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    授權(quán)仿制藥在美國的管理策略及其對我國的影響*

    2021-05-26 06:25:36張亮侯文潔方中堅周秋云王潔邵蓉
    醫(yī)藥導報 2021年5期
    關(guān)鍵詞:原研藥制藥上市

    張亮,侯文潔,方中堅,周秋云,王潔,邵蓉

    (1.中國藥科大學國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟研究中心,南京 211198;2.南京市胸科醫(yī)院藥學部,南京 210029)

    在全球醫(yī)療需求不斷增加的背景下,仿制藥是減少醫(yī)療支出的有效手段。發(fā)達國家的處方藥超90%是仿制藥[1]。與原研藥屬于競爭關(guān)系的稱為獨立仿制藥(independent generics,IGs),例如奧克(奧美拉唑)、壓氏達(苯磺酸氨氯地平)、左克(左氧氟沙星)等,它們均與原研藥爭奪市場。IGs和原研藥的有效成分相同,但輔料和生產(chǎn)工藝并不一樣,在美國被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)單獨列入橙皮書。在發(fā)達國家的仿制藥市場中,除了IGs,還有一種授權(quán)仿制藥(authorized generics,AGs)[2]。AGs不同于IGs,它是原研藥公司協(xié)議授權(quán)任意公司(子公司或其他公司)使用自己的原料、輔料、生產(chǎn)設(shè)備、工藝流程、產(chǎn)品批件生產(chǎn)與原研藥一樣的產(chǎn)品。例如2018年阿斯利康和美羅藥業(yè)聯(lián)合申報了國內(nèi)首個AGs——瑞舒伐他汀鈣片。AGs的特點是與原研藥共線生產(chǎn),原輔料和包材完全一樣。

    本文目的是讓從業(yè)者熟悉美國AGs的管理框架和產(chǎn)品策略,分析將來可能對中國的影響,期望對我國制定仿制藥政策提供參考。

    1 美國AGs的管理策略

    1.1審批流程根據(jù)《美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C法),創(chuàng)新藥通過新藥申請(new drug application,NDA)途徑;IGs通過仿制藥申請(abbreviated new drug application,ANDA)途徑(表1)。IGs無需開展臨床前實驗和臨床研究,只需通過生物等效性(bioequivalency,BE)試驗。BE試驗是衡量仿制藥安全性和有效性的公認指標,并且ANDA途徑允許使用原研藥的臨床試驗數(shù)據(jù)。

    表1 美國不同類型藥品的審批途徑

    IGs的成本低于原研藥,所以有價格優(yōu)勢。IGs作為替代品在關(guān)鍵屬性方面(活性成分、劑量、劑型、給藥途徑、安全性、質(zhì)量、療效)與原研藥基本一樣。因此原研藥專利一旦到期,就會面臨原有市場被IGs瓜分的局面。

    AGs較特殊,它在審批上歸為NDA途徑上市的藥品。由于使用了原研藥的生產(chǎn)批件,被認定是已注冊的品種,所以不再列入橙皮書。無需實質(zhì)性審批流程,只在FDA備案即可上市銷售,包括專利期內(nèi)。

    1.2AGs的出現(xiàn)背景原研藥在專利期和數(shù)據(jù)獨占期內(nèi)受到嚴格保護。過了保護期或持有人放棄專利,F(xiàn)DA才會批準IGs上市。FDA將藥品的專利和獨占性信息收錄在橙皮書中[3]。近年來FDA還把專利提交日期也公布在橙皮書中,目的是便于仿制藥公司精確評估IGs上市的時間[4]。

    專利是持有者的一種產(chǎn)權(quán)。原研藥企申請專利時會聲明盡可能多的保護內(nèi)容,形成阻止競爭者進入市場的壁壘。專利保護期一般為20年。新藥申請上市時要提交產(chǎn)品的專利信息,擁有專利才能進入審批流程,新藥獲批所有專利信息都會公布在橙皮書中。

    數(shù)據(jù)獨占期的依據(jù)是《與貿(mào)易有關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)協(xié)定》(TRIPS協(xié)議)第39條第三款:對提交給監(jiān)管機構(gòu)的注冊數(shù)據(jù)進行保護,不允許競爭對手利用該試驗數(shù)據(jù)從事任何商業(yè)行為。所以,F(xiàn)DA授予的數(shù)據(jù)獨占期就是為了給提交至外部機構(gòu)進行審查的原研試驗結(jié)果及數(shù)據(jù)提供保護。數(shù)據(jù)獨占期內(nèi)擁有獨家營銷權(quán),阻止了IGs通過FD&C法第505(b)條款申請上市,保持了創(chuàng)新藥和仿制藥之間的平衡性。數(shù)據(jù)獨占期的長短取決于藥品的類型,見表2。

    表2 不同類型藥品的數(shù)據(jù)獨占期

    以上措施是為了保證原研藥的利益,但同時也必須鼓勵仿制藥上市以降低藥品支出。ANDA申請的時間長短取決于多種因素,包括參考已上市藥物(reference listed drug,RLD)的專利與一些排他性保護。ANDA申請時,申請人要提供所有與RLD專利相關(guān)的信息,按照橙皮書規(guī)定遞交仿制藥的四段聲明之一(表3)。其中,第IV段聲明闡述該專利無效、不可強制執(zhí)行,或不會因申請所涉及的新藥生產(chǎn)、使用或銷售而受到侵犯(稱為專利挑戰(zhàn))。FDA會授予第一家挑戰(zhàn)第IV段聲明成功的仿制藥(首仿藥)180 d的市場獨占期,在此期間內(nèi)FDA拒絕其他ANDA申請。依靠180 d,首仿藥可以迅速搶占市場,是生產(chǎn)仿制藥的核心動力[5]。

    表3 批準仿制藥的四段聲明

    原研藥想阻止首仿藥搶占市場,AGs可以發(fā)揮重要作用。AGs雖然任何時候都能上市銷售,但基本會選擇在首仿藥獲得市場獨占期之前上市。AGs也會分食原研藥的市場,但它能大幅降低首仿藥在市場獨占期內(nèi)的份額,間接實現(xiàn)產(chǎn)品布局的戰(zhàn)略目的。研究表明在有180 d市場獨占期的情況下,AGs將占有最大的市場份額[6]。

    1.3AGs與IGs的異同及信息發(fā)布AGs與IGs不同。AGs是備案的原研產(chǎn)品,它除了商品名可以不同外,各方面與原研藥一樣,AGs的價格低于原研藥。AGs可以由原公司的子公司銷售;也可以通過簽訂銷售合同由其他公司銷售;也可以授權(quán)正在申請ANDA的仿制藥公司銷售,直到自己的仿制產(chǎn)品獲批上市。所以,AGs不是轉(zhuǎn)讓所有權(quán)。

    AGs直接使用原研藥的NDA批件上市,所以能夠獲取的公開信息有限。根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》21篇314部81款(21CFR314.81),AGs的信息應列入NDA持有者年報的其他上市后報告一欄中。因此,如果營銷了AGs,只要在藥品年度報告中將信息上報給FDA。

    FDA藥品評價與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CDER)每季度發(fā)布一份關(guān)于AGs的報告,其中列出所有AGs清單,該制度始于1999年。報告中可以查閱到AGs初次進入市場的準確日期,每種劑型和(或)劑量若有更改會單獨列出。

    1.4AGs上市的作用

    1.4.1緩解支付壓力AGs以原研藥相同的品質(zhì)、更低的價格銷售[7]。有利于減輕患者和第三方支付壓力,提高藥物可及性。但其價格降幅取決于市場競爭度。如果市場競爭不激烈可能僅小幅下降,對于緩解支付壓力的作用有限。

    1.4.2鞏固原研藥市場原研藥企可以在銷售原研藥的同時再上市一個AGs。如前文所述,AGs也會分食原研藥的市場。所以,是否選擇營銷AGs要看具體情況。關(guān)鍵決定于市場規(guī)模與審批方式。市場規(guī)模大才有營銷AGs的必要,規(guī)模小會擠占原研藥的空間,阻止后續(xù)仿制藥上市的效果不明顯;審批流程越簡化,營銷AGs的積極性越高,美國任何時候只需要形式審查后經(jīng)備案就可上市,不受專利和保護期的束縛。AGs不受180 d市場獨占期的限制,原研藥企可以通過AGs來抵制挑戰(zhàn)專利成功的首仿藥,維持高價更長時間,推遲“專利懸崖”的到來。

    1.4.3打擊生產(chǎn)仿制藥的積極性AGs的競爭對手是IGs,IGs越快進入市場才能獲得先發(fā)優(yōu)勢。因此,AGs的出現(xiàn)減少了市場獨占期的收益,打擊了挑戰(zhàn)專利的動力和積極性,降低了藥品市場的競爭性。AGs曾一度涉嫌壟斷被聯(lián)邦貿(mào)易委員會暫停銷售,后又逐漸放開[8]。

    1.5AGs管理政策實施的意義

    1.5.1保證首仿藥的質(zhì)量通過NDA審批途徑上市AGs,客觀上迫使擁有180 d市場獨占期的仿制藥必須保證與原研藥在質(zhì)量和療效方面有足夠的替代性且有價格優(yōu)勢,否則很難得到市場認可。一般而言,只有市場規(guī)??捎^,競爭充分的產(chǎn)品(預計會有多家仿制藥進入市場)才有上市AGs的必要性和動力。因此,市場規(guī)模大的仿制藥質(zhì)量是需要保障的。通過AGs的管理政策可以從市場方面給予IGs一定壓力。

    1.5.2給予原研藥更多的戰(zhàn)略選擇原研藥在專利到期后被仿制藥替換是可預見的,對于原研藥企而言進行產(chǎn)品布局需要一定的緩沖期。AGs管理政策對原研藥企是一種鼓勵與保護,授權(quán)上市一個AGs的戰(zhàn)略意義大于維持市場份額的經(jīng)濟意義,它可以為原研制藥企業(yè)推出后續(xù)產(chǎn)品贏得空間,維持再創(chuàng)新的積極性。

    2 AGs對我國可能產(chǎn)生的影響

    2.1我國仿制藥市場背景我國的仿制藥市場品種短缺、市場占比小、價格低廉及認可度低是主要問題[9]。專利到期的原研藥依然可以高價把持市場[10-11]。其原因:①藥品審評審批效率低。許多藥品申請?zhí)峤缓?,需要?shù)年才能獲批。對于越早上市回報率越高的藥品市場來說,不能及早獲批影響市場競爭力。②仿制藥質(zhì)量堪憂。國內(nèi)仿制藥質(zhì)量標準偏低,參差不齊。沒有競爭力強的仿制藥,無法與原研藥展開競爭。被迫給予原研藥過多的優(yōu)惠政策,其招標時處于獨立層次。最終導致專利到期后,原研藥還能以高價壟斷市場。

    隨著仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作的開展,仿制藥質(zhì)量有了統(tǒng)一標準,這也是執(zhí)行國家藥品集中采購的前提。在試點“4+7”時,中標價降幅巨大。目前開展的“集中采購”使原研藥價格高昂的狀態(tài)發(fā)生改變。從試行的結(jié)果來看,專利到期原研藥和眾多仿制藥的價格基本以國際最低價做為參照,有的甚至成為最低價。原本被占據(jù)的醫(yī)療保險基金支付空間就釋放出來,這不止是國內(nèi)眾多仿制藥的爭奪對象,也是國際重磅產(chǎn)品的目標市場。

    2.2搶占市場迫使本土企業(yè)轉(zhuǎn)型隨著醫(yī)療保障力度的提升,眾多國際制藥企業(yè)對已是全球第二大醫(yī)藥消費市場的中國越來越重視[12]。我國的首仿藥沒有180 d市場獨占期,專利期內(nèi)的原研藥缺乏銷售AGs的核心動力,但不排除它是鞏固市場的有效手段。我國人口基數(shù)大,各類疾病的患者人數(shù)都不少,尤其是感染性疾病,如乙型肝炎(乙肝)。歐美的乙肝患者人數(shù)少,以前該領(lǐng)域的研發(fā)投入有限,多年沒有進展。2018年美國吉利德(Gilead)研發(fā)的乙肝治療藥物韋立德(vamlidy)在中國獲批上市,且后續(xù)的臨床試驗顯示該藥通過聯(lián)合其他靶點藥物與基因編輯治療有望徹底治愈乙肝[13-14]。研發(fā)熱情高漲看中的正是龐大的中國市場。然而不久Gilead就授權(quán)印度的仿制藥公司邁蘭(Mylan)生產(chǎn)韋立德。原研藥和AGs同時進入中國,國內(nèi)的乙肝藥將失去仿制的好機會,且失去了先發(fā)優(yōu)勢。轉(zhuǎn)型創(chuàng)新才能有突破,這就對產(chǎn)業(yè)的資金和研發(fā)周期提出了新的要求。

    2.3原研藥可以持續(xù)占有市場我國市場以前沒有AGs上市的原因之一是“專利懸崖”不明顯,到期原研藥依然占據(jù)大部分市場份額,沒有銷售AGs的必要和動力。隨著政策的變化,這一現(xiàn)象已經(jīng)發(fā)生改變。因此,面對市場份額下滑的危急,原研藥制藥企業(yè)就會有銷售AGs的想法。2018年4月,阿斯利康聯(lián)合美羅藥業(yè)就申報了國內(nèi)首個AGs——瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀是阿斯利康原研(商品名:可定),治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的全球重磅產(chǎn)品,在全國重點樣本醫(yī)院的份額常年維持在70%以上。截止2020年2月,共16個規(guī)格的瑞舒伐他汀仿制藥通過或視同通過一致性評價(數(shù)據(jù)來源:米內(nèi)網(wǎng)。https://shuju.menet.com.cn/NEWVIPZone/index.jsp)。筆者分析,原研藥面對越來越激烈的競爭,通過銷售AGs,可以利用與原研藥完全相同的特性作為宣傳和賣點,在與其他過評品種競爭時有優(yōu)勢。對于患者而言,通常認為原研藥的品質(zhì)更有保證;而且相當部分患者是有品牌忠誠度的;再結(jié)合AGs前期投入和審評審批的成本低,所以,在仿制藥中AGs會更有競爭力。

    這種情況對于原研藥制藥企業(yè)是有利的,雖然自身的市場份額不可避免被蠶食,但AGs可以降低IGs的銷量,原研藥制藥企業(yè)可以獲得銷售提成。在目前仿制藥質(zhì)量提升和替代加速的背景下,原研藥等于間接維持了市場份額。至于其他仿制藥制藥企業(yè)是否會降低生產(chǎn)積極性,還有待于更多AGs上市及政策執(zhí)行更長時間后再觀察。

    2.4緩解突發(fā)公共衛(wèi)生事件的需求當前我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物不多,當某種疾病大規(guī)模爆發(fā)時,如果國外有效的原研藥尚在專利保護期內(nèi),就會凸顯需求與供給的矛盾。①原研藥的產(chǎn)能有限,無法滿足疾病爆發(fā)后的巨大需求。②即使原研藥產(chǎn)能可以滿足需求,但價格昂貴,有相當部分患者無力支付。遇到這種情形,在救治患者為先的原則下,無論是國家層面采取強制許可生產(chǎn)或是企業(yè)將專利權(quán)主動贈與,其結(jié)果都是沒有任何收益的。這不僅對前期研發(fā)投入極大的產(chǎn)品來說難以接受,而且這種讓制藥企業(yè)損失極大、挫傷積極性的做法也不是上善之策。筆者認為,AGs是可以兼顧產(chǎn)能利潤與疾病救治的可行性策略。專利信息都是公開的,不存在技術(shù)方面的信息不對稱??梢酝ㄟ^AGs的途徑授權(quán)一家或幾家具備生產(chǎn)能力的企業(yè)進行生產(chǎn),對于原研制藥企業(yè)來說可以適當收取部分專利授權(quán)費與銷售提成。這在救治患者優(yōu)先的原則下,首先解決了產(chǎn)能不足的問題;其次AGs低于原研藥的售價大幅提高了可負擔性;最后原研制藥企業(yè)也能得到一定的利潤回報。這理應是各方都可以接受的。在新型冠狀病毒肺炎爆發(fā)后,一直缺乏有效藥物,Gilead的專利藥瑞德西韋(remdesivir)被認為是最有希望的潛在藥物。直至筆者撰文時,臨床試驗尚在進行中。雖然結(jié)果還沒有出來,但已有學者為該藥以何種形式在我國上市銷售提出建議,其中AGs被認為是一種可行的途徑[15]。

    3 結(jié)束語

    美國的AGs市場的管理策略對我國的借鑒意義在于:①全球仿制藥市場處于持續(xù)增長狀態(tài)。美國式的AGs策略可使更多的AGs上市,人們在有能力支付的前提下可以獲得與原研藥同品質(zhì)的藥品。從這方面考慮對患者和支付方來說無疑是有利的;②AGs與原研藥相同且更具價格優(yōu)勢的特點可能會得到有品牌忠誠度患者的偏愛,有助于提升仿制藥的可及性;③對醫(yī)藥行業(yè),特別是大型制藥企業(yè)而言,將有更多的戰(zhàn)略決策選擇。值得注意的是,AGs對原研藥制藥企業(yè)和普通仿制藥制藥企業(yè)的影響不同,AGs實質(zhì)上和原研藥一樣,但產(chǎn)品名稱不同,它作為仿制藥銷售。美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會評估了AGs對仿制藥價格產(chǎn)生的影響,認為長期影響是使得價格上漲,因為發(fā)現(xiàn)有原研藥制藥企業(yè)為了減輕AGs面對競爭的價格壓力,會給IGs企業(yè)提供適當補償以換取IGs延遲上市,這也是美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會一度認為AGs涉嫌壟斷的原因。

    我國的情況與美國有差別,仿制藥產(chǎn)業(yè)尚處于上升階段,若涌現(xiàn)大量AGs定會擠壓本土制藥企業(yè)的生存空間,不利于發(fā)展壯大。但筆者并不建議通過政策調(diào)整或立法的途徑將其完全禁止,首先,AGs是世界主要國家通行的一種策略,我國已于2017年加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議,這意味著將執(zhí)行國際通用標準。即使面對國際上的制藥業(yè)巨頭向仿制藥市場的不斷拓展,也應該以提升自身競爭力為主要途徑;其次,幾十年來本土制藥企業(yè)的普遍現(xiàn)狀是規(guī)模小,技術(shù)落后,品種單一,重復性高,轉(zhuǎn)型已刻不容緩。近幾年國家連續(xù)頒布一系列重要政策,例如2017年中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》;2017年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《總局關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》;2016年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法(試行)》等,目的就是促進產(chǎn)業(yè)升級,提升創(chuàng)新能力,最終提高國際競爭力,不應再持有回避競爭的態(tài)度。創(chuàng)新藥和高品質(zhì)仿制藥才是國內(nèi)制藥企業(yè)最終的出路。

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