之和為總有效率。

1.5觀察指標：①心室重構(gòu)指標：采用彩色超聲診斷儀測量左室收縮期末期容積指數(shù)(LVESVI)、左室舒張期末期容積指數(shù)(LVEDVI)及左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。于治療前后各測一次。②血清NT-proBNP、cTnT、sST2水平：采集患者清晨空腹肘靜脈血3mL，離心后取上清，檢測N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(cTnT)、可溶性ST2(sST2)的表達水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。③安全性；對治療期間的不良反應(yīng)進行詳細記錄。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效：觀察組治療總有效率為93.00%，高于對照組的82.00%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)，n=100]

2.2心室重構(gòu)指標：治療前，兩組LVESVI、LVEDVI及LVMI比較，無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組LVESVI、LVEDVI降低(P<0.05)，LVMI升高(P<0.05)，且觀察組治療前后LVESVI、LVEDVI及LVMI指標的變化幅度明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)指標比較

2.3血清NT-proBNP、cTnT、sST2水平：治療前，兩組血清NT-proBNP、cTnT、sST2水平比較，無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組血清NT-proBNP、cTnT、sST2均降低(P<0.05)，觀察組治療前后血清NT-proBNP、cTnT、sST2的變化幅度明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清NT-proBNP cTnT sST2水平比較

2.4不良反應(yīng)：觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.00%、15.00%，差異顯著(P<0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)，n=100]

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為93.00%，高于對照組的82.00%，表明托伐普坦聯(lián)合奈西立肽治療AHF的效果更顯著。奈西立肽是通過DNA重組技術(shù)合成的BNP衍生物，其空間結(jié)構(gòu)與活性與內(nèi)源性的NBP高度相似，而且作用相同，可與人體重要臟器上的利鈉肽A型受體發(fā)生特異性結(jié)合，進而發(fā)揮擴張血管、抑制RAAS和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、利尿、延緩心室重構(gòu)的作用，最終改善患者心衰癥狀。利尿劑是治療心衰必不可少的藥物，通過增強腎臟對水、溶質(zhì)的重吸收能力和遏制鈉、水潴留，降低靜脈回流和心室充盈壓，從而改善心衰癥狀[6]。但傳統(tǒng)的利尿劑不良反應(yīng)多，新一代的口服利尿劑托伐普坦屬于精氨酸加壓素(AVP)受體中V2亞型拮抗劑，具有強大的排尿效果；同時，可維持機體內(nèi)水電解質(zhì)平衡，而且不會對RAAS產(chǎn)生刺激，故與奈西立肽聯(lián)用可產(chǎn)生疊加作用，治療效果更明顯。

心室重構(gòu)一般發(fā)生在心臟損傷后，使炎癥因子、神經(jīng)激素等被激活，導致心肌發(fā)生改變的過程，其與心衰的發(fā)展密切相關(guān)[7]。LVESVI、LVEDVI及LVMI是反映心室重構(gòu)的主要指標，本研究結(jié)果顯示，觀察組LVESVI、LVEDVI低于對照組，LVMI高于對照組，表明托伐普坦聯(lián)合奈西立肽治療AHF能有效延緩心室重構(gòu)，改善心功能。既往研究[8]顯示，RAAS系統(tǒng)的激活是造成心室重構(gòu)的主要影響因素，奈西立肽作為RAAS拮抗劑，對心室重構(gòu)作用是有目共睹的。托伐普坦除了與V2受體結(jié)合，抑制腎臟對溶質(zhì)、水的重吸收外，還可通過激動V1a受體，抑制心室重構(gòu)。相關(guān)性動物實驗[9]也發(fā)現(xiàn)，托伐普坦可通過調(diào)控miRNA改善大鼠的心室重構(gòu)。

當心室壁張力負荷超載時，BNP前體(proBNP)會在內(nèi)切酶的作用下分解為有生物活性的BNP和無生物活性的NT-proBNP，引起血清中BNP和NT-proBNP水平暫時性升高，但NT-proBNP半衰期相對較長，只能通過腎臟排除，故NT-proBNP血液循環(huán)中的水平高于BNP。因此，NT-proBNP作為心力衰竭的早期診斷和信功能評估指標。cTnT是心肌損傷的特異性指標，其表達高低對心肌損傷度有一定的指導作用[10]。ST2是白細胞介素-1(IL-1)受體超家族中的一員，其對應(yīng)的配體為白細胞介素-33(IL-33)，sST2和ST2L是ST2的兩種主要成分，其中IL-33/ST2L信號通路可通過抑制心肌肥厚及心肌重塑起保護心血管的作用，而sST2可阻斷IL-33/ST2L信號通路，導致心肌肥厚。有研究[11]顯示，IL-33/ST2L、半乳糖凝聚素-3(Gal-3)與AMI后的心室重構(gòu)有關(guān)，通過下調(diào)這兩條信號通路可改善心室重構(gòu)。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清NT-proBNP、cTnT、sST2水平均低于對照組，表明托伐普坦聯(lián)合奈西立肽能進一步降低AMI患者血清NT-proBNP、cTnT、sST2水平。低血壓、腎損傷是奈西立肽主要不良反應(yīng)，本研究比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率顯示，觀察組明顯低于對照組，提示托伐普坦與奈西立肽聯(lián)合應(yīng)用可減少與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。以往研究[12]顯示，托伐普坦的利尿作用有以下優(yōu)勢：①提高游離水清除率；②不損傷腎功能；③升高血鈉離子濃度，不丟失血鉀離子。

綜上所述，托伐普坦與奈西立肽聯(lián)合治療AHF療效顯著，能有效改善患者心功能，降低血清NT-proBNP、cTnT、sST2水平，且安全性高。