硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤療效及對(duì)患者腎功能指標(biāo)和不良反應(yīng)的影響

王美佳，楊利華，晏青霞

(四川省成都市上錦南府醫(yī)院血液科，四川 成都 610000)

多發(fā)性骨髓瘤(MultipleMyeloma,MM)屬于一種惡性程度很高、發(fā)病率較高、極易反復(fù)、治療難度大的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病。目前，治療MM仍以化療為主，但傳統(tǒng)化療完結(jié)緩解率偏低，不足10%，患者的生存時(shí)間不長，中位生存時(shí)間僅為33個(gè)月[1]。因此，臨床需尋求一種更為有效、安全性良好的化療方案，以改善患者預(yù)后。相關(guān)文獻(xiàn)[2]表明，以硼替佐米為主的蛋白酶體抑制劑在臨床應(yīng)用已接近10年，能明顯提高臨床療效，改善患者預(yù)后。硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松治療(VCD方案)治療MM具有良好藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，藥物毒副反應(yīng)輕且少，已被2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南所推薦為應(yīng)用于初診MM患者的一線治療方案[3]。本文將VCD方案化療用于本院56例MM患者中，探討其臨床療效及對(duì)患者腎功能和不良反應(yīng)的影響，旨在為臨床補(bǔ)充數(shù)據(jù)資料，現(xiàn)將結(jié)果進(jìn)行報(bào)道。

1 資料與方法

1.1臨床資料：資料來源于本院數(shù)據(jù)庫經(jīng)遴選的112例MM患者的病例資料，納入時(shí)間為2016年8月至2019年8月，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并通過申請(qǐng)，112例病例均知情本研究，自愿參與本試驗(yàn)，由受試者或其家屬并簽署知情同意書。以上所有病例符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)入院時(shí)間依次排序給予隨機(jī)數(shù)字，并由電腦生成隨機(jī)數(shù)字表的分組方式，分組比例為1∶1，即對(duì)照組和觀察組，每組56例。兩組患者一般資料基礎(chǔ)值經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，資料分布均衡，可比性強(qiáng)。見表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》[4]對(duì)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)血尿免疫球蛋白固定電泳、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、X線片及蛋白電泳等檢查確診者；均為初發(fā)未治者；卡氏評(píng)分在70分以上，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上者；體質(zhì)較佳，對(duì)本研究化療方案耐受性良好者；臨床病例資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往相關(guān)化療史或治療后效果不佳者；對(duì)本研究化療方案存在禁忌癥或過敏體質(zhì)者；凝血功能障礙者；合并血液系統(tǒng)疾病者；合并其他惡性腫瘤系統(tǒng)疾病者；合并先天性免疫性疾病者；腎功能不全者；合并呼吸系統(tǒng)疾病者；重要臟器器質(zhì)性病變者；合并嚴(yán)重感染性疾病者；妊娠哺乳期者。

1.3方法：所有病例均接受預(yù)防性抗皰疹病毒治療，受試期間給予病人護(hù)胃、止嘔、護(hù)肝等對(duì)癥支持治療。觀察組給予硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松化療聯(lián)合(VCD方案)，給藥方案：給予硼替佐米1.3mg/m2皮下注射，注射時(shí)間為每療程的第1、4、8、11天；給予地塞米松40mg靜脈注射，給藥時(shí)間為每療程的第1、2、4、5、8、9、11、12天；給予環(huán)磷酰胺0.3g/m2，每療程的第1、4、8、11天靜脈注射。以上治療3周為1個(gè)療程，共治療10個(gè)療程。對(duì)照組給予沙利度胺、環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合化療(CTD方案)，給藥方案：地塞米松、環(huán)磷酰胺的用藥方案同觀察組；給予沙利度胺75mg～100mg口服治療，1次/d，3周為1個(gè)療程，共口服10個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效判定：參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]對(duì)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估時(shí)間為治療10個(gè)療程后，將療效分為完全緩解/接近完全緩解(CR/nCR)(經(jīng)血、尿、免疫蛋白固定電泳檢查結(jié)果顯示為陰性，骨髓內(nèi)漿細(xì)胞含量在5%及以下)、非常好的部分緩解(VGPR)(經(jīng)血、尿蛋白固定電泳檢查結(jié)果顯示為陰性，免疫蛋白固定電泳檢查結(jié)果顯示為陽性)、部分緩解(PR)(血清M蛋白下降幅度在50%及以上，24h尿M蛋白不足0.2g)、疾病穩(wěn)定(SD)(上述指標(biāo)均不在正常范圍內(nèi))、疾病進(jìn)展(PD)(血清M蛋白或24h尿M蛋白增加幅度在25%及以上)共5個(gè)等級(jí)，記錄兩組患者治療10個(gè)療程后的臨床總有效率。總有效率=(CR/nCR+VGPR+PR+SD)/總病例×100%。

1.4.2生化指標(biāo)測(cè)定結(jié)果：選擇治療前及治療10個(gè)療程后的清晨，采集兩組患者的空腹外周靜脈血，送檢于檢驗(yàn)科進(jìn)行血生化檢查，采用放射免疫分析法測(cè)定血清β2微球蛋白(β2-MG)、以氰酸鹽法測(cè)定血清血紅蛋白(Hb)，以免疫擴(kuò)散電泳法測(cè)定血清M蛋白水平；測(cè)定腎功能指標(biāo)血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、尿酸(UA)，以上均由產(chǎn)自美國 Beckman公司的DXC800型的自動(dòng)生化分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。采集治療前及治療10個(gè)療程后兩組患者的骨髓，制作骨髓涂片，檢測(cè)骨髓漿細(xì)胞所占比。

1.4.3藥物毒副反應(yīng)：參照世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于化療毒性評(píng)分系統(tǒng)(CTCAE Version3.0)，評(píng)估兩組藥物毒副反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效對(duì)比：對(duì)比兩組臨床療效發(fā)現(xiàn)，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，其中觀察組的臨床總有效率相比對(duì)照組有顯著提高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效對(duì)比n(%)

2.2兩組治療前后的血液檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)比：治療10個(gè)療程后，兩組血M蛋白、Cr、骨髓漿細(xì)胞比例及β2-MG含量顯著低于治療前(P<0.05)，Hb含量和血清PF4水平顯著高于治療前(P<0.05)，觀察組變化幅度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的血液檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)比

2.3兩組治療前后的腎臟相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比：治療10個(gè)療程后，觀察組血BUN、SCr、UA水平顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組變化幅度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后的腎臟相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比

2.4兩組毒副反應(yīng)情況對(duì)比：兩組患者的血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、乏力、惡心腹脹及周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組毒副反應(yīng)情況對(duì)比n(%)

3 討 論

MM屬于難以治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，傳統(tǒng)化療方案如VAD(多柔比星+長春新堿+地塞米松)、MP(強(qiáng)的松+馬法蘭)等療效不甚滿意，藥物起效較慢，CR率偏低，且藥物持續(xù)效果短，患者常出現(xiàn)心臟毒性、骨髓抑制等藥物毒副反應(yīng)。CTD方案(沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松)屬于一種低毒高效化的化療策略，療效確切，且適合應(yīng)用于無法進(jìn)行自體移植的MM患者，提高患者的生存率[6]。VCD方案是臨床應(yīng)用較為廣泛的化療方案之一。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道稱，VCD方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)能明顯改善高危患者的預(yù)后，對(duì)抑制輕鏈好濃度分泌和緩解骨髓瘤腎病的炎性反應(yīng)起到明顯生理學(xué)效應(yīng)，也可推薦于預(yù)防早期腎功能異常的MM患者治療中。將沙利度胺替換為硼替佐米，一來可特異性作用于降解蛋白質(zhì)20S亞單位蛋白酶，起到抑制酶活性的作用，并抑制骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)核因子(NF-κB)的表達(dá)活性，阻礙NF-κB可介導(dǎo)多種炎性介質(zhì)[白細(xì)胞介素-6(IL-6),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]、細(xì)胞因子[血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等]等轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，以拮抗骨髓瘤細(xì)胞的增生，達(dá)到良好抗腫瘤效應(yīng)，并能在骨髓微環(huán)境中調(diào)節(jié)上述細(xì)胞因子表達(dá)含量，以拮抗細(xì)胞自分泌和旁分泌效應(yīng)，達(dá)到抗新生血管生成、抑制DNA修復(fù)和阻礙破骨細(xì)胞活性的作用；另一方面，可作用于腫瘤周圍細(xì)胞，產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，以提高治療反應(yīng)性，能與地塞米松等化療藥物起到協(xié)同增效效果。許多學(xué)者[8]也指出，選擇以蛋白酶體抑制劑為代表的硼替佐米，聯(lián)合應(yīng)用化療方案中能提高耐藥性骨髓細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。相關(guān)文獻(xiàn)[9]報(bào)道指出稱，采用VCD方案治療MM的臨促航總有效率在78%～95%。而本文研究結(jié)果顯示，接受VCD方案化療10個(gè)療程的56例MM病例(觀察組)，其臨床總有效率可達(dá)92.86%，能降低血清M蛋白含量、骨髓漿細(xì)胞比例，增加血清Hb含量，相較于采用CTD方案治療的另56例同病病例(對(duì)照組)的71.43%更高，以上指標(biāo)改善效果更好，提示硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松聯(lián)合化療能明顯提高M(jìn)M的治療效果，與國外報(bào)道結(jié)果一致。黃剛等[10]報(bào)道證明，采用VCD方案化療后，20例MM患者的臨床總有效率可達(dá)95.00%，相比選擇CTD方案化療的65.00%更高，可支持本文論點(diǎn)。

其次，β2-MG不僅能反映MM患者腫瘤負(fù)荷情況，一旦瘤細(xì)胞增生，細(xì)胞周期加速，可促使β2-MG高水平，而高水平的β2-MG可預(yù)示腎功能損傷，原因可能在于β2-MG對(duì)腎小過濾膜可自由通過，促使血、尿中β2-MG的濃度增加，有助于發(fā)現(xiàn)MM患者早期腎功能損傷[11]。蔡小平等[12]研究表明，PF4能較好預(yù)測(cè)MM患者治療反應(yīng)性，其水平表達(dá)越高，提示患者治療反應(yīng)性越良好。本文選擇以硼替佐米為主的VCD方案化療能明顯提高血清PF4的表達(dá)水平，降低血清β2-MG水平，改善效果優(yōu)于以沙利度胺為主的CTD方案，進(jìn)一步說明VCD方案改善MM的療效確切，能提高患者的治療反應(yīng)性，預(yù)防早期腎功能損害，相關(guān)研究[13]也指出，MM極易并發(fā)腎功能損害，對(duì)腎近端小管的重吸收功能、腎小球形成輕鏈沉淀和腎遠(yuǎn)端小管形成管型等造成不利影響，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，早期預(yù)防和改善MM患者的腎功能損害，在臨床中顯得十分重要。本文中觀察組的血清BUN、SCr及UA水平均有所下降，而對(duì)照組無明顯變化，觀察組改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示以硼替佐米為主的VCD方案能對(duì)MM患者的腎功能起到一定改善效果。分析原因可能在于，硼替佐米的代謝途徑不經(jīng)過腎臟，藥物起效迅速，能通過降低輕鏈分泌量，并抑制骨髓瘤腎病所帶來的炎癥，以有效改善腎功能損傷，且針對(duì)合并腎臟損傷患者無需減量處理，應(yīng)用于早期初治MM治療中能對(duì)腎功能損害起到預(yù)防和改善作用。

最后，本文研究結(jié)果顯示，觀察組的血小板、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率雖略高于對(duì)照組，但組間差異不明顯，且患者經(jīng)輸注血小板、應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子等對(duì)癥處理后均得以恢復(fù)。部分病例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，可根據(jù)病變程度和疼痛程度將硼替佐米減量或推遲治療直至癥狀緩解，或經(jīng)推薦使用B族維生素和補(bǔ)充營養(yǎng)神經(jīng)藥物加以對(duì)癥預(yù)防，患者指趾末端麻木等癥狀均得以緩解。治療期間應(yīng)注意及時(shí)給予護(hù)肝、保腎、止吐、改善循環(huán)、預(yù)防高尿酸癥等對(duì)癥處理，并對(duì)癥給予消化道粘膜藥物、升白細(xì)胞藥物、心肌藥物、細(xì)胞保護(hù)劑、抗病毒等治療，以降低患者化療期間毒副反應(yīng)，提高治療安全性。

綜上所述，硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松聯(lián)合化療MM患者的臨床療效顯著，能提高治療反應(yīng)性，有效預(yù)防和改善早期腎功能損害，藥物毒副反應(yīng)輕且少，臨床治療安全性較佳，可積極推廣。