以間質(zhì)性肺病為首發(fā)表現(xiàn)的抗Jo-1抗體綜合征1例

吳京波 時新杰 郭麗娟 劉芳亭 隋曉俊

青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東 264400

抗Jo-1抗體綜合征又稱為抗組氨酰-tRNA 合成酶綜合征，是多發(fā)性肌炎/皮肌炎的特殊類型，可累及肺部、肌肉、皮膚、關(guān)節(jié)等多個臟器，其中間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）發(fā)生率高達(dá) 70.0%～90.0%，并可以是抗Jo-1 抗體綜合征的首發(fā)表現(xiàn)［1］，極易導(dǎo)致誤診和漏診。為了提高對本病認(rèn)識，現(xiàn)將本院收治的1 例以間質(zhì)性肺病為首發(fā)表現(xiàn)的抗Jo-1抗體綜合征報道如下。

1 病例資料

患者，男，56歲，因發(fā)熱、咳嗽、咳痰伴活動后胸悶3 d于2019年9月10日入院?；颊? d前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在38 ℃左右，無畏寒、寒戰(zhàn)，無盜汗，發(fā)熱無明顯規(guī)律性，伴咳嗽，咳少許黃白痰，無胸痛、咯血，伴胸悶、憋氣，活動后加重，無消瘦，無頭暈、惡心、嘔吐，門診行胸部CT 考慮雙肺感染性病變，為進一步診治收住院?；颊呷朐旱?0 d 前在日本出差時出現(xiàn)咽痛，自服感冒藥物（具體不詳）后好轉(zhuǎn)。既往有“冠心病、高血壓”病史4 年，2015 年行冠脈造影示冠狀動脈肌橋，無吸煙史，無禽類、粉塵、工業(yè)毒物接觸史。體格檢查：體溫 36.5 ℃，脈搏84 次/min，呼吸 23 次/min，血壓137/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，全身皮膚無皮疹，口唇發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音，心率84 次/min，律齊，未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢無浮腫，四肢肌力正常。入院后查動脈血氣分析（未吸氧）：pH 為7.374，二氧化碳分壓為39.4 mmHg，氧分壓為52.6 mmHg，血氧飽和度為84.8%，乳酸為1.1 mmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)為7.68×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為72.1%，淋巴細(xì)胞百分比為17.2%，紅細(xì)胞計數(shù)為4.47×1012/L，血沉為16 mm/h；血生化：白蛋白為36.3 g/L，葡萄糖為6.44 mmol/L，乳酸脫氫酶為284 U/L，C 反應(yīng)蛋白為30.9 mg/L，三酰甘油為2.25 mmol/L；血凝常規(guī)：纖維蛋白原含量為4.67 g/L；肺腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1為11.3 ng/ml；降鈣素原為0.052 μg/L；病原學(xué)檢查：半乳甘露聚糖試驗（GM 試驗）為0.38 μg/L；痰細(xì)菌培養(yǎng)、真菌涂片、結(jié)核菌涂片陰性；肺炎支原體抗體、衣原體抗體、呼吸道合胞病毒抗體、出血熱病毒抗體、真菌葡聚糖、巨細(xì)胞病毒核酸檢測均陰性；免疫相關(guān)：抗核抗體（ANA）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）均陰性；機體細(xì)胞免疫評價正常；尿常規(guī)、大便常規(guī)、肌鈣蛋白、腦鈉肽均正常；乙肝表明抗原、丙肝抗體、梅毒抗體、HIV 抗體均陰性；心電圖示竇性心律、心電軸中度左偏、ST-T 異常；胸部CT 考慮雙肺感染，建議治療后復(fù)查，心影飽滿，冠脈鈣化，兩側(cè)胸膜略增厚（圖1A～C）。入院后給予經(jīng)鼻高流量濕化氧療（氧濃度50.0%，氧流量50 L/min），美洛西林舒巴坦（2.5 g，1 次/12 h）聯(lián)合左氧氟沙星（0.6 g，1 次/d）抗感染，奧司他韋膠囊（75.0 mg，2 次/d）抗病毒，多索茶堿（0.3 g，1 次/d）擴張支氣管，溴己新（4.0 mg，2 次/d）止咳化痰，低分子肝素鈉（5 000 U，ih，1 次/d）抗凝，硝苯地平緩釋片（10.0 mg，2 次/d）降壓治療，患者體溫逐漸降為正常，但活動時胸悶無改善，經(jīng)皮血氧飽和度在95.0%左右（上述氧療情況下），考慮抗感染解痙平喘治療效果不佳，不除外間質(zhì)性肺病，遂于9 月14 日加用甲潑尼龍（40.0 mg，1 次/12 h）靜滴，自覺癥狀略有好轉(zhuǎn)，于 9 月 17 日復(fù)查胸部CT示雙肺片狀影較前增多（圖2A～C），提示疾病進展，與患者及家屬溝通后于9 月17 日行床旁支氣管鏡檢查，鏡下見左右肺各葉段支氣管通暢，黏膜輕度充血，可見少量白色泡沫樣分泌物，未見狹窄、出血及新生物（圖3），于右肺下葉后基底段行肺泡灌洗及透壁肺活檢，肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞分類示淋巴細(xì)胞百分比為63.0%，中性粒細(xì)胞百分比為24.0%，巨噬細(xì)胞百分比為8.0%，上皮細(xì)胞百分比為5.0%；BALF 細(xì)菌、真菌涂片和培養(yǎng)均陰性；BALF 結(jié)核菌涂片、結(jié)核菌核酸擴增檢測（Gene Xpert）均陰性；BALF 脫落細(xì)胞學(xué)檢查陰性；BALF-GM 試驗 0.55 ng/ml；BALF 病原微生物宏基因組檢測（NGS）示產(chǎn)黑色素普雷沃菌（序列數(shù)12）、齲齒羅氏菌（序列數(shù)7）、簡明彎曲桿菌（序列數(shù)1）；支氣管鏡肺活檢病理考慮肺間質(zhì)纖維化（圖4）?；颊邔χ委煼磻?yīng)不佳，為排除腫瘤于9 月20 日行正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）示雙肺多發(fā)斑片影、結(jié)節(jié)灶，大部分見支氣管充氣征，部分結(jié)節(jié)邊緣見分葉和毛刺，SUVmax 6.4，考慮感染性疾病，霉菌感染可能性大，肉芽腫性炎和MALT 淋巴瘤不除外（圖5）。請北京協(xié)和醫(yī)院專家會診，考慮ILD，不除外結(jié)締組織病相關(guān)，建議加大甲潑尼龍（80.0 mg，1 次/8 h）用量，升級抗生素為美羅培南（1.0 g，1 次/8 h），完善肌炎譜13 項示抗Jo-1 抗體陽性，最終診斷為抗Jo-1 抗體綜合征，加用環(huán)磷酰胺（0.4 g，1 次/周）靜滴8 次，并逐漸減少甲潑尼龍用量，患者胸悶癥狀明顯好轉(zhuǎn)，2019 年11 月18 日復(fù)查胸部CT示肺內(nèi)病變較前明顯吸收好轉(zhuǎn)（圖6A～C），隨訪1年，病情穩(wěn)定。

2 討 論

該患者急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸悶，雙下肺濕啰音，血、痰、BALF 病原學(xué)檢查陰性，胸部CT 示雙肺間質(zhì)性病變，支氣管鏡肺活檢考慮肺間質(zhì)纖維化，抗Jo-1 抗體陽性，因此抗Jo-1抗體綜合征合并ILD診斷明確?？笿o-1抗體綜合征是PM/DM 的一個特殊類型，ILD 發(fā)生率高達(dá)70.0%～90.0%，有學(xué)者觀察91 例抗Jo-1 抗體綜合征患者胸部CT，發(fā)現(xiàn)72.5%的患者存在ILD，其中12例為急性進展型［2］。此患者急性起病，快速進展為呼吸衰竭，提示早期診斷對本病預(yù)后至關(guān)重要。

圖1 2019 年9 月10 日間質(zhì)性肺病患者雙肺多發(fā)片狀、結(jié)節(jié)狀高密度影，以雙下肺、胸膜下為主（A：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)和磨玻璃樣高密度影；B、C：雙下肺胸膜下多發(fā)磨玻璃影及結(jié)節(jié)影）

圖2 2019 年9 月17 日間質(zhì)性肺病患者雙肺片狀、結(jié)節(jié)灶高密度影較前增多（A：雙肺結(jié)節(jié)影較增多，磨玻璃影密度較前增高；B、C：雙下肺胸膜下磨玻璃影密度較前增高）

圖3 間質(zhì)性肺病患者支氣管鏡下支氣管通暢，黏膜輕度充血，可見少量白色泡沫樣分泌物

圖4 間質(zhì)性肺病患者右肺下葉后基底段肺活檢病理示肺間質(zhì)纖維化（HE染色 ×100）

圖5 間質(zhì)性肺病患者PET-CT 示雙肺多發(fā)斑片影、結(jié)節(jié)灶，大部分見支氣管充氣征，部分結(jié)節(jié)邊緣見分葉和毛刺，SUVmax 6.4

ILD 可發(fā)生于抗Jo-1 抗體綜合征患者病程中的任何時期，包括發(fā)生于皮炎/皮肌炎之前，之后或同時發(fā)生，也可以是唯一的臨床表現(xiàn)［2］。此患者僅表現(xiàn)為呼吸道癥狀，無明顯肌炎及皮損表現(xiàn)，給診斷增加了困難。試驗室檢查可見血清肌酶升高，血沉增快，CRP升高，抗Jo-1抗體陽性，而且有研究顯示抗Jo-1 抗體滴度與ILD、肌炎活動程度相關(guān)［3］，但抗核抗體可陰性，因為抗核抗體檢測的是細(xì)胞核內(nèi)抗原，而抗Jo-1抗體的靶抗原是組氨酰tRNA合成酶，主要存在于細(xì)胞漿內(nèi)，故抗核抗體陰性不能除外抗Jo-1抗體綜合征，此患者因為ANA、ANCA、CCP 均陰性，給診斷增加了迷惑性，故臨床上高度懷疑結(jié)締組織病相關(guān)性肺損害時需行肌酶譜檢測［4］。肺功能檢查表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，此患者因入院時即進展為呼吸衰竭，胸悶癥狀明顯，故未能進行肺功能檢查，是本病例的一個缺陷。支氣管鏡檢查在鑒別彌漫性肺病病因時具有十分重要的價值，肺泡灌洗液細(xì)胞分類和肺活檢病理類型對判斷患者預(yù)后和糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)具有重要的價值，其中淋巴細(xì)胞偏高時對糖皮質(zhì)激素治療效果明顯，中性粒細(xì)胞偏高時對激素治療反應(yīng)欠佳，此患者BALF 中淋巴細(xì)胞明顯升高，但中性粒細(xì)胞亦明顯升高，與患者對激素治療反應(yīng)不理想相符，加大激素用量并聯(lián)合免疫抑制劑后癥狀改善?？笿o-1抗體綜合征肺活檢病理可表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）型、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）型 、機 化 性 間 質(zhì) 性 肺 炎（orgnizing pneumonia，OP）型和彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）型，NSIP 型和 OP 型對激素治療效果明顯［1］，此患者肺活檢病理示肺間質(zhì)纖維化，因支氣管鏡活檢標(biāo)本較小，無法對ILD 進行病理分型，但對于排除腫瘤、真菌等其他疾病具有一定價值。

圖6 2019年11月18日間質(zhì)性肺病患者雙肺片狀、結(jié)節(jié)灶高密度影較前明顯吸收好轉(zhuǎn)，僅殘留索條影（A：雙肺結(jié)節(jié)影和磨玻璃影吸收；B、C：雙下肺胸膜下磨玻璃影和結(jié)節(jié)影基本吸收，僅殘留索條影）

有研究表明，以ILD 為主要表現(xiàn)的抗Jo-1 抗體綜合征患者，以后仍然有發(fā)生關(guān)節(jié)炎、肌炎、皮炎的風(fēng)險，并且有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險［5］。抗Jo-1 抗體綜合征與腫瘤關(guān)系密切，有研究顯示抗Jo-1抗體和抗Ro-52同時陽性患者患惡性腫瘤的風(fēng)險高［6］，但也有學(xué)者認(rèn)為抗Jo-1 抗體陰性者患惡性腫瘤的風(fēng)險更高［2］。這提示我們在以后的隨訪過程中需高度警惕疾病復(fù)發(fā)和腫瘤。

抗Jo-1 抗體綜合征的治療目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，具體治療方案需要根據(jù)患者病情、BALF 細(xì)胞分類、胸部CT 表現(xiàn)、肺組織病理類型來綜合確定［7］，對于 BALF 中以淋巴細(xì)胞為主、胸部 CT 和病理為NSIP 型或OP 型對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好，而UIP 型對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差，可聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。有研究顯示伊馬替尼、妥珠單抗、吡非尼酮、利妥昔單抗對PM/DM-ILD 有抑制肺纖維化作用［8-12］，可在今后的臨床工作中進一步驗證。

總之，在臨床工作中，對于不明原因的ILD，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，細(xì)致查體，及早完善肌酶譜、抗核抗體譜、肌電圖等相關(guān)檢查，早診斷、早治療，改善患者預(yù)后。