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    雷公藤毒性的歷史認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)*

    2021-12-01 11:56:27任利文鄭湘錦李婉王金華杜冠華
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年5期
    關(guān)鍵詞:雷公藤毒性

    任利文,鄭湘錦,李婉,王金華,杜冠華

    (藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所,北京 100050)

    雷公藤又名斷腸草、黃藤等,是衛(wèi)矛科植物雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)的干燥根或根的木質(zhì)部,主要產(chǎn)于江蘇、浙江、福建、安徽等地。味苦、辛,性寒;有大毒,歸肝腎經(jīng),具有殺蟲解毒、消腫止痛、活血通絡(luò)、祛風(fēng)濕的功效[1]。雷公藤有抑制免疫、抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用,臨床上主要用于治療類腎病綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等[2-3]。雷公藤的藥理作用顯著,但其毒副反應(yīng)也很大,隨著雷公藤在臨床上的廣泛應(yīng)用,相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道愈來(lái)愈多,是近幾十年以來(lái)發(fā)生中毒事件最多的中藥之一[4]。筆者對(duì)雷公藤相關(guān)毒性研究以及減毒方法進(jìn)行總結(jié)和評(píng)價(jià),為雷公藤的臨床應(yīng)用提供參考。

    1 歷史文獻(xiàn)關(guān)于雷公藤毒性的記載

    雷公,原為神話中司雷之神,借以為名,以示雷公藤毒性之烈。雷公藤毒副作用以胃腸道反應(yīng)最為明顯,故有斷腸草之名[5]?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記述:“莽草,味辛溫。主治風(fēng)頭,癰腫乳癰,疝瘕,除結(jié)氣,疥瘙疽瘡。殺蟲魚。生山谷”?!侗静菥V目》云:“此物有毒,食之令人迷惘,故名。山人以毒鼠,為(謂)之鼠莽?!蓖暨B仕《采藥書》曰:“蒸龍草即震龍根,山人呼為雷公藤,蒸酒服,治風(fēng)氣,合巴山虎為龍虎丹,入水藥魚,人多服即昏”。清代《本草綱目拾遺》中記述,“出江西者力大,士人采之毒魚,凡蚌螺之屬亦死,其性暴烈,以其草煙熏蠶子,則不生,養(yǎng)蠶家忌之,山人采熏壁虱”。清代吳其?!吨参锩麑?shí)圖考》記載:“莽草……江西、湖南極多,通呼為水莽子,根尤毒,長(zhǎng)至尺余。俗名水莽兜,亦名黃藤,浸水如雄黃色,氣極臭。園圃中漬以殺蟲,用之頗亟,其葉亦毒。南贛呼為大茶葉,與斷腸草無(wú)異”。又載:“江右產(chǎn)者,其葉如茶,故俗云大茶葉。湘中用其根以毒蟲,根長(zhǎng)數(shù)尺,故謂之黃藤,而水莽則通呼也”。后代學(xué)者結(jié)合圖、文、名稱、功用,綜合考證其皆為衛(wèi)矛科的雷公藤,只是藥名不同。從以上歷代典籍可知,雷公藤以其良好的藥用價(jià)值和強(qiáng)烈的毒性反應(yīng)為人們所熟知。

    2 現(xiàn)代毒性相關(guān)研究

    2.1毒性反應(yīng)雷公藤在某些患者體內(nèi)能夠引起迅速而劇烈的中毒反應(yīng),主要表現(xiàn)為劇吐、腹瀉、腹絞痛、心電圖改變、心音弱快、血壓驟降、體溫降低、水腫、休克;后期產(chǎn)生黏膜糜爛、脫發(fā)、骨髓抑制等,個(gè)別患者可有抽搐,主要死因?yàn)檠h(huán)衰竭及腎衰竭,多在24 h內(nèi)死亡,一般不超過4 d[6-8]。

    2.1.1肝毒性臨床上使用雷公藤飲片或制劑后,患者易發(fā)生肝功能異常,不良反應(yīng)主要為乏力、惡心嘔吐、食欲不振、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等,有些患者出現(xiàn)黃疸。嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肝脂肪變性和肝大,甚至肝臟出血壞死[9-10]。雷公藤在長(zhǎng)期使用時(shí)極易導(dǎo)致藥源性肝損傷。臨床已經(jīng)出現(xiàn)由于服用雷公藤而導(dǎo)致肝功能損傷致死的案例[11]。因此,在使用雷公藤及其相關(guān)制劑應(yīng)嚴(yán)格控制使用劑量和時(shí)間,密切關(guān)注患者體征和肝功能狀況,并且不和其他具有肝毒性的藥物同時(shí)使用,必要時(shí)與保肝藥聯(lián)合使用。

    2.1.2腎毒性雷公藤的有效治療劑量與最小中毒劑量接近,加之患者的個(gè)體差異大,用藥劑量難以把握,一旦使用不當(dāng)極易引發(fā)腎毒性反應(yīng),表現(xiàn)為少尿、水腫、蛋白尿、血尿、急性腎衰竭等[12-13]。不同產(chǎn)地的雷公藤藥效和不良反應(yīng)差異較大,體外腎毒性研究結(jié)果顯示,福建、湖南和云南產(chǎn)雷公藤毒性較大[14]。

    2.1.3生殖系統(tǒng)毒性雷公藤能夠影響雄性睪丸生殖上皮細(xì)胞功能,抑制精原細(xì)胞減數(shù)分裂,表現(xiàn)為少精、死精、性欲減退、生育能力下降等,停藥后可恢復(fù)[15]。長(zhǎng)期使用雷公藤制劑的女性可能出現(xiàn)月經(jīng)減少、閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂、卵巢早衰等情況,一般為功能性改變,停藥或用調(diào)節(jié)月經(jīng)藥后復(fù)潮[16]。

    2.1.4消化系統(tǒng)毒性雷公藤的胃腸道不良反應(yīng)最為多見,極易引起口干、惡心、嘔吐、腸鳴、腹痛、腹瀉、納減、食道下部燒灼感、便秘、便血等,嚴(yán)重者出現(xiàn)消化道出血、結(jié)腸炎等[17]??赡苁怯捎诶坠俅碳の改c道黏膜,平滑肌產(chǎn)生痙攣而引發(fā)的癥狀。有研究顯示雷公藤制劑能夠?qū)е滦∈笪傅撞砍溲c道內(nèi)出現(xiàn)潰瘍[18]。

    2.1.5其他系統(tǒng)毒性雷公藤的神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、乏力等[19]。心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為心悸、胸悶、心電圖異常、心律不齊等[20]。在皮膚黏膜可引起干燥、瘙癢、色素沉著、黏膜潰瘍、濕疹樣皮炎、皮疹、口周皰疹、口角炎等不良反應(yīng)[21]。此外,雷公藤還具有骨髓抑制作用,臨床表現(xiàn)為血小板、白細(xì)胞減少,較輕,易恢復(fù),但嚴(yán)重時(shí)能夠引起全血細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏等癥狀[22-24]。

    2.2毒性的相關(guān)參數(shù)雷公藤醇提物在小鼠中急性毒性實(shí)驗(yàn)表明,其半數(shù)致死量(half lethal dose,LD50)為5.6 g·kg-1,95%置信區(qū)間為(4.7,6.4)g·kg-1,其毒性主要靶器官為肝臟,可見肝臟表面呈細(xì)顆粒狀,肝臟局部呈灰白色改變,病理切片顯示肝細(xì)胞腫脹、凋亡及壞死[25]。而雷公藤水提物的毒性相對(duì)較小,對(duì)成年小鼠最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)為150.3 g·kg-1,相當(dāng)于臨床成人用量的300.6倍[26]。雷公藤不同的炮制方法對(duì)于雷公藤的毒性影響較大,急性毒性結(jié)果表明,雷公藤生品LD50為111.45 g·kg-1,酒炙品LD50為112.32 g·kg-1,清炒品LD50為113.64 g·kg-1,醋炙品LD50為121.29 g·kg-1,蒸制品LD50為121.83 g·kg-1,甘草炮制品LD50為127.92 g·kg-1,萊菔子炮制品LD50為155.37 g·kg-1[27]。長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)表明,雷公藤提取物以 105 mg·kg-1劑量給予雄性小鼠4周后,小鼠體質(zhì)量、臟器指數(shù)及肝腎功能等未見明顯變化,但精子畸形率升高。給藥12周后,其體質(zhì)量及臟器指數(shù)降低,肝腎功能明顯下降,血常規(guī)檢查異常,精子密度及活力下降,畸形率升高[28]。

    2.3毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)雷公藤的主要有效成分包括生物堿類、糖苷類、萜類及木質(zhì)素等物質(zhì),其中毒性成分主要為生物堿類、二萜類、三萜類等[29]。

    2.3.1生物堿類雷公藤中生物堿類是治療關(guān)節(jié)炎的有效組分,包括有雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿等。其毒副作用主要集中于肝臟、腎臟以及神經(jīng)系統(tǒng),能夠引發(fā)貧血,嚴(yán)重時(shí)造成腎小管缺氧性損傷,大劑量使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)生殖毒性[30-31]。

    2.3.2二萜類雷公藤中的二萜類成分是雷公藤的有效組分,同時(shí)也是雷公藤的主要毒性成分[32]。雷公藤甲素是雷公藤中活性最高的環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物,對(duì)心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)等都有不同程度的毒性,是雷公藤毒副作用的主要成分[33]。雷公藤甲素的毒性主要表現(xiàn)在生殖系統(tǒng)及抗生育方面,對(duì)雄性的影響較嚴(yán)重,長(zhǎng)期會(huì)造成使用者精子濃度和活性下降[34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,大鼠給予雷公藤后,生精細(xì)胞數(shù)量顯著降低,形態(tài)發(fā)生改變,使精子發(fā)生、發(fā)育受阻[35]。此外,大鼠長(zhǎng)期給雷公藤甲素會(huì)導(dǎo)致心肌間質(zhì)擴(kuò)張充血、心肌水腫、線粒體腫脹、嵴突破壞等癥狀[36]。

    2.3.3三萜類雷公藤三萜類成分具有多種藥理活性,同時(shí)也是主要的毒性成分,在根皮、莖皮中含量很高[37]。三萜類成分主要對(duì)血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)具有一定的毒性作用[38],去甲基木栓烷型三萜類化合物能夠抑制精子頂體反應(yīng)和精原細(xì)胞中的鈣離子流,從而產(chǎn)生生殖毒性[39]。

    2.4毒性反應(yīng)的分子機(jī)制

    2.4.1肝毒性機(jī)制雷公藤能夠造成免疫損傷,灌胃給雷公藤后,可引起C57BL/6小鼠肝損傷,使其轉(zhuǎn)氨酶水平升高,同時(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)與輔助性 T細(xì)胞 17(Th17)比例失調(diào),并且白細(xì)胞介素(IL)-17、IL-10等轉(zhuǎn)錄與蛋白水平異常;給藥24 h后,肝臟中IL-17和孤核受體γ(orphan nuclear receptor γ)表達(dá)上調(diào),F(xiàn)oxp3轉(zhuǎn)錄因子水平表達(dá)下降;雷公藤導(dǎo)致的肝損傷機(jī)制與Th17與Treg的比值變化密切相關(guān)[40]。

    雷公藤肝毒性的產(chǎn)生與其在體內(nèi)代謝過程有關(guān),肝臟細(xì)胞色素 P450(CYP)酶系活性對(duì)雷公藤代謝解毒具有重要作用,肝臟特異性CYP酶敲除小鼠在給予較小劑量雷公藤甲素時(shí)就能夠產(chǎn)生嚴(yán)重的肝毒性[41],肝臟內(nèi)CYP酶失活可能導(dǎo)致雷公藤甲素羥基化反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行,進(jìn)而提高其在體內(nèi)的藥物濃度水平及生物毒性。

    在雷公藤代謝過程中會(huì)產(chǎn)生大量活性氧自由基,耗竭肝內(nèi)谷胱甘肽,結(jié)合膜磷脂中不飽和脂肪酸引起脂質(zhì)過氧化,損傷細(xì)胞膜與線粒體[42]。親電基團(tuán)能夠與肝細(xì)胞蛋白中的親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合,引起肌動(dòng)蛋白凝聚,破壞細(xì)胞骨架,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死[43-44]。

    2.4.2腎毒性機(jī)制雷公藤主要損傷腎小管與腎間質(zhì),患者服用雷公藤及其制劑后,腎小管和腎間質(zhì)會(huì)發(fā)生顯著的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),腎小管上皮明顯變性、壞死及萎縮[45]。大鼠給予雷公藤內(nèi)酯醇后,腎臟中的死亡受體Fas及配體FasL表達(dá)顯著升高,此外,腎臟中的細(xì)胞色素C由線粒體轉(zhuǎn)入細(xì)胞后能夠激活細(xì)胞凋亡內(nèi)源性通路,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[46]。

    2.4.3生殖毒性機(jī)制長(zhǎng)期使用雷公藤會(huì)引起女性月經(jīng)紊亂,甚至產(chǎn)生生殖毒性。研究表明雷公藤甲素能夠阻斷腺苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的孕激素合成酶以及孕激素相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá),進(jìn)而減少孕激素的合成,導(dǎo)致生殖毒性[12]。雷公藤多苷能夠影響多種生殖相關(guān)基因的表達(dá),導(dǎo)致雄性大鼠睪丸及附睪的質(zhì)量降低,還可以上調(diào)caspase-3的表達(dá),促進(jìn)生精細(xì)胞的凋亡,使精子的數(shù)量及存活率降低[47]。

    3 雷公藤毒性的減毒方法

    雷公藤在臨床上應(yīng)用廣泛,但毒副作用嚴(yán)重,故而從古代中醫(yī)開始到近代,關(guān)于雷公藤減毒作用的研究不斷取得新進(jìn)展。雷公藤減毒方法包括炮制加工減毒、藥物配伍減毒以及改變給藥途徑或劑型減毒等方法。

    我國(guó)中醫(yī)對(duì)雷公藤的毒性早有認(rèn)識(shí),發(fā)明了凈制法、煮法、炙法等炮制方法,均能顯著降低其毒性[48]。近年來(lái)有學(xué)者利用根霉菌和曲霉菌對(duì)雷公藤進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,經(jīng)轉(zhuǎn)化后能夠產(chǎn)生脫毒持效作用[49]。此外,采用雙向固體發(fā)酵技術(shù)對(duì)雷公藤進(jìn)行真菌發(fā)酵能夠顯著降低肝毒性,并且增加療效[50]。

    近年來(lái),雷公藤被開發(fā)成為定時(shí)釋藥凝膠微丸、胃漂浮緩釋制劑、納米乳、微乳凝膠劑等多種新劑型[51]。雷公藤紅素固體分散體以及胃漂浮緩釋制劑均能達(dá)到慢速穩(wěn)定釋藥的效果,避免局部藥物濃度過高對(duì)消化道的刺激[52-53]。此外,將口服的雷公藤多苷片改良為穴位貼敷劑用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,不僅降低給藥劑量,同時(shí)能夠減少消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[54]。

    雷公藤分別與三七、青風(fēng)藤等配伍時(shí),能夠影響CYP酶系統(tǒng),調(diào)節(jié)雷公藤的體內(nèi)代謝過程,降低雷公藤的肝毒性[55]。中藥材虎杖的根莖提取物白藜蘆具有卵巢保護(hù)作用,與雷公藤甲素聯(lián)用時(shí)可部分拮抗其導(dǎo)致的卵巢損傷[56]。

    4 結(jié)束語(yǔ)

    雷公藤具有多種藥理活性,在臨床上應(yīng)用廣泛,但其毒副反應(yīng)嚴(yán)重,一定程度上限制其應(yīng)用。近年來(lái),隨著人們對(duì)雷公藤毒性的重視,開發(fā)了一系列減毒策略,但其毒副反應(yīng)尚未完全得到解決。

    雷公藤的活性成分同時(shí)也是其毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ),加之臨床上個(gè)體差異的存在,使得雷公藤成為毒副作用發(fā)生率最高的中藥之一。加工炮制、結(jié)構(gòu)修飾、改變劑型有望成為解決雷公藤毒性困擾的主要策略。在中醫(yī)辨證施治理論指導(dǎo)下,通過規(guī)范雷公藤臨床用藥處方,普及雷公藤毒性的相關(guān)知識(shí),可減少因臨床不合理用藥而造成的不良反應(yīng)事件發(fā)生。

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