雷珠單抗康柏西普玻璃體注射聯(lián)合AGV治療新生血管性青光眼的效果及對(duì)房水VEGF IL-6水平的影響

王 茜，趙曉霞，吳 娟，李海青，秦小萍

(青海省西寧市第一人民醫(yī)院眼科，青海 西寧 810000)

新生血管性青光眼(Neovascular glaucoma，NVG)在臨床上治療較為棘手，虹膜和前房角新生血管收縮牽拉導(dǎo)致房角關(guān)閉，引起眼壓急劇升高從而造成不可逆的視功能損傷[1]。NVG的治療以原發(fā)病治療、降低眼壓和減少新生血管生成為主，發(fā)展至臨床Ⅲ期憑借藥物難以控制眼壓，需進(jìn)行手術(shù)治療，而Ahemd青光眼引流閥(Ahemd glaucoma valve，AGV)是降低眼壓常用的術(shù)式。研究表明[2]，虹膜、前房角表明新生血管極易在術(shù)中、術(shù)后發(fā)生破裂造成濾過口和引流管堵塞，導(dǎo)致手術(shù)失敗，而血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)對(duì)新生血管生成有一定的誘導(dǎo)作用，因而術(shù)前使用抗VEGF藥物有助于手術(shù)的順利進(jìn)行。雷珠單抗、康柏西普是近幾年臨床眼科常用的抗VEGF藥物，本研究旨在探討兩種藥物與AGV聯(lián)用治療NVG的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料：選取2017年12月至2019年12月我院收治的NVG患者96例，對(duì)所有患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥20歲，性別不限；②單眼患病，NVG臨床分期為Ⅲ期；③全身和局部最大量藥物治療后眼壓仍高于21mmHg；④均于我院完成AGV植入術(shù)；⑤患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并眼部炎癥、感染性疾病或結(jié)膜瘢痕化者；②合并其他眼部手術(shù)者；③由眼內(nèi)腫瘤引發(fā)的繼發(fā)性NVG；④入院前接受過抗VEGF藥物治療；⑤對(duì)研究藥物過敏；⑥合并AGV植入術(shù)禁忌癥，如合并嚴(yán)重糖尿病、心血管疾病或腎功能不全，眼部有外傷史。根據(jù)治療方案不同將患者分為雷珠單抗組(A組，34例)、康柏西普組(B組，33例)和對(duì)照組(C組，29例)。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

表1 三組患者一般資料比較

1.2治療方法：所有患者針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行對(duì)癥治療，采用AGV植入術(shù)治療青光眼。AGV置入術(shù)：①行球后睫狀神經(jīng)阻滯麻醉；②分離固定外直肌、剪開肌間膜暴露鞏膜至赤道后；③擬放入引流盤處，棉片貼敷3～5min，300mL平衡鹽溶液反復(fù)沖洗術(shù)區(qū)；④將引流閥置入術(shù)野，測試引流通暢后固定于鞏膜，前端距角膜緣8～10mm；⑤采用23G針頭沿角膜緣穿刺入前房，修剪引流管口成45度，插入前房2mm；⑥固定外引流管于鞏膜面，取異體鞏膜覆蓋縫合。術(shù)后予以托吡卡胺、普拉洛芬、妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼。C組患者術(shù)前不予處置，A組和B組患者術(shù)前3～7d經(jīng)玻璃體腔注射抗VEGF藥物。注射方法：患者取仰臥位，常規(guī)散瞳、消毒鋪巾、開瞼，眼球局部表面麻醉，依次用碘伏、生理鹽水清潔術(shù)區(qū)，距角膜緣3.5～4.0mm處垂直進(jìn)針，A組注射雷珠單抗注射液(生產(chǎn)企業(yè)：瑞士Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格：10mg/mL，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20110085)0.5mg，B組注射康柏西普眼用注射液(生產(chǎn)企業(yè)：成都康弘生物，規(guī)格：10mg/mL，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20130012)0.5mg。術(shù)后隨訪時(shí)間為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)：①觀察患者虹膜和房角表面新生血管消退情況。②眼壓：分別于術(shù)前、術(shù)后2周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月檢測患者眼壓。③視力：分別于術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月采取國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測患者視力水平。與術(shù)前比較，術(shù)后6個(gè)月視力提高1行以上為視力提高；視力下降1行以上為視力下降；其他情況為視力無改變。④A組、B組患者在玻璃體腔注射藥物之前和術(shù)后由眼科醫(yī)生采集房水，C組在術(shù)前術(shù)后同一時(shí)期采集房水0.1mL，采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。⑤記錄術(shù)后患者發(fā)生并發(fā)癥情況。

2 結(jié) 果

2.1三組患者新生血管消退情況比較：A組患者34眼中，32眼(94.12%)虹膜和房角表面新生血管在術(shù)后2～7d完全消退，2眼(5.88%)部分消退；B組33眼中，30眼(90.91%)虹膜和房角表面新生血管在術(shù)后3～7d完全消退，3眼(9.09%)部分消退，殘留血管明顯萎縮；C組患者29眼中，虹膜和房角仍存在新生血管，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=75.847，P<0.05)，A與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.012，P>0.05)，C組與A組、B組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=55.469、51.080，P<0.05)。

2.2三組患者手術(shù)前后眼壓比較：術(shù)前和術(shù)后2周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月，三組眼壓的組間、時(shí)間點(diǎn)、組間×?xí)r間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，三組患者術(shù)后2周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的眼壓均較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，A組、B組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)眼壓均低于C組(P<0.05)，但A、B兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者手術(shù)前后眼壓比較

2.3三組患者術(shù)后6個(gè)月視力比較：三組視力情況對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組患者術(shù)后6個(gè)月視力比較n(%)

2.4三組患者治療前后房水VEGF、IL-6水平比較：三組患者治療后房水VEGF、IL-6水平均較治療前降低(P<0.05)，且三組上述指標(biāo)治療前后差值對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后房水VEGF IL-6水平比較

2.5三組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較：三組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較n(%)

3 討 論

NVG發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多繼發(fā)于眼部缺血性疾病，一般認(rèn)為與視網(wǎng)膜缺血缺氧性病變引起的促血管生長因子在房水中過度表達(dá)有關(guān)[3]。VEGF可誘導(dǎo)眼內(nèi)新生血管形成，當(dāng)前房角和虹膜表面血管收縮時(shí)可引起周圍組織粘連，因房水外流受阻而導(dǎo)致眼壓持續(xù)性升高，故而治療NVG的關(guān)鍵在于降低眼壓、抑制新生血管生成[4]。

青光眼引流閥植入前房后可有效降低眼壓，是治療NVG的常見方法，其中AGV作為前房引流裝置的代表產(chǎn)品使用的是單向壓力敏感控制閥門，可有效避免房水過度引流造成的淺前房、低眼壓等并發(fā)癥，安全性較高，臨床應(yīng)用較為廣泛[5]。但單純使用AGV治療時(shí)，手術(shù)操作可能造成新生血管出血，堵塞過濾口和引流通道，導(dǎo)致眼壓無法降低，手術(shù)失敗。臨床研究表明[6]，VEGF過度表達(dá)是誘發(fā)新生血管生成的主要機(jī)制之一，因此術(shù)前使用抗VEGF藥物可促進(jìn)新生血管消退并抑制其生成。本研究中，單純使用AGV治療的C組患者術(shù)后前房出血、引流管堵塞發(fā)生率較高，注射抗VEGF藥物的A、B組患者其發(fā)生率則相對(duì)較低，但組間比較無顯著差異性，可能與入選病例過少有關(guān)。三組患者其他并發(fā)癥發(fā)生率比較也無明顯差異性，表明術(shù)前使用抗VEGF藥物具有較高安全性。

抗VEGF藥物中雷尼單抗、貝伐單抗應(yīng)用較為廣泛，但貝伐單抗被批準(zhǔn)為抗癌藥物，是眼科疾病非適應(yīng)證用藥，而雷尼單抗單價(jià)偏高，2種藥物治療NVG較為受限[7]?？蛋匚髌赵?014年國內(nèi)上市后被廣泛應(yīng)用于新生血管性眼疾病的治療，作為一種新型的抗VEGF藥物，其療效已得到臨床認(rèn)可[8]。本研究結(jié)果顯示，A、B組患者虹膜和房角表面新生血管在術(shù)后均明顯消退，C組患者則仍可見新生血管，再次證實(shí)了康柏西普、雷尼單抗對(duì)新生血管的抑制作用?？刂蒲蹓菏侵委烴VG關(guān)鍵，三組患者術(shù)后2周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的眼壓均較術(shù)前明顯降低，說明AGV可顯著降低眼壓，A組、B組術(shù)后眼壓低于C組，則表明術(shù)前使用抗VEGF藥物有利于提高手術(shù)療效，但A、B兩組間比較差異不顯著，證明雷珠單抗、康柏西普兩種藥物治療NVG的療效相當(dāng)。

除眼壓外，AVG治療NVG對(duì)患者視力也有一定程度的影響，本研究結(jié)果顯示，A、B組患者術(shù)后6個(gè)月時(shí)視力改善情況好于C組，但A、B兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示術(shù)前玻璃體腔注射雷珠單抗、康柏西普有利于視力改善，且兩種藥物改善效果較為一致。IL-6不僅可介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)，還可調(diào)節(jié)VEGF在體內(nèi)表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后三組患者房水中VEGF、IL-6水平均下降，且A、B組低于C組，表明術(shù)前使用抗VEGF藥物可有效減少房水中血管活性物質(zhì)和炎性因子生成，有利于提高手術(shù)成功率，A、B兩組間比較無顯著差異則表明雷珠單抗、康柏西普具有同等療效。我院自2017年開始在眼科使用康柏西普對(duì)NVG患者進(jìn)行治療，未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，為探討該藥物的治療效果，本研究將其與雷尼單抗的治療效果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)療效無顯著差異，提示可繼續(xù)使用該藥物進(jìn)行治療。

綜上所述，玻璃體注射雷珠單抗或康柏西普聯(lián)合AGV治療NVG療效和安全性可靠，可有效降低眼壓、改善視力，促進(jìn)新生血管消退，抑制房水中血管活性物質(zhì)和炎性因子表達(dá)，且兩種藥物的治療效果相當(dāng)。但本研究隨訪時(shí)間為6個(gè)月，入選病例較少，且抗VEGF藥物價(jià)格昂貴，得到的結(jié)論存在一定局限性，其遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)行大樣本多中心研究證實(shí)。