非編碼RNA在高血壓及高血壓腎損傷中的研究進(jìn)展

黎永祥　　騰政杰　　李夢瑤　　寇雨順　　何亞麗　　申進(jìn)增　　伊琳

[摘要] 高血壓腎損傷是臨床常見病，也是高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，隨著高血壓患者的增加及日趨年輕化，由此導(dǎo)致的腎臟損傷也在與日俱增，高血壓腎損傷在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生存質(zhì)量。原發(fā)性高血壓長期控制不佳，特別是由于惡性高血壓的控制失調(diào)，引起腎臟血流動力學(xué)改變，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化，并逐漸出現(xiàn)腎功能不全的臨床表現(xiàn)，即為高血壓腎損傷。研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA在高血壓及高血壓腎損傷中存在特異性表達(dá)并發(fā)揮重要作用，為高血壓腎損害的機(jī)制研究及靶向治療提供新思路，本文就高血壓腎損傷中的非編碼RNA的特異性表達(dá)、作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展作出如下綜述。

[關(guān)鍵詞] 非編碼RNA;高血壓;高血壓腎損傷;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R544.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0187-06

Research progress of non-coding RNA in hypertension and hypertensive renal injury

LI Yongxiang1? ?TENG Zhengjie2? ?LI Mengyao1? ?KOU Yushun1? ?HE Yali1? ?SHEN Jinzeng1? ?YI Lin1

1.School of Integrated Chinese and Western Medicine， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou? ?730000， China; 2.Department of Cardiovascular Medicine， Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou? ?730000， China

[Abstract] Hypertensive kidney injury is a common clinical disease and a serious complication of hypertension. With the increase in the number of hypertensive patients and the decrease in the age of onset， the kidney injury caused by this is also increasing daily. The incidence of hypertensive kidney injury is increasing worldwide， which seriously threatens human health and quality of life. The long-term poor control of essential hypertension， especially the control disorder due to the malignant hypertension， causes renal hemodynamic changes， which in turn leads to clinical manifestations such as glomerular sclerosis， renal tubular atrophy， renal interstitial fibrosis， and gradual occurrence of renal insufficiency， namely hypertensive kidney injury. Studies have found that non-coding RNA has a specific expression and plays an important role in hypertension and hypertensive kidney injury， which provides new ideas for the mechanism research and targeted therapy of hypertensive renal damage. This article summarizes the research progress of specific expression of non-coding RNA， mechanism of action， and targets of action in hypertensive kidney injury.

[Key words] Non-coding RNA; Hypertension; Hypertensive kidney injury; Research progress

高血壓作為一種“心血管綜合征”，是最常見的心血管疾病之一，危害不僅表現(xiàn)為血壓升高，更重要的是在高動力狀態(tài)下對心、腦、腎、血管等靶器官的損害，高血壓已經(jīng)是導(dǎo)致終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）的主要原因之一，也是導(dǎo)致人類死亡的常見疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生存質(zhì)量。血壓異常波動與心腦血管事件發(fā)生密切相關(guān)，并且可以導(dǎo)致心、腦、腎等多種靶器官的損害[1]，隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展以及居民生活方式的改變，我國高血壓的患病率在快速增長，雖然我國高血壓患者的知曉率、治療率、控制率較于以前有所改善，但是和其他發(fā)達(dá)國家相比仍然處于較低的水平。雖然由于飲食結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致北方高南方低的差異正在轉(zhuǎn)變，但這種現(xiàn)象仍然存在。大中型城市高血壓患病率較高，但農(nóng)村地區(qū)出現(xiàn)高血壓患病率增長速度較快的特點(diǎn)。由此所導(dǎo)致的高血壓靶器官損傷患者也在日益增加，給患者家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，其中對于腎臟的損傷中高血壓患者一旦出現(xiàn)蛋白尿，病情發(fā)展迅速，腎臟損傷后進(jìn)一步升高血壓，血壓升高又進(jìn)一步加重腎臟的損傷，高血壓和腎損害關(guān)系密切，互為因果，并且互相加重形成惡性循環(huán)，患者很快進(jìn)入ESRD。長期的血壓升高可以引起全身中小動脈硬化，小動脈損傷可能是原發(fā)性高血壓靶器官損傷最早的表現(xiàn)[2]，小動脈損傷以腎臟最為明顯，導(dǎo)致腎小球硬化，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化。雖然高血壓腎損傷的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但仍有許多環(huán)境和遺傳因素，如食鹽、吸煙、鉛暴露、血栓性、低出生體重等，代謝綜合征和遺傳易感性被認(rèn)為有助于高血壓腎硬化的發(fā)展[3]。近年來，隨著對高血壓及高血壓腎損害機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)非編碼RNA不僅參與細(xì)胞增殖、分化、衰老，而且在高血壓及高血壓腎損傷的發(fā)病機(jī)制、影響因素等過程中存在特異性表達(dá)并且發(fā)揮了重要的作用。

1 miRNA與高血壓及高血壓腎損傷

1.1 miRNA簡述

近幾年microRNA（miRNA）在高血壓及其靶器官損害中受到越來越多的研究，并且已報道幾種miRNA在高血壓及其靶器官損害中的作用。人類于1993年在秀麗隱桿線蟲首次發(fā)現(xiàn)了這種能夠調(diào)控細(xì)胞表達(dá)的miRNA，并且由此開始對于非編碼RNA的研究[4]，miRNAs的獨(dú)特和保守的生物合成主要包括3個步驟：轉(zhuǎn)錄、核內(nèi)和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的內(nèi)核溶解處理，以及并入RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（圖1）[5]。目前，在超過200種物種中鑒定出超過25 000種miRNA（http：//www.mirbase.org），miRNA是最近研究較多的內(nèi)源性非編碼小RNA，多存在于真核生物中[6]。miRNA是小的、高度保守的非編碼RNA，大約由22個核苷酸組成，它們在每個細(xì)胞的細(xì)胞核中合成，然后經(jīng)歷不同的成熟過程，被包含在RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物中，該復(fù)合物阻止mRNA翻譯成蛋白質(zhì)，并且 miRNA可以通過與其靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)mRNA翻譯抑制和降解，在生長發(fā)育、生理和病理生理過程中起轉(zhuǎn)錄后作用，在基因表達(dá)和作為治療靶標(biāo)方面有潛在的關(guān)鍵調(diào)控作用。然而，人們對miRNA在高血壓及其靶器官損傷中的作用了解甚少[7-9]。最近的證據(jù)表明miRNA可能調(diào)節(jié)與癌癥相關(guān)的基因表達(dá)[10]。

1.2 miRNA與高血壓

高血壓的發(fā)生與多種miRNA有關(guān)，可能通過導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失衡、血管內(nèi)皮功能紊亂（包括內(nèi)皮依賴性血管舒張因子/收縮因子系統(tǒng)紊亂、NO/NO合成酶系統(tǒng)等）、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、血管平滑肌細(xì)胞在各種因素刺激下增殖、炎性反應(yīng)、睡眠呼吸暫停（OSAS）等多種途徑來影響血壓。研究發(fā)現(xiàn)，miR-106b-5p[11]、miR-181a[12]等miRNA均與腎素誘導(dǎo)的高血壓有關(guān)，miR-181b-5p、miR-155、miR-1、miR-301b、miR-96-5p、miR-16、miR-185 等與血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)[13]，miR-126a-3p與睡眠呼吸暫停（OSAS）導(dǎo)致的高血壓有關(guān)系[14]，miR-3135b和miR-107可能是重度高血壓的潛在生物標(biāo)志物[15]。高血壓的發(fā)生與多種miRNA有關(guān)系，對此機(jī)制的研究可以為高血壓診斷、治療及其靶器官損傷提供思路。

1.3 miRNA與高血壓腎損傷

雖然miRNA與高血壓腎損傷的機(jī)制尚不明確，但隨著近年來對miRNA的廣泛研究，發(fā)現(xiàn)不同miRNA可以通過不同生物途徑參與高血壓對腎臟的損害，腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在血壓調(diào)節(jié)和腎臟疾病發(fā)生發(fā)展中具有多種病理生理功能，血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）是RAS的主要生物活性產(chǎn)物，它誘導(dǎo)炎癥、腎細(xì)胞生長、有絲分裂、凋亡、遷移和分化[16]。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)miR-31的缺失導(dǎo)致體外誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞;在高血壓和靶器官損傷中起重要作用）分化增強(qiáng)，miR-31在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓小鼠的主動脈和腎臟中表達(dá)增加，證明miR-31可以作為一種新興的高血壓相關(guān)免疫抑制的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子。雖然在高血壓腎損傷中多種機(jī)制扮演了重要角色，但炎癥在這一病理過程中是不可或缺的一部分。Gregory等[18]實驗表明miR-129的下調(diào)在AngⅡ誘導(dǎo)的腎臟炎癥和功能轉(zhuǎn)歸中起著顯著的作用，GYY4137通過逆轉(zhuǎn)miR-129的表達(dá)改善腎功能。Wang等[19]研究結(jié)果表明，miR-200、miR-141、miR-429、miR-205、miR-192在高血壓性腎病腎組織中的表達(dá)均增高，且上調(diào)程度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，提示這些miRNA可能在高血壓腎病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)[20]在對高血壓腎損害的大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-192-5p是腎臟中含量最豐富的microRNA之一，其作用靶基因為ATP1B1（Na+/K+-A-TPase的β1亞單位），Na+/K+-A-TPase驅(qū)動腎小管再吸收。腎臟中的miR-192-5p可以通過調(diào)控其靶基因ATP1B1防止高血壓的發(fā)生。總之，近年來越來越多的研究表明miRNA在高血壓腎損傷中發(fā)揮重要作用。

2 lncRNA與高血壓及高血壓腎損傷

2.1 lncRNA簡述

長鏈非編碼RNA（lncRNA）指長度大于200個核苷酸的RNA分子。lncRNA缺乏編碼蛋白質(zhì)的能力，但在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[21]。lncRNA通過與DNA、RNA、蛋白質(zhì)分子及其組合的相互作用發(fā)揮重要作用[22]。lncRNA起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA聚合酶‖轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學(xué)功能，但在人類轉(zhuǎn)錄組中，68%以上的基因被轉(zhuǎn)錄到lncRNAs中[23-24]。lncRNA通常較長，具有mRNA樣結(jié)構(gòu)，經(jīng)過剪接，通常在5端有一個7mC的帽子，3端可以帶polyA也可以不帶polyA的尾巴。分化過程中有動態(tài)的表達(dá)與不同的剪接方式，具有組織特異性和時空特異性（圖2）[5]。不同組織之間的lncRNA表達(dá)量不同，同一組織或者器官在不同生長階段表達(dá)量也會不同。根據(jù)lncRNA在基因組上相對于蛋白編碼基因的位置，lncRNA可以分為五大類：正義鏈（sense）、反義鏈（antisense）、雙向（bidirectional）、內(nèi)含子間（intronic）、基因間（intergenic）[25]。盡管迄今為止只有少數(shù)功能性lncRNA被很好地描述，但它們已經(jīng)被證明控制了多水平調(diào)節(jié)的基因表達(dá)途徑的各個層面[26]。與廣泛研究的miRNA不同，對lncRNA的功能作用知之甚少。然而，近幾年的研究表明，lncRNA干擾組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并在病理過程中發(fā)揮作用，包括在腎臟和心臟中[27]。

2.2 lncRNA與高血壓

多項研究表明lncRNA與多種導(dǎo)致高血壓形成的原因有關(guān)。血管損傷是導(dǎo)致高血壓發(fā)生的重要原因，而敲除lncRNA AK094457可以減輕由AngⅡ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）損傷所導(dǎo)致的高血壓[28]，lncRNA NONRATT011842在高血壓VSMCs存在差異表達(dá)，并且證實了NONRA TT011842可能與多聚腺苷酸結(jié)合蛋白（PABPs）相互作用調(diào)節(jié)VSMCs的功能[29]，lncRNA AK094457被認(rèn)為是血壓和內(nèi)皮功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，下調(diào)AK094457可顯著降低大鼠動脈壓，增加內(nèi)皮細(xì)胞PPARγ的活化，抑制血清中血管緊張素Ⅱ和一氧化氮的含量。所以它可以通過抑制PPARγ而增加血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓和內(nèi)皮功能障礙[30]。因此，某些lncRNAs的干預(yù)或利用可能成為診斷和預(yù)防高血壓的一種新的生物標(biāo)志物。

2.3 lncRNA與高血壓腎損傷

高血壓可以導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，包括對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，這也是高血壓導(dǎo)致腎臟損傷的主要原因[30-33]。Xu等[30]通過敲除大鼠lncRNA AK094457后發(fā)現(xiàn)可以減輕血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞活力下降。還可緩解eNOS和p-eNOS的下調(diào)以及NO釋放的減少?？梢哉f明lncRNA AK094457可促進(jìn)AngⅡ誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，相反，敲除lncRNA AK094457可以減輕這種損傷。Zhuo等[31]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA AK094457是SHR中表達(dá)最高的lncRNA，說明lncRNA AK094457是血壓和內(nèi)皮功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它可以通過抑制PPARγ而增加血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓和內(nèi)皮功能障礙。Fang等[33]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA MRAK048635_P1的降低可能是影響原發(fā)性高血壓患者血管平滑肌細(xì)胞（VMSCs）功能和表型轉(zhuǎn)換而導(dǎo)致血管重塑的重要因素。相關(guān)文獻(xiàn)[34]研究發(fā)現(xiàn)miR-145-5p能抑制SHR-VMSCs增殖，F(xiàn)GF10（含有miR-145-5p的結(jié)合位點(diǎn)）促進(jìn)SHR-VMSCs遷移。lncRNA TUG1和FGF10促進(jìn)自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞β-catenin、Tcf和Lef的表達(dá)，而miR145-5p則抑制其表達(dá)，生物信息學(xué)分析表明，lncRNA TUG1序列含有miR-145-5P結(jié)合位點(diǎn)。因此，lncRNA TUG1/miR145-5p/FGF10通過激活Wnt/β-catenin途徑促進(jìn)高血壓狀態(tài)下血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。Yao等[34]研究也發(fā)現(xiàn)lncRNA-XR007793能調(diào)節(jié)VSMC的增殖和遷移，并參與高血壓時的血管重構(gòu)。原發(fā)性高血壓血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生重塑后導(dǎo)致腎臟微血管病變的發(fā)生，繼而發(fā)生腎臟損傷。上訴實驗表明多種lncRNA在原發(fā)性高血壓血管重塑后的腎臟損傷都有關(guān)系，具體的作用通路需要進(jìn)一步研究。

3 環(huán)狀RNA與高血壓及高血壓腎損傷

3.1 環(huán)狀RNA簡述

環(huán)狀RNA（circRNA）不同于傳統(tǒng)的線性RNA，circRNA作為非編碼RNA的一種，其由前體mRNA產(chǎn)生借助于內(nèi)部連續(xù)的共價封閉循環(huán)環(huán)化成為環(huán)形結(jié)構(gòu)，由于缺乏典型的末端5′端帽和3′聚腺苷酸末端，它們非常穩(wěn)定，對RNase R和其他外切酶具有抗性，因此，它們的半衰期比線性RNA對應(yīng)物長（圖3）[35-40]。circRNAs包括：（1）主要存在于細(xì)胞質(zhì)中的外顯子環(huán)狀RNA（ecircRNAs）;（2）內(nèi)含子環(huán)狀RNA（ciRNAs），主要位于細(xì)胞核內(nèi);（3）外顯子內(nèi)含子環(huán)狀核糖核酸（EIciRNAs），ecircRNA是最豐富的circRNA類型，占已知circRNA的80%以上[41]。環(huán)狀RNA可間接調(diào)控編碼RNA的翻譯過程，其通常是直接調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)，通過吸附與其相關(guān)的miRNA以競爭性結(jié)合的方式發(fā)揮其生物學(xué)功能，因此也被稱為“分子海綿”作用[38]。根據(jù)其序列，circRNAs參與不同的生物學(xué)功能，包括microRNA海綿活性、選擇性剪接或轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)、與RNA結(jié)合蛋白的相互作用和滾動翻譯，是假基因的衍生物[39]。

3.2 環(huán)狀RNA與高血壓腎損傷

circRNA是近幾年的研究熱點(diǎn)，但在心血管疾病中報道文獻(xiàn)較少，機(jī)制尚不明確，Lu等[40]在正常小鼠腎臟和高血壓腎損害小鼠的腎臟通過RNA測序鑒定至少4900個候選circRNA，并且有124個在正常腎臟和受損腎臟中有差異表達(dá)，此外，還鑒定了一種豐富的circRNA，命名為circNr1h4，它來源于Nr1h4基因，在受損的腎臟中顯著下調(diào)，并且miR-155-5p和脂肪酸還原酶1（Far1）在正常和損傷腎臟中有差異表達(dá)，并與circNr1h4相關(guān)，沉默circNr1h4或過表達(dá)miR-155-5p可顯著降低FAR1水平，增加活性氧自由基表明環(huán)狀RNA在高血壓腎損害過程中起重要作用。circNr1h4作為miR-155-5p的競爭內(nèi)源RNA，對其靶基因Far1的調(diào)控。Wu等[41]用circRNA芯片篩選血漿中circRNA的表達(dá)譜，用qRT-PCR方法進(jìn)行驗證，發(fā)現(xiàn)hsa-circ-0005870可能是一種新的高血壓診斷的生物標(biāo)志物，而hsa-circ-0005870-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)可能是高血壓的潛在機(jī)制。環(huán)狀RNA在高血壓及高血壓腎損傷中表達(dá)量存在差異，其分子機(jī)制需要更進(jìn)一步來發(fā)掘。

4 總結(jié)及展望

高血壓腎損傷是臨床上的常見病，由高血壓導(dǎo)致的終末期腎病是終末期腎病的主要原因之一，在高血壓腎損害患者出現(xiàn)蛋白尿之后病情迅速發(fā)展，最終導(dǎo)致終末期腎病的發(fā)生，但是早期高血壓腎損傷存在可逆性，早期診斷、早期治療可以延緩病情發(fā)展。多種長鏈非編碼在早期高血壓腎損傷患者腎臟、血液、尿液中存在異常表達(dá)，可以作為高血壓腎損害早期診斷的生物標(biāo)志物，做到早期診斷，減少終末期腎病的發(fā)生。高血壓是發(fā)生高血壓腎損傷的始動因素，所以在高血壓腎損傷的治療中控制血壓是基礎(chǔ)與前提，但由于原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，很多機(jī)制目前尚不明確，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展、基因測序水平的提高、高血壓及其靶器官損害機(jī)制的進(jìn)一步研究，證明多種生物分子均與原發(fā)性高血壓及其靶器官損害有關(guān)。非編碼RNA在高血壓腎損傷中的研究仍處于起步階段，雖然部分非編碼RNA對高血壓及其靶器官損害的調(diào)控已經(jīng)得到了證實，但是仍然有很多生物分子調(diào)控機(jī)制不明確，需要我們進(jìn)一步去探索。

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（收稿日期：2020-10-14）