復(fù)方丹參注射液治療肺纖維化臨床療效及安全性的Meta分析

徐杰　　肖娜　　周賢梅

[摘要] 目的 探討復(fù)方丹參注射液治療肺纖維化臨床療效及安全性的Meta分析。 方法 系統(tǒng)檢索復(fù)方丹參注射液治療肺纖維化的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間自建庫至2019年5月，研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 最終共納入9篇RCT文獻(xiàn)，共計(jì)490名肺纖維化患者，其中男216例，女274例。臨床有效率Meta分析結(jié)果顯示：I2=23%，Z=4.23，RR=1.46（1.23，1.75）（P<0.0001）。動(dòng)脈血氧分壓改善率的Meta分析顯示：I2=0%，Z=1.96，MD=4.53（-0.01，9.06）（P<0.05）。治療前后一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比變化Meta分析顯示：I2=0%，Z=0.22，MD=-0.30（-3.00，2.41）（P=0.83）。治療前后6 min 最大步行距離變化Meta分析顯示：I2=0%，Z=0.86，MD=13.79（-17.77，45.36）（P=0.39）。所有納入研究均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 復(fù)方丹參注射液治療肺纖維化具有一定療效，安全性高。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)方丹參注射液;肺纖維化;臨床療效;Meta分析

[中圖分類號] R563? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0018-05

Meta analysis of clinical efficacy and safety of compound Danshen injection in the treatment of pulmonary fibrosis

XU Jie? ?XIAO Na? ?ZHOU Xianmei

Department of Respiratory Medicine， Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine， Nanjing? ?210000， China

[Abstract] Objective To carry out a Meta-analysis on the clinical efficacy and safety of compound Danshen injection in treating pulmonary fibrosis. Methods The literature on randomized controlled trials of compound Danshen injection in the treatment of pulmonary fibrosis was systematically retrieved. The search time was from the self-built database to May 2019. Researchers screened literature， extracted data， and evaluated literature quality according to inclusion and exclusion criteria. RevMan 5. 3 software was used for Meta-analysis. Results A total of 9 RCT literatures were finally included， with a total of 490 pulmonary fibrosis patients， including 216 males and 274 females. The Meta-analysis results of clinical effective rate showed I2=23%， Z=4.23， RR=1.46（1.23， 1.75）（P<0.0001）. The Meta-analysis of the improvement rate of the arterial partial pressure of oxygen showed I2=0%， Z=1.96， MD=4.53（-0.01， 9.06）（P<0.05）. Meta-analysis of changes in the percentage of carbon monoxide dispersion in the predicted value before and after treatment showed I2=0%， Z=0.22， MD=-0.30（-3.00， 2.41）（P=0.83）. Meta-analysis of the 6-min maximum walking distance change before and after treatment showed I2=0%， Z=0.86， MD=13.79（-17.77， 45.36）（P=0.39）. None of the included studies reported serious adverse reactions. Conclusion Compound Danshen injection has a certain curative effect and high safety in treating pulmonary fibrosis.

[Key words] Compound Danshen injection; Pulmonary fibrosis; Clinical curative effect; Meta-analysis

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明、慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病，好發(fā)于中老年人群， 其影像學(xué)和（或）組織學(xué)特征性表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（Usually interstitial pneumonia，UIP）[1-4]，目前常用的治療藥物是吡非尼酮、尼達(dá)尼布、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、肺移植等，其中吡非尼酮、尼達(dá)尼布由于價(jià)格昂貴、副作用大，限制其臨床應(yīng)用。因此，積極尋找療效好、不良反應(yīng)少、安全可靠的藥物，具有重要的意義。近年來，中醫(yī)藥因其不良反應(yīng)少，并且在免疫調(diào)節(jié)和綜合調(diào)理等方面具有其自身優(yōu)勢，臨床上中醫(yī)藥用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的報(bào)道越來越多，目前采用中西醫(yī)結(jié)合、辨病與辨證論治相結(jié)合的方法，逐漸成為IPF治療的選擇之一[5-8]。復(fù)方丹參注射液是丹參等多種中藥成分提取純化制成的復(fù)方制劑，具有活血化瘀通絡(luò)等作用，近年來不斷有文獻(xiàn)報(bào)道其應(yīng)用于治療肺纖維化，均提示其有潛在抗纖維化作用[9-10]，本研究檢索近年來發(fā)表的關(guān)于復(fù)方丹參注射液治療肺纖維化相關(guān)臨床研究，對其有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）或半隨機(jī)對照試驗(yàn)（quasi-RCT）;明確診斷為肺纖維化或特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化;干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予復(fù)方丹參注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療;對照組僅給予基礎(chǔ)治療;結(jié)局指標(biāo)：①臨床有效率;②治療前后一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比;③動(dòng)脈血氧分壓改善率;④6 min 最大步行距離;⑤不良反應(yīng)[11-15]。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等述評類文獻(xiàn)。②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。③動(dòng)物試驗(yàn)[16]。

1.3 檢索策略

檢索英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、Embase、Web of Science和 Cochrane，檢索關(guān)鍵詞為：“compound danshen injection”、“pulmonary fibrosis”、“idiopathic pulmonary fibrosis”、 “randomized controlled trial”。中文數(shù)據(jù)庫包括：萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞為：“復(fù)方丹參注射液”、“肺纖維化”、“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”、“隨機(jī)對照研究”。檢索時(shí)限：自建庫至2019年5月。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià)

應(yīng)用Cochrane專用資料提取表，由2名研究者分別提取數(shù)據(jù)，并交叉核對，意見不一致時(shí)通過討論或征求第3位研究者意見解決。提取的主要資料包括作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、患者基線情況、疾病診斷、病程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manage 5.3軟件進(jìn)行 Meta分析。首先應(yīng)用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間不具有異質(zhì)性時(shí)（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量;若各研究間具有異質(zhì)性時(shí)（P<0.1，I2>50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示;連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差（Mean difference，MD）及95%CI表示;同一結(jié)局指標(biāo)若測量單位不同，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standardized mean difference，SMD）及其95%CI表示。當(dāng)納入研究數(shù)量足夠多時(shí)，潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)45篇，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入研究9篇

2.2納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

9篇RCT文獻(xiàn)共納入490例患者，其中試驗(yàn)組259例，對照組231例，其中7項(xiàng)研究試驗(yàn)組與對照組基線相似性良好，其余2項(xiàng)研究具體不詳，納入研究的基本特征見表1。納入的9項(xiàng)RCT研究均提及隨機(jī)，但均未給出具體所采取的隨機(jī)方法，所有研究均未提及分配隱藏，所有研究均未提及是否施盲，納入文獻(xiàn)有7篇數(shù)據(jù)完整報(bào)道，有2篇數(shù)據(jù)報(bào)道不完整，所有入組研究均未提及病例失訪、退出等信息。

2.3 Meta 分析

2.3.1臨床有效率? 對5項(xiàng)以臨床有效率為主要結(jié)局指標(biāo)臨床研究行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=23%，P=0.27），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，復(fù)方丹參注射液在治療肺纖維化方面RR=1.46，95%CI（1.23，1.75），提示試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）

2.3.2 PaO2提高值的Meta分析? 對4項(xiàng)以PaO2提高值為結(jié)局指標(biāo)臨床研究行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（I2=0%，P=0.85），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，復(fù)方丹參注射液在提高PaO2方面MD=4.53，95%CI（-0.01，9.06），提示試驗(yàn)組血氧分壓改善情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.3.3治療前后一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比變化（ΔDLco%）? 有3篇文獻(xiàn)以ΔDLco%為結(jié)局指標(biāo)，異全性良好，大部分患者能夠耐受。

根據(jù)擬定的納排標(biāo)準(zhǔn)，納入該Meta分析的9篇研究均對基線資料、試驗(yàn)組及對照組、結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了描述，但仍存在不同程度的局限性，表現(xiàn)為①納入的9項(xiàng)研究均提及隨機(jī)，但均未給出具體隨機(jī)方案;②入組研究結(jié)局指標(biāo)選擇存在差異，無法準(zhǔn)確評估其治療效果;③研究均未提供后期隨訪數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)期安全性無法評估;④所有研究均為國內(nèi)研究，缺乏國外同類研究數(shù)據(jù)，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述，復(fù)方丹參注射液治療肺纖維化可提高總治療有效率，提高治療后動(dòng)脈血PaO2，可能具有一定的療效，但鑒于入選的臨床研究普遍證據(jù)級別較低，仍需高質(zhì)量的臨床RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-10-13）